Сауна Рославль,Кислородный коктейль рославль, соляная пещера рославль, сауна рославль, помыться рославль, О пользе кислородных коктейлей
О пользе кислородных коктейлей
И так, друзья! Попробуем выяснить, в чем может быть польза кислородного коктейля для организма. Плохая экологическая обстановка, особенно в крупных городах и промышленных районах, оказывает плохое влияние на организм человека, который начинает испытывать дефицит в получении необходимого кислорода. Специалисты уже давно разработали эффективные меры его быстрого восполнения.
Одной из главных считается изобретение обогащенной кислородом пены или, по-другому, кислородного коктейля. Напиток приобрел огромнейшую популярность в нашей стране и далеко за ее пределами, особенно в последние годы, когда идет активная пропаганда здорового образа жизни.
- Что представляет собой этот коктейль?
Кислород — главный и необходимый элемент правильной работы человеческого мозга, который забирает треть от всего объема, поступающего в организм.
Гипоксия отрицательно сказывается на обмене веществ и препятствует выходу токсинов из организма. Большое скопление токсических веществ приводит к развитию раковых процессов.
Кислородный коктейль создан решить основную проблему недостатка в организме этого жизненно важного элемента. Фактически напиток представляет собой густую пену, обогащенную кислородом. Вкус сильно зависит от компонентов из которых его приготовили (вода, сироп, отвар, морс, сок,)
Польза кислородного коктейля для организма объясняется просто. Ведь при потреблении этого продукта кислород усваивается гораздо быстрее, чем просто через дыхание. Он ускоряет обменные процессы в организме, способствуя быстрому выведению из организма шлаков и токсинов.
Отцом – основателем кислородной пены является русский ученый Н. Сиротин. Чудо — напиток на первых порах доступен лишь высшему партийному и военному руководству СССР. Вскоре продукт уже был обязательным для беременных женщин, спортсменов. Позднее стал популярным во всех детских учреждениях — от яслей до летних лагерей, больниц.
Со временем ужесточились требования к размещению цилиндров, производящих эту пену. Кроме этого, производство было достаточно дорогостоящим, долгим, оборудование занимало много места. Таким образом, гидрокси — направление в советское время пошло на убыль. Вспыхнув вновь с новой силой, уже в настоящее время.
- Как правильно употреблять
Как пить кислородный коктейль? — очень популярный вопрос. Ведь в различных источниках информация различается.
Считается, что пить продукт нужно медленно, лучше всего при помощи ложечки или трубочки. Ни в коем случае, не допускается пить залпом, это может вызвать дискомфорт в пищеварительном тракте.
- Полезные свойства и показания к применению
Терапия с помощью обогащенного кислородом пенящегося напитка показана всем желающим. Чем полезен кислородный коктейль? Некоторые специалисты сходятся во мнении, что стакан этого напитка соответствует одной полноценной прогулке в несколько часов на свежем воздухе. Особенно полезен для детей любого возраста в качестве профилактического средства.
Кроме этого, кислородный коктейль при беременности часто назначается врачом-гинекологом. Суточная рекомендуемая доза для детей составляет 1-2 стакана, для взрослых 2-3. Потребление кислородного коктейля способствует восстановлению работы сердечно – сосудистой, нервной системы, печени и желудочно — кишечного тракта.
Очень благотворно действует и на работу сердца. А также рекомендуется к регулярному потреблению людям, живущим в больших мегаполисах, крупных промышленных и химических центрах, редко бывающих на свежем воздухе.
Кислородные коктейли часто используются медицинскими работниками в профилактических целях, а также как дополнительное лечение наряду с основным. Обычно врачи назначают продукт в следующих случаях:
- Наличие признаков дефицита кислорода во внутренних органах;
- Проблемы с легкими;
- Для укрепления и повышения иммунитета;
- Расстройства сна, бессонница;
- Хроническая усталость;
- Избыточный вес;
- Раковые процессы.
- Применение для детей
Кислородные коктейли для детей считаются очень полезными, особенно в период активного роста, когда малышам необходимо много энергии. Детям показано применение курсами по 14 дней 1 раз в сутки. Их часто назначают в дошкольных детских учреждениях для профилактики, особенно в дни, когда длительные прогулки на свежем воздухе затруднительны из-за погоды. Перед применением необходимо предварительно исключить вероятность аллергии на один из компонентов в его составе.
- Применение при беременности
Кислородные коктейли для беременных назначаются при развитии и профилактике гипоксии плода. Недостаток кислорода может обернуться очень серьезными последствиями для умственного и физического развития малыша в утробе матери.
Теперь в нашей баньке можно насладиться этими полезными и вкусными напитками!
С уважением Администрация Русская Банька «КУПЕЛЬ».
Все новости
Кислородный коктейль №15 «Основной Элемент»
Приятный витаминный напиток, обогащенный кислородом, который полезно употреблять в любом возрасте. Неоценимая польза кислородного коктейля заключается в способности избавить человека от кислородного голодания. Всего один сеанс приема этого напитка приравнивается к трехчасовой прогулке по лесу. Организм насыщается кислородом, нормализуется сердечный ритм и артериальное давление.
Основой напитка могут выступать соки, натуральные морсы, травяные отвары, молоко, фруктовые сиропы. Для улучшения вкусовых качеств и обогащения коктейля полезными веществами в напиток могут быть добавлены витамины или мед. Категорически не подходят масляные жидкости, газированные продукты и густые соки с мякотью, потому что они неспособны создавать правильную однородную пену.
- спортсмены, особенно во время тренировок и повышенных физических нагрузок;
- заядлые курильщики;
- автолюбители;
- жители загрязненных мегаполисов и регионов с дефицитом чистого кислорода;
- беременные женщины;
- пожилые люди;
- дети старше 3-х лет.
- защита организма от негативных внешних факторов;
- улучшение сна;
- стабилизация клеточного метаболизма;
- поддержание иммунной системы;
- нейтрализация хронической усталости;
- устранение гипоксии;
- уменьшение утомляемости;
- улучшение работы организма;
- налаживание работы нервной и пищеварительной систем;
- обеспечение нормального внутриутробного развития ребёнка.
Специалисты не назначают кислородные коктейли при наличии следующих патологий:
- астма;
- желчнокаменная и мочекаменная болезнь;
- гипертермия;
- аллергия на ингредиенты;
- язвенная болезнь;
- дыхательная недостаточность;
- сахарный диабет.
Приготовление кислородного коктейля займет у вас не более 5 минут. В порционную ёмкость насыпать композицию, затем влить жидкую основу, компоненты интенсивно перемешать. Чтобы создать качественную пену, надо источник кислорода присоединить к трубочке с аэратором. Осуществлять подачу кислорода нужно вплоть до наполнения стакана пенкой. Этот несложный способ идеально подходит для дома. Имея кислородный баллончик, несложно понять, как делать кислородный коктейль, даже если вы никогда не сталкивались с таким процессом и не имеете опыта в данной сфере. Следует обеспечить полное погружение аэратора в жидкость. После приготовления коктейля тщательно промыть аэратор проточной водой и просушить.
- сахарная пудра;
- яблочный пектин;
- яичный белок;
- мальтодекстрин.
Энергетическая ценность на 100 гр.:
- ккал – 390
- белки – 8,3 гр.
- жиры – 0,6 гр.
- углеводы – 79,92 гр.
- сахарная пудра;
- агар-агар;
- яичный белок;
- мальтодекстрин.
Энергетическая ценность на 100 гр.:
- ккал – 351,5
- белки – 8,3 гр.
- жиры – 0,6 гр.
- углеводы – 79,92 гр.
- сахарная пудра;
- аскорбиновая кислота;
- яичный белок;
- мальтодекстрин.
Энергетическая ценность на 100 гр.:
- ккал – 351,5
- белки – 8,3 гр.
- жиры – 0,6 гр.
- углеводы – 79,92 гр.
Мы доставляем концентраторы кислорода по Москве в день заказа! (При оформлении заказа в первой половине текущего дня) Главная → Кислородные коктейли → Кислородный коктейль для беременных Кислородные коктейлеры (5) Пенообразующие смеси для кислородных коктейлей (40) Концентраторы для коктейлей (15) Наборы на 15 порций На 100 порций (2) На 200 порций (2) На 400 порций (3) Все наборы для коктейлей (11) Напишу историю о кислородном коктейле, который я впервые попробовала на курорте в Анапе. Настроение почему-то никакое, то ли работа до сих пор не отпустила, то ли нездоровится… Уже прилетев на море я добралась до пансионата совершенно обессиленная, а тут еще морской воздух, жара, влажность – я совсем раскисла. На следующий день слабость не прошла, я все еще ходила «как в воду опущенная». Если бы не совет администратора пансионата – прекрасной девушки Тани – не представляю, когда бы сумела восстановиться. Таня рассказала мне историю о своей беременности несколько лет назад. Это была вторая ее беременность, первая закончилась неожиданным выкидышем. Татьяна очень берегла себя, но в течение всей беременности ее преследовал жестокий токсикоз, постоянное чувство усталости, и желание поспать. Именно тогда она спаслась при помощи кислородных коктейлей, которые при регулярном употреблении избавили ее и от непрекращающегося токсикоза, восстановили аппетит, подняли тонус всего организма и добавили Тане активности во всем. Первый триместр Татьяна вспоминала с ужасом, а остальные 6 месяцев прошли безоблачно и счастливо. В пансионате этот волшебный напиток изготавливали прямо при клиенте в так называемом кислородном баре. Симпатичный бармен сразу предупредил: выпить нужно быстро, потому что иначе кислородные пузырьки лопнут, и драгоценный кислород растворится в воздухе. Вот так я начала регулярно посещать местный кислородный бар, с удовольствием кушая вкусную сладковатую пену, которую мне готовили из разных соков и травяных отваров. На вывеске в кислородном баре я узнала много нового о кислороде и кислородных коктейлях для беременных. Эту вывеску я заботливо сфотографировала, и приведу здесь полный текст, так сказать, для информационного наполнения. Кислородный коктейль – это напиток в виде густой пены из пузырьков с высококонцентрированным кислородом, которую рекомендуется есть ложкой. Кислородный коктейль – это настоящий внутренний лекарь, который оздоровляет весь организм, добираясь с кровью и лимфой до каждой клеточки. Почему же кислород в данном случае с кислородным коктейлем поступает в желудок, ведь логичнее было бы дышать им? Дело в том, что ученые доказали: впитываемость кислорода из кислородного коктейля в стенки желудка в десятикратном размере превышает впитываемость обычного кислорода из воздуха в легкие! Из одного стаканчика кислородного коктейля желудок «вдыхает» около двух-трех часов прогулки по насыщенному кислородом хвойному лесу. Показания: кислородный коктейль показан людям всех возрастов, маленьким детям с трех лет. Самое интересное, что уже через пару-тройку дней после начала приема кислородных коктейлей я почувствовала себя так, будто уже пару недель полноценно отдыхала! У меня словно открылись глаза, краски стали ярче, а восприятие жизни – счастливее! Я не списываю весь эффект на кислородные коктейли, но они однозначно внесли свой здоровый вклад в мой отдых и мое здоровье. |
14 лучших напитков для беременных + какие напитки следует избегать
Если вы недавно беременны, вы можете обнаружить, что есть много информации о том, что вы можете пить, что вы не должны , и что вы можете пить в умеренных количествах.
Помимо напитков, которых вы, возможно, уже знаете, которых следует избегать — алкоголь, избыток кофеина и сырое молоко — все это может быть вредным для вашего развивающегося ребенка — может быть непросто узнать, какие полезные напитки можно употреблять.
Что важно знать о напитках во время беременности? Беременные женщины должны знать, что все, что они вводят в свое тело, предназначено не только для сохранения их здоровья, но и для здоровья их детей.
Итак, какие напитки безопасны во время беременности? Вода, молоко и травяные чаи — отличные напитки для обеспечения безопасности вас и вашего ребенка во время беременности.
Часть вашего плана по предотвращению обезвоживания может включать в себя напитки просто для развлечения, если вы держитесь подальше от перечисленных запретов.Это может означать безалкогольное вино в качестве альтернативы тому послеобеденному бокалу, которого вам может не хватать.
Наше розовое вино в Surely имеет настоящий вкус, потому что оно начинается точно так же, как настоящее. Мы только что удалили содержание алкоголя для вас.
Однако все начинается с воды.
1. Вода
Вода должна быть вашим любимым напитком во время беременности. Добавьте дополнительный стакан к вашему обычному потреблению воды — это должно быть не менее шести-восьми стаканов по 8 унций в день — чтобы не только вы хорошо увлажнялись, но и ваш ребенок.
Какая польза для здоровья от употребления воды во время беременности? Вода помогает вашему организму усваивать важные питательные вещества, которые вы получаете из пренатальных витаминов и диеты, благоприятной для ребенка, которую вы начали.
Вы также почувствуете себя лучше, если будете пить больше воды, так как это может помочь уменьшить и даже предотвратить нежелательные побочные эффекты беременности, такие как судороги, усталость и инфекции мочевыводящих путей.
2. Молоко
Молочное молоко полезно беременным женщинам, особенно ближе к концу беременности, когда формируются кости ребенка.Он полон кальция и белка и может содержать меньше жира, если вы предпочитаете обезжиренное или обезжиренное молоко.
Только убедитесь, что молоко, которое вы пьете, пастеризовано. У вас не должно быть проблем с этим в большинстве сетевых продуктовых магазинов в Соединенных Штатах, но неплохо проверить этикетки, если вы находитесь на специализированном рынке или посещаете органическую молочную ферму.
Процесс пастеризации убивает вредные бактерии, такие как Listeria и E. Coli .
Если у вас непереносимость лактозы, ищите немолочные альтернативы, обогащенные кальцием для аналогичного эффекта.Соевое молоко, как правило, беспроигрышный вариант, так как в нем больше белка, чем во многих других. Да, частью беременности является умение читать этикетки.
3. Травяной чай
Травяной чай – это не настоящий чай. Настоящий чай (зеленый чай, черный чай, чай улун и др.) содержит кофеин, который небезопасен для беременных, за исключением строгой умеренности.
Любителям зеленого чая вам придется сократить потребление в пользу травяных вариантов, особенно если вы привыкли получать больше рекомендуемого количества кофеина из нескольких чашек горячего чая.
Что можно пить вместо кофе во время беременности? Во время беременности вам не придется отказываться от послеобеденного чая, если он на травах. Поскольку вы сокращаете потребление кофеина, ищите варианты без кофеина.
Какой напиток помогает предотвратить утреннее недомогание? Известно, что чай с имбирем, мелиссой и мятой уменьшает симптомы утреннего недомогания, а чай с малиной повышает уровень антиоксидантов.
Просто придерживайтесь того, что есть в продаже, так как вы не сможете подтвердить ингредиенты в вариантах с вкладными листами.
4. Вино без спирта
Безалкогольное вино — безалкогольная альтернатива для людей, которые по тем или иным причинам избегают употребления алкоголя.
Возможно, вы читали все о том, существуют ли безопасные уровни употребления алкоголя во время беременности. Тем не менее, никакое количество алкоголя не было доказано безопасным, и нет безопасного времени, чтобы употреблять алкоголь во время беременности . Даже один бокал вина может быть опасен для здоровья вашего растущего ребенка.
Каковы риски употребления алкоголя во время беременности? Врожденные дефекты, преждевременные роды и любое количество расстройств фетального алкогольного спектра — все это возможные риски употребления алкоголя во время беременности.
Это не значит, что нужно отказываться от всего хорошего.
Безалкогольное пиво и безалкогольные вина, такие как безалкогольное розовое Surely и белое игристое , прошли долгий путь, чтобы стать похожими на настоящие. Таким образом, вы можете делать глотки, зная, что делаете безопасный выбор.
Несмотря на то, что в нашем восхитительном розовом есть следовые количества алкоголя, оно намного ниже порога в 0,5%, требуемого Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для обозначения безалкогольного напитка.Для сравнения, вы найдете такое же количество алкоголя в чайном грибе и во многих фруктовых соках из-за естественного брожения.
5. Ароматизированная вода
Наскучила вода? Попробуйте ароматизированную воду!
Добавление небольшого количества ароматизатора в воду может иметь большое значение для увеличения потребления воды. Мята, ягоды, огурец, арбуз и цитрусовые сделают стакан воды еще более освежающим.
Просто тщательно мойте все, что кладете в стакан.
Забавный факт о цитрусовых: нюхание лимонов или глоток лимонада могут облегчить симптомы тошноты, поэтому бросьте дольку или две в бутылку с водой перед выходом, если вам не так жарко.
6. Кофе без кофеина
Откажись от кофеина. Тем не менее, кофе без кофеина может удовлетворить вашу потребность в чашке кофе.
Для здоровой беременности врачи рекомендуют не более 200 миллиграммов кофе в день, что составляет примерно одну чашку кофе обычной крепости.
Кофе без кофеина еще лучше, если вы не превышаете порог рекомендуемой нормы кофеина в день.Даже кофе без кофеина содержит небольшое количество кофеина.
В больших количествах кофеин в кофе и других напитках с кофеином может вызвать учащенное сердцебиение у вашего ребенка, когда он проходит через плаценту.
Хотя он все еще будет метаболизироваться, этот процесс занимает в три раза больше времени у нерожденного ребенка. Просто недостаточно информации о том, что это означает в долгосрочной перспективе, чтобы окупить чашку кофе.
7. Газированная вода
Газированная вода или сельтерская вода хороши в умеренных количествах для беременных и являются прекрасной альтернативой сладким безалкогольным напиткам.Вам просто нужно избегать газированных напитков с добавлением кофеина или искусственных подсластителей, которые часто встречаются в диетической газировке.
Газированная вода также может стать отличной основой для безалкогольных коктейлей , которые являются усовершенствованным вариантом коктейлей для детей из вашей юности.
Подумайте о самодельных рецептах, которые добавят вам питательных веществ помимо новизны ваших безалкогольных напитков , таких как богатые антиоксидантами ягодные украшения или немного свеженатертого имбиря, чтобы избавиться от тошноты.
8.Овощной сок
Пастеризованные овощные соки являются альтернативой фруктовым сокам с низким содержанием сахара. Соки, приготовленные из свеклы и моркови, естественно, немного слаще других зеленых овощей, поэтому они лучше имитируют вкус фруктового сока, которого вы, возможно, жаждете.
Свекольный сок также имеет дополнительное преимущество в снижении артериального давления у некоторых беременных женщин, но вам следует обсудить свой план диеты со своим акушером, если вы находитесь в группе риска или уже страдаете от высокого кровяного давления.
Приготовление собственного вегетарианского сока — отличная идея, позволяющая контролировать любые добавки в коммерческих брендах. Просто убедитесь, что все овощи, которые вы используете, должным образом вымыты, и что вы пьете сок сразу после его смешивания.
9. Кефир
Кефир — это пастеризованный кисломолочный напиток, богатый пробиотиками, который может быть полезен во время беременности для предотвращения преэклампсии и других осложнений.
Консистенция немного гуще, чем у обычного смузи, поэтому вам может быть трудно достичь своих ежедневных целей по гидратации с помощью кефира, но это положительное дополнение к любой здоровой диете.
10. Спортивные напитки с электролитами
Спортивные напитки с электролитами, такие как Gatorade или Powerade, являются хорошим способом заменить некоторые ключевые питательные вещества, которых вам может не хватать, помимо поддержания водного баланса.
Они также могут помочь при тошноте из-за утренней тошноты или судорог в ногах, которые часто жалуются беременным женщинам после первого триместра.
Просто убедитесь, что вы употребляете спортивные напитки в умеренных количествах, так как они часто содержат большое количество добавленного сахара.
Полностью избегайте энергетических напитков , так как они содержат больше кофеина, чем та чашка кофе, которую вам разрешено выпивать один раз в день.(И обычно они содержат еще больше сахара.)
11. Фруктовый сок
Когда речь идет о фруктовом соке, немного помогает, особенно если вы покупаете его в магазине. Во время беременности нормально употреблять только фруктовые соки в умеренных количествах, но они не должны быть вашим основным источником гидратации из-за высокого содержания сахара.
Какой сок лучше всего пить во время беременности? Вы можете безопасно пить различные фруктовые соки во время беременности, но если вы покупаете бутылку в магазине, убедитесь, что она пастеризована, проверив этикетку.
Пастеризованный апельсиновый сок — хороший вариант, особенно если в него добавлен кальций, а также витамин С и калий.
Смешивание собственного свежего фруктового сока также является хорошим вариантом, если вы тщательно моете фрукты перед тем, как бросить их в блендер. Любые свежевыжатые соки пейте в течение дня или двух после их приготовления.
12. Бульон
Нет ничего более утешительного, чем суп, а иногда тарелка горячего бульона — это то, что нужно, когда тебе не по себе.Если вам нужна дополнительная польза от имбиря при симптомах тошноты, попробуйте отвар из имбиря и куркумы.
Лучше придерживаться вариантов куриного бульона или мисо с низким содержанием натрия и избегать тяжелых супов на основе сливок. Вы не получаете много жидкости от этой тарелки похлебки.
13. Смузи
Если вы уже придерживаетесь плана здорового питания, вкусные зеленые коктейли уже могут начать ваш день. Это нормально во время беременности, особенно если вы хотите увеличить потребление фруктов и овощей.
Как и в случае с фруктовыми соками, вам нужно заранее тщательно вымыть все, что вы смешиваете. Старайтесь не добавлять сахар в смесь, так как вы получите достаточно натурального сахара из фруктов, которые используете.
Если вы покупаете в магазине, убедитесь, что вы покупаете смузи из пастеризованных соков.
14. Кокосовая вода
Кокосовая вода больше похожа на спортивные напитки, чем на ароматизированную воду, если смотреть на электролиты на унцию. Это хороший способ обуздать тошноту, если вы предпочитаете вкус кокосовой воды Gatorade, если вы пьете ее умеренно.
Кокосовая вода содержит больше натрия, чем многие другие варианты гидратации. Имейте это в виду, составляя свой общий рацион.
6 напитков, которых беременным женщинам следует избегать
Какие напитки следует избегать во время беременности? Вот 6 напитков, которых следует избегать во время беременности:
- Алкоголь
- Непастеризованное молоко
- Непастеризованные соки
- Напитки с кофеином
- Сладкие газированные напитки
- Напитки с искусственными подсластителями, такими как диетическая газировка
Помимо воды, которая должна быть вашим основным источником жидкости на протяжении всей беременности, у вас есть варианты того, что вы выберете, чтобы увеличить потребление здоровых напитков.Если вы хотите проявить немного творчества, вы можете насладиться бокалом вина без спирта .
Если вы не уверены в своих возможностях и хотите получить дополнительную информацию, всегда сначала поговорите со своим врачом.
Источники
- Воздействие алкоголя на организм плода: систематический обзор
- Вызванные беременностью изменения фармакокинетики кофеина и его метаболитов
- Сроки потребления пробиотического молока во время беременности и влияние на частоту преэклампсии и преждевременных родов: проспективное обсервационное когортное исследование в Норвегии
REGEN-COV (казиривимаб/имдевимаб) дозировка, показания, взаимодействие, побочные эффекты и т. д.
IV Совместимость
0.9% NaCl
Подготовка
Внутривенное введение
Растворы казиривимаба и имдевимаба для внутривенного введения поставляются в индивидуальных однодозовых флаконах и должны быть разбавлены перед введением. подготовка
Не подвергать прямому воздействию тепла; флаконы не встряхивать
Проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета; раствор должен быть от прозрачного до слегка опалесцирующего и от бесцветного до бледно-желтого
Получите предварительно заполненный пакет для внутривенных вливаний, содержащий 50 мл, 100 мл, 150 мл или 250 мл 0.9% NaCl
-
Флакон с коформой
- 600 мг/доза 600 мг: добавьте 10 мл в пакет для инфузий с 0,9% NaCl
- доза 300 мг/300 мг: добавьте 5 мл в пакет для инфузий с 0,9% NaCl 9 9 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
Индивидуальные флаконы
- 600 мг/доза 600 мг: добавить 5 мл казиривимаба и 5 мл имдевимаба из каждого флакона с помощью отдельных шприцев и ввести все 10 мл в инфузионный пакет с 0,9% NaCl
- доза 300 мг/300 мг: добавить казиривимаб 2,5 мл и имдевимаб 2.5 мл из каждого соответствующего флакона с помощью отдельных шприцев и ввести все 5 мл в инфузионный пакет с 0,9% NaCl
Удалите весь продукт, оставшийся во флаконе
Аккуратно переверните инфузионный пакет вручную ~10 раз, чтобы перемешать; не встряхивать
Этот продукт не содержит консервантов, поэтому разбавленный инфузионный раствор следует вводить немедленно; хранить в холодильнике, если не вводят немедленно, введение невозможно
SC
Вынуть флакон(ы) из холодильника и дать уравновеситься до комнатной температуры в течение ~20 минут перед приготовлением
Не подвергать прямому воздействию тепла
Не встряхивать флаконы
-
Совместный флакон
- Доза 600 мг/600 мг: Изъять 2.5 мл раствора на шприц в 4 отдельных шприца
- Доза 300 мг/300 мг: наберите 2,5 мл раствора на шприц в 2 отдельных шприца
-
Индивидуальные флаконы
- шприц в 2 отдельных шприца, а затем имдевимаб 2,5 мл на шприц в еще 2 отдельных шприца (всего 4 шприца)
- Доза 300 мг/300 мг: набрать 2,5 мл касиривимаба в 1 шприц, а затем имдевимаб 2.5 мл в еще 1 отдельный шприц (всего 2 шприца)
Замените иглу для переноса 21G на иглу 25G или 27G для подкожной инъекции
В/в введение
довести до комнатной температуры в течение ~30 минут перед инфузией
Инфузионный набор из ПВХ, содержащий встроенный полиэфирсульфоновый (PES) фильтр 0,20/0,22 мкм
Прикрепить инфузионный набор к пакету для внутривенных вливаний и заполнить инфузионный набор
Максимальная скорость инфузии
-
600 мг/доза 600 мг
- Пакет 50 мл: 180 мл/ч (минимальное время: 20 мин)
- Пакет 100 мл: 310 мл/ч (минимальное время: 23 мин)
- 150 мл пакет: 310 мл/ч (минимальное время: 33 мин)
- Пакет 250 мл: 310 мл/ч (минимальное время: 52 мин)
-
300 мг/доза 300 мг
- Пакет 50 мл: 165 мл/ч (минимальное время: 20 мин)
- Пакет 100 мл: 310 мл/ ч (минимальное время: 20 мин)
- Пакет 150 мл: 310 мл/ч (минимальное время: 30 мин)
- Пакет 250 мл: 310 мл/ч (минимальное время: 49 мин)
Промывка
Утилизируйте неиспользованный препарат
Мониторинг во время инфузии и наблюдение за пациентами в течение не менее 1 часа после завершения инфузии в бедро, заднюю часть плеча или живот, за исключением 2 дюймов (5 см) вокруг пупка; избегайте линии талии
Используйте разные квадранты живота, верхней части бедер или тыльной стороны плеч, чтобы расположить их на расстоянии друг от друга 2.5 мл для подкожных инъекций
ЗАПРЕЩАЕТСЯ инъецировать в нежную, поврежденную, ушибленную или рубцовую кожу
Клиническое наблюдение за пациентами после инъекций и наблюдение в течение не менее 1 часа
Хранение
Продукт без консервантов
Закрытые флаконы
- Охладите невскрытые флаконы при 2–8ºC (36–46ºF) в оригинальной упаковке для защиты от света
- Не замораживайте, не встряхивайте и не подвергайте воздействию прямого света
Разбавленный раствор
- ) не более 36 часов ИЛИ
- Хранить при комнатной температуре до 25ºC (77ºF) не более 4 часов
- Указанные сроки хранения включают время инфузии
Подготовленные шприцы для подкожного введения
46ºF) не более 4 часов ИЛИ
Хранить при комнатной температуре до 25ºC (77ºF) не более 4 часов
При хранении в холодильнике дайте шприцам уравновеситься до комнатной температуры в течение ~20 минут перед администрацией
Лекарства для облегчения боли во время родов
Анальгетики: Препараты, облегчающие боль без потери мышечной функции.
Анестетики: Лекарства, облегчающие боль за счет потери чувствительности.
Кесарево сечение: Роды через хирургические разрезы в брюшной полости и матке матери.
Комбинированная спинально-эпидуральная (КСЭ) блокада: Форма регионарной анестезии или обезболивания, при которой обезболивающие вводятся в спинномозговую жидкость (спинальная блокада), а также через тонкую трубку в эпидуральное пространство (эпидуральная блокада).
Эпидуральная блокада: Тип регионарной анестезии или обезболивания, при котором обезболивающие препараты вводятся через трубку, помещенную в пространство у основания позвоночника
Эпизиотомия: Хирургический разрез промежности (область между влагалищем и анусом) для расширения входа во влагалище для родов.
Общая анестезия: Использование препаратов, вызывающих состояние, подобное сну, для предотвращения боли во время операции.
Местная анестезия: Использование препаратов, предотвращающих боль в какой-либо части тела.
Закись азота: Газ без запаха, широко известный как «веселящий газ». Когда люди вдыхают этот газ, они чувствуют себя расслабленными и спокойными.
Опиоиды: Лекарства, которые притупляют ваше восприятие боли и вашу эмоциональную реакцию на нее.
Промежность: Область между влагалищем и анусом.
Послеродовая стерилизация: Постоянная процедура, предотвращающая беременность женщины, проводимая вскоре после рождения ребенка.
Регионарная анальгезия: Использование лекарств для облегчения боли в определенной области тела.
Регионарная анестезия: Использование лекарств для блокирования чувствительности в определенной области тела.
Спинальная блокада: Тип регионарной анестезии или обезболивания, при котором обезболивающие вводятся в спинномозговую жидкость.
Системные анальгетики: Лекарства, облегчающие боль во всем теле, не вызывая потери сознания.
Влагалище: Трубчатая структура, окруженная мышцами, ведущими от матки к внешней стороне тела.
Вульва : Область наружных женских половых органов.
8 Доказанная польза сока лайма для здоровья беременных женщин
Фрукты являются неотъемлемой частью рациона беременной женщины, поскольку они богаты витаминами и минералами.Однако некоторых фруктов следует избегать во время беременности, несмотря на их общую пользу для здоровья. Одна из самых распространенных путаниц связана с приемом сока лайма во время беременности. Можно ли пить сок лайма беременным? Таким вопросом часто задаются будущие мамы. Короткий ответ: да.
Во время беременности потребности вашего организма в питательных веществах меняются, и теперь вам нужно есть, чтобы прокормить две жизни. Но переедание — это не выход. Вы должны быть очень осторожны, чтобы удовлетворить свои потребности и потребности вашего ребенка в питании, не переусердствуя.Это непростая задача, но не пугайтесь этого! Все, что вам нужно, это немного информации и исследований, чтобы ваша беременность была безопасной и здоровой. Продолжайте читать, чтобы узнать больше о потреблении сока лайма во время беременности и о том, как он может помочь вам в это волнующее время. Прокрутить вниз!
Безопасно ли пить сок лайма во время беременности?
Беременные женщины часто страдают обезвоживанием. Фруктовые соки — это полезные для здоровья жидкости, которые могут поддерживать гидратацию беременного организма, а также обеспечивают многочисленные питательные преимущества.Говоря о соках, первое слово, которое приходит на ум, — это сок лайма! Как и большинство цитрусовых, лайм является отличным источником витамина С. Но насколько безопасен сок лайма для беременных? Многие женщины на самом деле жаждут сока лайма во время беременности. Это может быть вызвано дефицитом витамина С в организме. Итак, вот в чем суть: сок лайма абсолютно безопасен во время беременности! Это сделало тебя счастливым, не так ли? Вы можете смело пить этот стакан сока прямо сейчас!
Польза сока лайма во время беременности
Практикующие врачи считают употребление сока лайма во время беременности безопасным, и о побочных эффектах не сообщалось.Фактически, этот вкусный сок может принести дополнительную пользу для здоровья во время беременности:
Беременные женщины часто страдают от дефицита витамина С. Цитрусовые, такие как лаймы, являются отличными источниками витамина С (1). Следовательно, регулярное употребление сока лайма может обеспечить организм дополнительной дозой витамина С, снижая потребность в витаминных добавках.
2. Лечит запор и несварение желудка
Запор и несварение желудка являются неотъемлемой частью беременности.Являясь стимулятором печени, сок лайма контролирует раздражение кишечника, тем самым предотвращая такие состояния, как запор и диарея. Регулярное употребление сока лайма может облегчить опорожнение кишечника и вылечить расстройство желудка, помимо обезвоживания.
3. Богат антиоксидантами
Содержащийся в лайме витамин С является мощным антиоксидантом (1) . Таким образом, сок лайма действует как отличное очищающее средство для вымывания токсинов и свободных радикалов из организма. Любая женщина, пережившая беременность, скажет вам – простуда во время беременности – это не весело! Сок лайма определенно поможет защитить вас от страшной простуды и некоторых других инфекций.
4. Польза для будущего ребенка
Не только вы, но и ваш будущий ребенок могут получить пользу от употребления сока лайма, который вы употребляете! Лайм содержит большое количество калия, который, как считается, помогает строить кости у будущего ребенка и способствует развитию мозга и нервных клеток. Однако в этом отношении необходимы дополнительные исследования.
5. Помогает справляться с высоким кровяным давлением
Высокое кровяное давление – плохая новость для вашего организма, особенно если вы беременны.Хроническое высокое АД может привести к преэклампсии, опасному для жизни состоянию, которое может вынудить женщину преждевременно родить ребенка. Есть причина, по которой ваш врач проверяет ваше АД каждый раз, когда вы посещаете его! Исследования показывают, что экстракты листьев цитрусовых могут помочь снизить кровяное давление (2). Сок лайма содержит магний и калий, которые также могут помочь снизить кровяное давление. Тем не менее, необходимы дополнительные исследования в этом отношении. Наряду с соком лайма соблюдение диеты, богатой калием и клетчаткой, может помочь предотвратить преэклампсию.Вы можете выжать половину лайма в чашку воды и добавить в раствор две столовые ложки винного камня. Употребление этого напитка один раз в день через каждые три дня поможет нормализовать артериальное давление.
6. Лечение отеков ног
Отек нездоровый и некрасивый! Несмотря на распространенность, опухшие ноги могут быть обременительными и болезненными. И здесь вам на помощь может прийти сок лайма! Выпивая чайную ложку сока лайма со стаканом теплой воды, вы можете уменьшить отек во время беременности.Вы также можете принять теплую ванну с английской солью и соком лайма, чтобы снять боль и отек.
7. Облегчает роды
Одно дело беременность, другое рождение! Большинство женщин боятся родов. И кто может обвинить их? Итак, как может помочь сок лайма? Сок лайма, смешанный с медом, может облегчить роды. Вам нужно будет употреблять эту смесь с пятого месяца беременности до родов.
8. Другие полезные свойства
Регулярное употребление сока лайма во время беременности предотвращает различные связанные с беременностью неприятные ощущения, такие как изжога и вздутие живота.Добавьте столовую ложку свежевыжатого сока лайма в 250 мл воды. Разбавление сока водой помогает уменьшить выработку желудочной кислоты и изжогу. Убедитесь, что вы пьете сок за 20-30 минут до еды, чтобы избежать кислотного рефлюкса.
Будучи хорошим источником кальция и магния, сок лайма помогает лечить такие заболевания, как астма, простуда, цинга и лихорадка. Он также способствует правильному усвоению железа, что предотвращает анемию во время беременности.
Выпейте стакан сока лайма без чувства вины! Регулярное употребление этого сока никак не навредит вашему малышу.Но это определенно сделает вашу беременность более здоровой!
Анестезиология, хирургия, побочные эффекты, виды, риски
Обзор
Что такое анестезия?
Анестезия — это медицинское лечение, которое избавляет вас от боли во время процедур или операций.Лекарства, используемые для блокирования боли, называются анестетиками. Различные виды анестезии действуют по-разному. Некоторые анестезирующие препараты вызывают онемение определенных частей тела, в то время как другие лекарства вызывают онемение мозга, чтобы вызвать сон при более инвазивных хирургических процедурах, таких как операции на голове, груди или животе.
Как действует анестезия?
Анестезия временно блокирует сенсорные/болевые сигналы от нервов к центрам головного мозга. Ваши периферические нервы соединяют спинной мозг с остальной частью вашего тела.
Кто проводит анестезию?
Если вам предстоит относительно простая процедура, такая как удаление зуба, требующая обезболивания небольшого участка, специалист, выполняющий вашу процедуру, может ввести местную анестезию. Для более сложных и инвазивных процедур анестезию вводит врач-анестезиолог. Этот врач лечит вашу боль до, во время и после операции. Помимо вашего врача-анестезиолога, ваша команда анестезиологов может состоять из врачей, проходящих обучение (стипендиаты или ординаторы), сертифицированной зарегистрированной медсестры-анестезиолога (CRNA) или сертифицированного помощника анестезиолога (CAA).
Какие бывают виды анестезии?
Анестезия, которую использует ваш поставщик медицинских услуг, зависит от типа и объема процедуры. Варианты включают:
- Местная анестезия: Эта процедура вызывает онемение небольшого участка тела. Примеры процедур, при которых может использоваться местная анестезия, включают хирургию катаракты, стоматологические процедуры или биопсию кожи. Вы бодрствуете во время процедуры.
- Регионарная анестезия: Регионарная анестезия блокирует боль в большей части тела, например, в конечностях или во всем, что ниже груди.Вы можете быть в сознании во время процедуры или получать седацию в дополнение к регионарной анестезии. Примеры включают эпидуральную анестезию для облегчения боли при родах или во время кесарева сечения (кесарева сечения), спинальную анестезию для хирургии бедра или колена или блокаду руки для хирургии кисти.
- Общая анестезия: Эта процедура делает вас бессознательным и нечувствительным к боли или другим раздражителям. Общая анестезия используется для более инвазивных хирургических процедур или процедур на голове, груди или животе.
- Седация: Седация расслабляет вас до такой степени, что сон становится более естественным, но вас легко разбудить или разбудить. Легкая седация может быть назначена лицом, проводящим вам процедуру, или вместе с обычной медсестрой, если они оба имеют подготовку для обеспечения умеренной седации. Примеры процедур, выполняемых с легкой или умеренной седацией, включают катетеризацию сердца и некоторые колоноскопии. Глубокая седация проводится профессиональным анестезиологом, потому что сильнодействующие анестетики могут повлиять на ваше дыхание, но вы будете больше спать, чем при легкой или умеренной седации.Хотя вы не будете полностью без сознания, вряд ли вы вспомните процедуру.
Как проводится анестезия?
В зависимости от необходимой процедуры и типа анестезии ваш лечащий врач может проводить анестезию с помощью:
- Вдыхаемый газ.
- Инъекции, в том числе инъекционные или внутривенные (в/в).
- Жидкость, спрей или пластырь для местного применения (наносится на кожу или глаза).
Детали процедуры
Как мне подготовиться к анестезии?
Убедитесь, что у вашего поставщика медицинских услуг есть актуальный список лекарств и добавок (витаминов и лекарственных трав), которые вы принимаете.Некоторые препараты могут взаимодействовать с анестезией или вызывать кровотечение и повышать риск осложнений. Вы также должны:
- Воздержитесь от еды и напитков за восемь часов до госпитализации, если не указано иное.
- Бросьте курить, хотя бы за один день до процедуры, чтобы улучшить здоровье сердца и легких. Наиболее благоприятные эффекты наблюдаются при отказе от курения в течение двух недель до этого.
- Прекратите прием травяных добавок за одну-две недели до процедуры в соответствии с указаниями вашего врача.
- Не принимайте Виагру® или другие лекарства от эректильной дисфункции как минимум за 24 часа до процедуры.
- Вам следует принимать некоторые (но не все) лекарства от кровяного давления, запивая их глотком воды, как это предписано вашим лечащим врачом.
Что происходит во время анестезии?
Врач анестезиолог:
- Вводит один тип или комбинацию анестетиков, перечисленных выше, для обезболивания и, возможно, противорвотных препаратов.
- Мониторинг показателей жизнедеятельности, включая артериальное давление, уровень кислорода в крови, пульс и частоту сердечных сокращений.
- Выявляет и лечит такие проблемы, как аллергическая реакция или изменение показателей жизнедеятельности.
- Обеспечивает послеоперационное обезболивание.
Что делать после наркоза?
При процедурах с использованием местной анестезии вы можете вернуться к работе или большинству видов деятельности после лечения, если только ваш врач не сказал иначе. Вам потребуется больше времени для восстановления, если вы получили региональную или общую анестезию или седацию. Вы должны:
- Попросите кого-нибудь отвезти вас домой.
- Отдых до конца дня.
- Не садитесь за руль и не работайте с оборудованием в течение 24 часов.
- Воздержитесь от алкоголя в течение 24 часов.
- Принимайте только лекарства или добавки, одобренные вашим врачом.
- Избегайте принятия каких-либо важных или юридических решений в течение 24 часов.
Риски/выгоды
Каковы потенциальные побочные эффекты анестезии?
Большинство побочных эффектов анестезии носят временный характер и проходят в течение 24 часов, а часто и раньше.В зависимости от типа анестезии и того, как ее проводят медицинские работники, вы можете испытать:
- Боль в спине или мышечная боль.
- Озноб, вызванный низкой температурой тела (гипотермия).
- Затрудненное мочеиспускание.
- Усталость.
- Головная боль.
- Зуд.
- Тошнота и рвота.
- Боль, болезненность, покраснение или синяк в месте инъекции.
- Боль в горле (фарингит).
Каковы потенциальные риски или осложнения анестезии?
Каждый год миллионы американцев безопасно получают анестезию во время медицинских процедур.Тем не менее, анестезия сопряжена с определенным риском. Возможные осложнения включают:
- Осведомленность об анестезии: По неизвестным причинам примерно один из 1000 человек, подвергающихся общей анестезии, испытывает осознание во время процедуры. Вы можете осознавать свое окружение, но не можете двигаться или общаться.
- Коллапс легкого (ателектаз): Хирургическое вмешательство с использованием общей анестезии или дыхательной трубки может вызвать коллапс легкого. Эта редкая проблема возникает, когда воздушные мешочки в легких сдуваются или наполняются жидкостью.
- Злокачественная гипертермия: Люди со злокачественной гипертермией (ЗГ) испытывают опасную реакцию на анестезию. Этот редкий наследственный синдром вызывает лихорадку и мышечные сокращения во время операции. Важно сообщить своему врачу-анестезиологу о личном или семейном анамнезе ЗГ перед анестезией, чтобы избежать лекарств, вызывающих эту реакцию.
- Повреждение нерва: Некоторые люди, хотя и редко, испытывают повреждение нерва, которое вызывает временную или постоянную невропатическую боль, онемение или слабость.
- Послеоперационный делирий: Пожилые люди более склонны к послеоперационному бреду. Это состояние вызывает спутанность сознания, которая приходит и уходит в течение примерно недели. Некоторые люди испытывают проблемы с долговременной памятью и обучением. Это состояние известно как послеоперационная когнитивная дисфункция.
Кто подвержен риску осложнений анестезии?
Определенные факторы делают анестезию более рискованной, в том числе:
- Пожилой возраст.
- Сахарный диабет или заболевание почек.
- Злокачественная гипертермия (аллергия на анестезию) в семейном анамнезе.
- Болезни сердца, высокое кровяное давление (гипертония) или инсульты.
- Заболевание легких, такое как астма или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
- Ожирение (высокий индекс массы тела или ИМТ).
- Судороги или неврологические расстройства.
- Ночное апноэ.
- Курение.
Восстановление и перспективы
Сколько времени занимает восстановление после наркоза?
Анестетики могут оставаться в организме до 24 часов.Если у вас была седация, регионарная или общая анестезия, вы не должны возвращаться к работе или садиться за руль, пока лекарства не покинут ваше тело. После местной анестезии вы сможете возобновить нормальную деятельность, если ваш лечащий врач разрешит вам.
Когда звонить врачу
Когда мне следует позвонить поставщику медицинских услуг?
Вам следует позвонить своему лечащему врачу, если у вас была анестезия и опыт:
- Затрудненное дыхание.
- Сильный зуд, крапивница или опухоль.
- Онемение или паралич любой части тела.
- Невнятная речь.
- Проблемы с глотанием.
дополнительные детали
Как анестезия влияет на беременность?
Местная анестезия воздействует на небольшой участок тела. Он считается безопасным для беременных или кормящих женщин. Многие беременные женщины безопасно получают регионарную анестезию, такую как эпидуральная или спинальная блокада, во время родов.Ваш лечащий врач может порекомендовать отложить плановые процедуры, требующие регионарной или общей анестезии, до окончания родов.
Как анестезия влияет на грудное вскармливание?
Анестезия считается безопасной для кормящих матерей и их детей. Лекарства, используемые при всех видах анестезии, включая общую анестезию, быстро выводятся из организма. Пациенткам часто рекомендуется сцеживать первое грудное молоко после общей анестезии, прежде чем возобновить грудное вскармливание своего ребенка.
Железозависимый апоптоз вызывает эмбриотоксичность при воспалении и ожирении во время беременности
Перегрузка железом у матери и системное воспаление синергически вызывают эмбриотоксичность 1-3 недели до и во время беременности (всего 4-6 недель). Кроме того, мы использовали генетическую модель избытка железа: мыши C57BL/6 с дефицитом регуляторного гормона железа гепсидина (нокаут гепсидина (KO)), которые естественным образом накапливают железо при стандартном корме (185 ppm железа).Контрольные самки с достаточным содержанием железа получали стандартный корм. Небеременные самки по возрасту и диете соответствовали беременным самкам. В обеих моделях нагрузки железом беременные самки имели более высокое содержание железа в печени по сравнению с самками с достаточным содержанием железа на E15,5 и 18,5 (все
P < 0,01) (дополнительный рисунок 1a). Уровень сывороточного железа был значительно повышен при нокаутах гепсидина, но не у самок дикого типа, получавших диету, которые экспрессируют гепсидин (дополнительная рис. 1b). Эмбрионы были относительно защищены от перегрузки железом на Е15.5, но к E18.5 запасы железа в печени эмбриона и железо в сыворотке крови были значительно выше в обеих моделях с нагрузкой железом по сравнению с контролем с достаточным содержанием железа (оба P < 0,01) (дополнительная рис. 1c, d). Следует отметить, что тяжесть нагрузки железом на печень эмбрионов была намного ниже, чем у самок. Концентрация железа в плаценте была увеличена в обеих группах загрузки железом на E15,5 и 18,5, но была более выражена на E18,5 (оба P < 0,001) (дополнительный рисунок 1e). Загрузка железом не изменила размер помета (дополнительный рис.1е).Острое системное воспаление у матери было вызвано однократной подкожной инъекцией LPS на E8.5 или 15.5 в трех группах самок: те, которые получали диету с достаточным или высоким содержанием железа и гепсидин КО. Контрольным плотинам в каждой группе вводили растворитель. После инъекции E8.5 исход эмбриона оценивали на E18.5 (рис. 1a). Инъекция растворителя не вызывала аномалий ни в одной из групп, за исключением того, что мы наблюдали гибель эмбрионов (фатальное подкожное кровоизлияние) в одном помете самок с высоким содержанием железа на ст. E18.5 (рис. 1b–f). Таким образом, нагрузка железом сама по себе не вызывала серьезных повреждений эмбриона. E8.5 Инъекция ЛПС при железодефицитной беременности вызывала неблагоприятные исходы в 36% беременностей, включая потерю эмбриона (резорбция эмбриона или фатальное кровотечение), но не пороки развития эмбриона (рис. 1b–f). Примечательно, что когда самкам вводили как железо, так и ЛПС, мы наблюдали поразительный синергетический эффект: неблагоприятные исходы наблюдались у 90% самок, получавших гепсидин КО, и самок, получавших диетическое железо, и включали потерю эмбрионов или пороки развития (оба P < 0 .001) (рис. 1с), что указывает на то, что повышенное содержание железа в организме матери, а не отсутствие гепсидина, было патогенным фактором, синергирующим с воспалением. Аналогичные исходы развития эмбрионов, наблюдаемые у самок дикого типа, получавших рацион с высоким содержанием железа, и у самок с гепсидином KO, получавших стандартный рацион, свидетельствовали о том, что ни состав рациона, ни потенциальные изменения материнского микробиома, связанные с железом, не способствовали неблагоприятным исходам развития эмбрионов. Потеря эмбрионов была отмечена у 73% беременных с высоким содержанием железа ( P = 0,036) и у 80% беременностей с гепсидином KO ( P = 0.032) (рис. 1б, г). Эмбриональные пороки произошли у 67% эмбрионов, нагруженных железом в рационе ( P < 0,001), и у 33% эмбрионов, получавших гепсидин KO ( P = 0,033) (рис. 1b, e). Эмбриональные пороки развития чаще всего включали анэнцефалию и/или анофтальм, реже грыжу или расщелину неба (рис. 1b, e, f). Мы наблюдали умеренное снижение веса плаценты E18.5 после лечения LPS E8.5 в группе, получавшей достаточное количество железа и гепсидина KO (дополнительная рис. 1g). Масса эмбрионов была слегка увеличена в группе с достаточным содержанием железа, но уменьшилась в группе с высоким содержанием железа после лечения ЛПС (дополнительная рис.1ч). Следует отметить, что массы эмбрионов представляют собой здоровые и уродливые эмбрионы, но исключают резорбирующиеся эмбрионы, у которых вес не был точно получен.
Рис. 1: Перегрузка железом у матери и системное воспаление синергически вызывают эмбриотоксичность.Диетическая нагрузка железом была достигнута путем кормления мышей дикого типа диетой с высоким содержанием железа (светло-голубые кружки, 2500–5000 ppm железа) в течение 1–3 недель до спаривания и во время беременности. Самки с гепцидиновым нокаутом (темно-синие кружки), модель генетической нагрузки железом, получали стандартную диету (185 частей на миллион железа).Беременность с диетической и генетической нагрузкой железом сравнивали с беременностью с адекватным содержанием железа (самки дикого типа, получавшие стандартную диету, серые кружки) в нормальных условиях и при воспалении у матери. a Материнское системное воспаление было вызвано на E8.5 однократной подкожной инъекцией 0,5 мкг/г LPS в межлопаточную область, а матери были подвергнуты эвтаназии на E18.5: b общая морфология эмбриона, c частота неблагоприятной беременности исход, d потеря эмбриона и e порок развития эмбриона. f Частота пороков развития эмбриона по типу. г Материнское системное воспаление было вызвано на E15.5 однократной подкожной инъекцией 0,5 мкг/г ЛПС в течение 24 ч: ч общая морфология эмбриона, i частота преждевременных родов и j резорбция эмбриона. k Частота эмбрионального исхода по типу. c – e , i , j Столбики погрешностей представляют собой среднее ± sem. Статистические различия определяли с помощью двухстороннего дисперсионного анализа с последующим методом Холма-Сидака для множественных сравнений. & P <0,05, && 9 p <0,01, &&& p <0,001, &&&& p <0.0001. Исходные данные предоставляются в виде файла исходных данных.
Поскольку инъекция LPS E8.5 вызывала гибель эмбрионов у самок с железом, это ограничивало доступность ткани эмбриона для анализа. Таким образом, мы вводили ЛПС или растворитель на E15.5 и анализировали результаты через 24 часа (рис. 1g). Инъекции растворителя не вызывали преждевременных родов или резорбции эмбрионов ни в одной из групп, что подтверждает, что нагрузка железом у матери сама по себе не вызывает серьезного повреждения эмбрионов.У самок с нормальным статусом железа инъекция LPS E15.5 вызывала преждевременные роды у 50% самок, но эмбрионы выглядели нормальными с летальностью только 2% (рис. 1h–k). Однако у самок, нагруженных железом, инъекция ЛПС вызывала гораздо более высокую эмбриональную смертность: 43 % у самок с пищевым содержанием железа ( P = 0,003) и 88 % у самок с гепсидином KO ( P < 0,001) (рис. 1g). –к). Как и в группе лечения ЛПС E8.5, мы наблюдали умеренное снижение массы плаценты E16.5 в группе с адекватным содержанием железа и гепсидином KO после E15.5 Лечение ЛПС (дополнительный рис. 1i). В совокупности эти данные показывают, что избыток железа у матери, вызванный диетическими или генетическими факторами, потенцирует неблагоприятные последствия системного воспаления во время беременности.
ЛПС является компонентом грамотрицательных бактерий, однако известно, что многочисленные вирусные и бактериальные инфекции во время беременности вызывают неблагоприятные исходы 41,42 . Мы проверили, потенцирует ли высокий уровень материнского железа неблагоприятные исходы у самок, которым вводили различные патоген-ассоциированные молекулы (PAMP).Самок дикого типа и гепсидина KO с адекватным содержанием железа обрабатывали полиинозиновой: полицитидиловой кислотой, липотейхоевой кислотой, pam3csk4 или флагеллином на E15.5, а результаты анализировали на E16.5 (дополнительная таблица 1). Чтобы изучить синергизм с избытком железа, мы выбрали дозы, которые были ниже, чем ранее сообщалось, чтобы вызвать преждевременные роды у мышей с адекватным содержанием железа 43 , но большинство из них было достаточным, чтобы вызвать воспаление у матери, сравнимое с группой LPS, по измерению печени Выражение Saa1 (дополнительная таблица 1).Однако эти PAMPS не оказывали очевидного обнаруживаемого воздействия на беременность мышей по сравнению с тяжелыми исходами при использовании LPS. Мы не наблюдали ни преждевременных родов, ни неблагоприятных исходов развития эмбрионов у самок с адекватным или нагруженным железом железом, но мы не оценивали более тонкие или отсроченные фенотипы, такие как поведенческие дефициты, отсроченная потеря эмбрионов или мертворождение в срок, поскольку беременность не продолжалась более 24 лет. ч инъекции PAMP. Также возможно, что разные PAMP индуцируют разные профили цитокинов. Остается определить, будут ли более высокие дозы PAMP или живые инфекции синергизировать с избытком железа.
Чтобы рассмотреть основные механизмы неблагоприятного синергизма, наблюдаемого в модели LPS, мы исследовали, усиливает ли нагрузка матери железом воспалительную реакцию в матери, плаценте и эмбрионе. Мультиплексный анализ 32 цитокинов в материнской сыворотке показал, что, хотя 24 цитокина индуцировались ЛПС в течение 6 часов, индукция была одинаковой у самок с адекватным содержанием железа и с нагруженным железом (как с пищей, так и с гепсидином KO), включая TNFα, IL6, IL1β. и IL10 (дополнительный рисунок 2a – d). В плаценте экспрессия Tnf и Il6 увеличивалась через 6 часов после введения ЛПС независимо от статуса железа (дополнительная рис.2д, е). Чтобы получить достаточный объем для анализа цитокинов в сыворотке эмбрионов, отдельной группе маток с адекватным содержанием железа и с высоким содержанием железа вводили ЛПС на E17.5 в течение 6 часов, и сыворотку эмбрионов объединяли из каждого помета. Из 32 измеренных цитокинов только IL6 и GCSF (дополнительная рис. 2g, h) увеличивались в сыворотке эмбриона, но это не зависело от статуса железа у матери. Мы не обнаружили какого-либо увеличения уровня TNFα, IL1β или IL10 в сыворотке эмбрионов (дополнительная фигура 2i – k). LPS не обнаруживался в сыворотке эмбриона после подкожной инъекции самке на E17.5 (дополнительный рис. 3a), предполагая, что, по крайней мере, в момент времени E15.5 ЛПС, вероятно, не проникал через плаценту, чтобы непосредственно вызвать эмбриотоксичность.
В совокупности наши данные показывают, что инъекция липополисахарида вызывает острое преходящее воспаление, которое в первую очередь ограничивается сукой и плацентой и не зависит от уровня железа у матери. Таким образом, дифференциальная активация материнских путей воспаления не отвечает за синергетические эффекты, наблюдаемые при избытке железа у матери и системном воспалении.
Затем мы измерили материнский прогестерон, поскольку преждевременная отмена прогестерона вызывает преждевременные роды у мышей 44 . Лечение ЛПС вызывало отмену прогестерона в течение 6 часов независимо от статуса железа (дополнительная рис. 3b), что соответствует частоте преждевременных родов, наблюдаемой на рис. 1i. Кроме того, поскольку высокое содержание железа связано с окислительным стрессом, мы измерили малоновый диальдегид (МДА) в материнской сыворотке. Не было различий в МДА между группами с адекватным содержанием железа и группами, нагруженными железом, на исходном уровне или через 6 часов после LPS.MDA был повышен у нагруженных железом плотин через 24 часа после лечения LPS (дополнительная рис. 3c), что позволяет предположить, что увеличение MDA не является причинным фактором, ведущим к гибели эмбриона, а скорее следствием резорбции эмбриона. Эти данные свидетельствуют о том, что ни изменения материнского прогестерона, ни материнский системный окислительный стресс не являются причиной неблагоприятного синергизма между избытком железа и воспалением.
Неблагоприятный синергизм между избытком материнского железа и воспалением нацелен на эндотелий плаценты и эмбриона, вызывая его апоптоз
Мы провели скрининг активированных путей гибели клеток в тканях плаценты и эмбриона.Не наблюдалось железозависимой разницы в уровнях белка пироптотических маркеров IL1β или расщепленной каспазы-1, мРНК для компонента NLRP3 инфламмасомы, маркера перекисного окисления липидов MDA или предполагаемого маркера ферроптоза Ptgs2 (дополнительная рис. 3d–k). Чтобы оценить окислительный стресс, мы измерили экспрессию целевого гена NRF2 Nqo1 в качестве маркера активации антиоксидантного пути. Экспрессия Nqo1 в печени эмбрионов не отличалась между группами с достаточным содержанием железа и группами с нагрузкой (дополнительная фиг.3л). В целых плацентах Nqo1 было умеренно повышено в группе, нагруженной железом, через 6 и 24 часа после лечения ЛПС (оба P < 0,001) (дополнительная рис. 3m). Точно так же Hmox1 было умеренно повышено на исходном уровне ( P = 0,026) и через 24 часа после лечения LPS ( P < 0,001) (дополнительный рисунок 3n), что позволяет предположить, что нагрузка железом и воспаление синергически вызывают плацентарный окислительный стресс.
Для изучения апоптоза мы измерили расщепленную каспазу-3, канонический маркер запрограммированной гибели клеток.Плацентарная расщепленная каспаза-3 не увеличивалась через 6 часов (дополнительная рис. 3o), однако через 24 часа после материнской инъекции LPS расщепленная каспаза-3 увеличивалась в плаценте и печени эмбриона при нагруженных железом беременных с воспалением (рис. 2a, b). ). Окрашивание TUNEL срезов плаценты подтвердило повышенную гибель клеток в слое лабиринта только тогда, когда плотина была как нагружена железом, так и инъецирована ЛПС (рис. 2c), с характером распределения, указывающим на гибель эндотелиальных клеток. Совместное окрашивание срезов плаценты и всего эмбриона на расщепленную каспазу-3 и эндотелиальный маркер CD31 продемонстрировало совместную локализацию двух белков в плаценте, легких эмбриона, сердце, печени и пуповине только при нагруженной железом воспаленной беременности (рис.2d, дополнительная рис. 4a), что указывает на то, что неблагоприятный синергизм нацелен на эндотелиальные клетки плаценты и эмбриона и вызывает их апоптоз. Однако у некоторых эмбрионов мы наблюдали широко распространенный апоптоз в органах и, таким образом, не можем исключить возможность того, что другие типы клеток, кроме эндотелиальных, также чувствительны к неблагоприятному взаимодействию между железом и воспалением.
Рис. 2: Неблагоприятное взаимодействие между избытком железа у матери и воспалением нацелено на эндотелий плаценты и эмбриона, вызывая его апоптоз.a – d Материнское системное воспаление было вызвано у матерей с адекватным содержанием железа (серые кружки) и с высоким содержанием железа (синие кружки) на E15.5 путем однократной подкожной инъекции 0,5 мкг/г ЛПС в течение 24 часов. Вестерн-блоттинг (слева) и количественный анализ (справа) цельной плаценты a и печени эмбриона b для маркера апоптоза расщепленной каспазы-3, нормализованной по β-актину ( n = 3-9/группа). c Окраска срезов плаценты по TUNEL. Репрезентативные изображения n = 3 секции/группа. d Иммуногистохимия на расщепленную каспазу-3 (коричневый) и эндотелиальный маркер CD31 (красный) в плаценте, залитой парафином ( n = 3), легком эмбриона ( n = 5), сердце ( n 5) и печени ( n = 5). Масштабная линейка = 50 мкм. a – d Эмбрионы и плаценты были отобраны для анализа случайным образом. e Первичные HUVEC обрабатывали 100 мкМ цитрата железа и аммония (FAC) в течение 24 ч, а затем стимулировали IL6, IFNγ, IL1α, IL1β или TNFα (все 50 нг/мл) в растворителе или среде с добавлением FAC в течение 16 часВестерн-блоттинг (слева) и количественный анализ (справа) расщепленной каспазы-3, нормализованный к β-актину, репрезентативное изображение n = 4 независимых эксперимента. Ферритин-Н является маркером клеточной нагрузки железом. a , b , e Столбики погрешностей представляют собой среднее ± sem. Статистические различия определяли с помощью двухфакторного дисперсионного анализа (обозначается знаком &) или однофакторного дисперсионного анализа (обозначаемого знаком #) с последующим применением метода Холма-Сидака для множественных сравнений. P — значения указаны на каждой панели рисунка.Исходные данные предоставляются в виде файла исходных данных.
Для определения механизмов, ведущих к эндотелиальному апоптозу, мы использовали эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC), первичные эндотелиальные клетки плода из пуповины, ткани, которая была поражена эндотелиальным апоптозом в мышиной модели. HUVEC обрабатывали цитратом трехвалентного аммония (FAC), чтобы вызвать загрузку железом (подтверждено иммуноблоттингом ферритина), затем стимулировали цитокинами IL6, IFNγ, IL1α, IL1β и TNFα (рис. 2e). Все они, за исключением IL1α, были повышены в материнском кровотоке через 6 часов после лечения LPS, независимо от уровня железа у матери.В HUVEC IL6 и IFNγ не индуцировали расщепление каспазы-3 ни в клетках, обработанных растворителем, ни в клетках, обработанных железом, тогда как IL1α и IL1β действительно индуцировали расщепление каспазы-3, но аналогичным образом в группах, обработанных растворителем или железом. Только индукция расщепленной каспазы-3 с помощью TNFα сильно усиливалась при нагрузке железом ( P < 0,001, рис. 2e). Прямая обработка ЛПС не индуцировала расщепленную каспазу-3 HUVEC (дополнительная рис. 4b). Специфичность взаимодействия железа с TNFα была продемонстрирована при обработке HUVEC другими металлами.Только железо, но не медь или цинк, потенцировало индукцию TNFα расщепленной каспазы-3 (дополнительная рис. 4c). Кроме того, совместное лечение HUVEC с FAC и хелатором железа дефероксамином предотвращало апоптоз, опосредованный TNFα (дополнительная рис. 4d). Динамика апоптоза в HUVEC, обработанных растворителем и FAC, показала, что экспрессия расщепленной каспазы-3 усиливалась в нагруженных железом клетках уже через 6 часов после обработки TNFα ( P < 0,0001) (дополнительная рис. 4e).
В совокупности наши данные показывают, что накопление железа делает эндотелиальные клетки чувствительными к TNFα-индуцированной гибели клеток.
Синергическая токсичность железа и воспаления опосредуется материнским TNFα
Пути, ведущие к апоптозу, подразделяются на внешние пути или пути рецепторов смерти и внутренние или митохондриальные пути 45 , но оба они ведут к расщеплению каспазы-3. Мы не обнаружили каких-либо железозависимых различий в расщепленной каспазе-9 или митохондриальных комплексах окислительного фосфорилирования в HUVEC, обработанных FAC и TNFα, или в лизатах плаценты из группы, нагруженной железом, воспаленной (дополнительная рис.5а, б), что также свидетельствует о том, что избыток железа изменяет внешний путь апоптоза.
Мы изучили вклад TNFα в опосредование гибели эмбрионов in vivo путем лечения беременных самок с железосодержащим гепсидином KO нейтрализующим TNFα антителом или контрольным антителом IgG, нацеленным на тринитрофенол, перед обработкой E15.5 LPS (рис. 3a). Важно отметить, что в отличие от контрольной группы IgG, где ЛПС вызывал высокую скорость резорбции эмбрионов, нейтрализация TNFα почти полностью предотвращала резорбцию и гибель эмбрионов ( P = 0.002, рис. 3б). Специфичность TNFα-нейтрализующего антитела была подтверждена в HUVEC: в клетках, нагруженных железом, обработка TNFα-нейтрализующим антителом предотвращала индукцию расщепленной каспазы-3 TNFα, но не IL1α или IL1β (дополнительная рис. 6a). У беременных мышей, нокаутированных гепсидином, нейтрализация TNFα в кровотоке матери не влияла на индуцированную ЛПС печеночную экспрессию сывороточного амилоида A1 ( Saa-1 ), Il6 , Cxcl2 , Ccl2 или Il1b, , но сниженная экспрессия Cxcl9 (фиг.3c – e, дополнительный рис. 6b – d). Это говорит о том, что, за исключением Cxcl9 , протестированные биомаркеры в значительной степени не зависят от TNFα. Таким образом, анти-TNFα терапия улучшала исходы развития эмбрионов, несмотря на наличие системного материнского воспаления из-за TNFα-независимых цитокинов. Плаценты от самок, получавших анти-TNFα терапию, имели более низкую экспрессию Tnf , Il6 , IL1b и Cxcl9 (все P < 0,01) (рис. 3f-i), показывая, что анти-TNFα терапия ослабляет воспаление плаценты.Важно отметить, что нейтрализация TNFα предотвращала апоптоз плаценты и эмбриона, о чем свидетельствует снижение расщепления каспазы-3 в плацентах ( P = 0,009) и печени эмбрионов ( P = 0,029), а также снижение окрашивания TUNEL в срезах плаценты (рис. 3j–l). ). Совместное окрашивание показывает, что анти-TNFα предотвращал апоптоз эндотелиальных клеток в плаценте, сердце эмбриона, легких и печени (рис. 3m). Эти данные подтверждают, что материнский TNFα является патогенным фактором, вызывающим апоптоз эндотелия и гибель эмбриона.Следует отметить, что мы формально не проверяли роль TNFα-опосредованного апоптоза после инъекции ЛПС E8.5, и еще предстоит определить, приводит ли тот же основной механизм к гибели эмбриона даже в этот ранний момент времени, когда плацента не полностью формируется и васкуляризируется.
Рис. 3: Синергетическая токсичность железа и воспаление опосредуется материнским TNFα.a Самкам, нагруженным гепсидином KO, вводили внутривенно через ретроорбитальный синус 500 мкг нейтрализующего TNFα-антитела (nTNFα, белые кружки) или изотипического контроля IgG (IgG, синие кружки), нейтрализующего тринитрофенол, за 15 ч до подкожной инъекции LPS (0.5 мкг/г) на E15.5 в течение 24 ч. b Общая морфология и частота рассасывания эмбрионов. c – e Экспрессия маркеров воспаления Saa1 , Il6 и Cxcl9 в материнской печени нормализована до Hprt . f – i Плацентарная экспрессия мРНК маркеров воспаления Tnf , Il6 , Il1b и Cxcl9 нормализована до Rpl4 . j , k Вестерн-блоты и количественный анализ лизатов цельной плаценты или печени эмбрионов на экспрессию расщепленной каспазы-3, нормализованную по отношению к β-актину. l Окраска срезов плаценты по TUNEL. m Иммуногистохимия расщепленной каспазы-3 (коричневый) и CD31 (красный) в залитых парафином плаценте, сердце эмбриона, легких и печени. l , m Репрезентативные изображения n = 3 секции/группа. Масштабная линейка = 50 мкм. f – m Эмбрионы и плаценты были отобраны для анализа случайным образом. c – k Столбики погрешностей представляют собой среднее ± sem. Статистические различия между группами определяли с помощью двустороннего критерия Манна-Уитни U или двустороннего критерия Стьюдента t (обозначены *). P — значения указаны на каждой панели рисунка. Исходные данные предоставляются в виде файла исходных данных.
Материнская нагрузка железом способствует окислительному стрессу в эндотелиальных клетках плаценты и нагруженный железом гепсидин KO уплотняется через 6 ч после инъекции растворителя или ЛПС (рис. 4а).Выделение эндотелиальных клеток было подтверждено 80-кратным обогащением мРНК
Cd31 ( P < 0,0001) (рис. 4b). Плацентарные эндотелиальные клетки из гепсидина KO по сравнению с самками дикого типа имели более низкую экспрессию рецептора трансферрина-импортера железа ( Tfrc , P = 0,014), что свидетельствует о клеточной нагрузке железом (рис. 4c). Анализ путей изобретательности дифференциально экспрессируемых генов показал активацию активных форм кислорода и канонических воспалительных сигнальных путей в эндотелиальных клетках самок с гепсидином KO по сравнению с самками дикого типа (рис.4г). После обработки LPS эндотелиальные клетки самок гепсидином KO по сравнению с обработанными LPS самками WT показали дальнейшее обогащение генами путей окислительного стресса, а именно активными формами кислорода, Nrf2-окислительным стрессом и передачей сигналов Hmgb1 (рис. 4e). Это согласуется с выводом о том, что окислительный стресс всей плаценты увеличивался на исходном уровне и после лечения ЛПС (дополнительная рис. 3m, n). Мы обработали HUVEC NTBI, гемом и богатым железом ферритином, чтобы вызвать накопление железа, что было подтверждено снижением TFRC ( P < 0.0001) (рис. 4f). Все формы железа вызывали более чем 2-кратную индукцию экспрессии NQO1 и более чем 4-кратную индукцию экспрессии HMOX1 по сравнению с клетками, обработанными растворителем (рис. 4g, h), что свидетельствует об окислительном стрессе. Эти данные свидетельствуют о том, что нагрузка железом повышает чувствительность эндотелиальных клеток к повреждению посредством окислительного стресса и усиленной воспалительной сигнализации. Рис. 4: Материнская нагрузка железом способствует окислительному стрессу в эндотелиальных клетках плаценты.a Плотины с достаточным содержанием железа и с высоким содержанием железа обрабатывали растворителем или LPS (0.5 мкг/г) на E15.5 в течение 6 ч. Плаценты мышей, обработанных растворителем и ЛПС, собирали для выделения эндотелиальных клеток с помощью магнитной сепарации с использованием гранул Cd31, а общую РНК анализировали с помощью RNA-Seq. b Экспрессия Cd31 относительно Rpl4 во фракциях, несвязанных с Cd31 (неэндотелиальные клетки) и связанных с Cd31 (эндотелиальные клетки). c Экспрессия эндотелиальными клетками импортера железа Tfrc по сравнению с Rpl4 из плацент с адекватным содержанием железа (светло-серые кружки) и с высоким содержанием железа (темно-синие кружки). b , c Клетки плаценты, выделенные из n = 8 самок. d , e RNA-Seq Ingenuity Pathway Анализ значительно подавленных (белые столбцы) и обогащенных (красные столбцы) генов ( Z -оценка < и > чем ±1,5) из плацентарных эндотелиальных клеток при сравнении гепсидина KO и мышей WT после введения растворителя d и введения LPS e . f – h Первичные HUVEC обрабатывали растворителем (серые кружки) или различными формами железа (голубые кружки), включая цитрат трехвалентного аммония (100 мкМ, FAC), гемин (20 мкМ) или голоферритин ( Ft, 2 мг/мл) в течение 40 ч и анализировали на экспрессию f TFRC g NQO1 и h HMOX1 . n = 3 независимых эксперимента. b , c , f – h Столбики погрешностей представляют собой среднее ± sem. Статистические различия определяли с помощью двустороннего критерия Манна-Уитни U , двустороннего критерия Стьюдента t (обозначается *, значения P указаны на каждой панели рисунка) или однофакторного дисперсионного анализа с последующим анализом Холма. -Метод Сидака для множественных сравнений (обозначается # P < 0,05, ### P < 0.001, #### P < 0,0001). Исходные данные предоставляются в виде файла исходных данных.
Синергетическая токсичность железа и воспаления предотвращается обработкой α-токоферолом
Мы проверили вклад окислительного стресса в железозависимую гибель клеток в HUVEC путем обработки нагруженных железом клеток аналогом витамина Е Trolox перед стимуляцией TNFα. Загрузка железом потенцировала TNFα-опосредованный апоптоз, который был купирован предварительной обработкой Trolox (рис. 5a). Чтобы подтвердить роль окислительного стресса в опосредовании гибели эмбрионов in vivo, мы лечили беременных самок, нагруженных железом гепсидин KO, антиоксидантом α-токоферолом, наиболее распространенным изомером витамина Е.Самкам гепсидина KO вводили подкожно α-токоферол (100 мкг/г) за 14 и 2 часа до инъекции ЛПС на E15.5 (рис. 5b). Предварительная обработка матери α-токоферолом полностью защищала от гибели эмбриона ( P = 0,001) (рис. 5c). α-Токоферол не оказывал влияния на материнское воспаление, о чем свидетельствует сопоставимая экспрессия в печени IL6 , IL1b , Cxcl2 , Cxcl10 , Ccl2 и Cxcl9 (рис.6д-и). Вместо этого лечение матери альфа-токоферолом ослабляло вызванное ЛПС воспаление в плаценте, что отражалось в более низкой экспрессии Il1b , Cxcl2 , Il6 , Cxcl1 , Ccl2 и Ccl2 и (рис. g, дополнительный рисунок 6j-l). Примечательно, что лечение матери α-токоферолом снижало экспрессию плацентарной расщепленной каспазы-3 ( P = 0,015) и предотвращало апоптоз эндотелия в плаценте, легких эмбриона и печени (рис. 5h, i).В совокупности эти данные показывают, что окислительный стресс опосредует эндотелиальный апоптоз и эмбриотоксичность при беременностях с повышенным содержанием железа и воспалением.
Рис. 5: Синергическая токсичность железа и воспаления предотвращается лечением α-токоферолом.a Первичные HUVEC обрабатывали растворителем (серые кружочки), 100 мкМ цитрата железа и аммония (FAC) (голубые кружки) или 100 мкМ FAC с аналогом витамина Е Trolox (300 мкМ, белые кружки) в течение 24 ч до к стимуляции TNFα (50 нг/мл) в течение 16 часов.Вестерн-блоттинг (слева) и количественный анализ (справа) расщепленной каспазы-3, нормализованной по отношению к β-актину (репрезентативное изображение n = 3 независимых эксперимента). b – i Самок гепсидина KO обрабатывали подкожно растворителем (темно-синие кружки) или α-токоферолом (αToc: витамин Е, белые кружки) за 14 и 2 часа до обработки LPS на E15.5 в течение 24 часов: c общая морфология эмбрионов и частота рассасывания эмбрионов; d материнская печень Il6 экспрессия по отношению к Hprt из n = 6 самок; e – g плацентарный Il1b , Cxcl2 и Il6 экспрессия относительно Rpl4 из n = 10 плацента ч Вестерн-блоттинг (слева) и количественный анализ (справа) расщепленной каспазы-3 в цельных плацентах, нормализованных по β-актину. n = 6 плацент/группу. i Иммуногистохимия расщепленной каспазы-3 (коричневый) и CD31 (красный) в залитых парафином плаценте, легком эмбриона и печени (репрезентативное изображение n = 3 срезов/группу). Масштабная линейка = 50 мкм. a , c – h Столбики погрешностей представляют собой среднее ± sem. e – i Эмбрионы и плаценты были отобраны для анализа случайным образом.Статистические различия определяли с помощью двустороннего критерия Манна-Уитни U , двухстороннего критерия Стьюдента t (обозначается *) или однофакторного ANOVA с последующим методом Холма-Сидака для множественных сравнений (обозначается #). P — значения указаны на каждой панели рисунка. Исходные данные предоставляются в виде файла исходных данных.
Добавки железа потенцируют пороки развития эмбриона и апоптоз плаценты в мышиной модели ожирения, вызванного западной диетой КО (рис.6а). Самок WT C57BL/6 кормили западной диетой с достаточным содержанием железа (100 ppm железа) в течение 8 недель, затем половина мышей продолжала придерживаться той же западной диеты (группа с достаточным содержанием железа), а другая половина была переведена на диету с высоким содержанием железа. Западная диета с содержанием железа (3700 ppm карбонильного железа) в течение 1–3 недель (группа с диетической нагрузкой железом), затем спаривание и кормление той же диетой во время беременности. Третья группа (генетическая нагрузка железом) состояла из самок с нокаутом гепсидина, которых содержали на западной диете с достаточным содержанием железа в течение той же продолжительности. Самки во всех трех группах западной диеты при спаривании весили примерно на 40% больше, чем их соответствующие контрольные особи, получавшие стандартную диету, не вызывающую ожирения, или диету с высоким содержанием железа (рис.6б). На ст. E18.5, по сравнению с самками с адекватным содержанием железа, гепсидиновые КО были наиболее насыщены железом: железо в печени было более чем в 20 раз, а сывороточное — более чем в 2 раза (оба
P < 0,001), в то время как самки с диетическим содержанием железа имел примерно в 6 раз более высокое содержание железа в печени ( P = 0,038), но не увеличивал содержание железа в сыворотке (дополнительная рис. 7a, b). Плацентарное железо увеличилось как в группах, получавших диетическое питание, так и в группах с нокаутом гепсидина ( P < 0,05) (дополнительная рис. 7c). Эмбрионы были полностью защищены от нагрузки железом и имели концентрации железа в печени и сыворотке, сравнимые с эмбрионами от самок с достаточным содержанием железа (дополнительная рис.7г, д). Рис. 6: Добавки железа потенцируют пороки развития эмбрионов и апоптоз плаценты в мышиной модели ожирения, вызванного западной диетой.a Начиная с 3-недельного возраста, самки дикого типа C57BL/6 (адекватное содержание железа) или гепсидин KO (генетическая перегрузка железом, темно-синие кружки) получали западную диету с достаточным содержанием железа (100 частей на миллион железа) в течение 8 недель. Через 8 недель половину мышей дикого типа перевели на западную диету с высоким содержанием железа (3700 ppm карбонильного железа, пищевая нагрузка железом, голубые кружки) на 1–3 недели, в то время как другие мыши продолжали получать западную диету с достаточным содержанием железа. (серые кружки).Мышей спаривали и продолжали их соответствующую диету во время беременности. Матери с адекватным содержанием железа сравнивались с самками с диетическим или генетическим содержанием железа. b Вес самок мышей при спаривании, получавших западную диету, по сравнению с самками, получавшими диету, не вызывающую ожирения. c Частота эмбрионов E18.5 с неблагоприятными исходами при беременности с ожирением. d Макроскопическая морфология эмбрионов и e Частота эмбрионов с подкожными кровоизлияниями или f пороков развития. г Частота пороков развития эмбрионов, классифицированных по типам.Заболеваемость эмбриона ч анофтальм и i микрофтальм. j Вестерн-блоттинг (слева) и количественный анализ (справа) расщепленной каспазы-3 в цельных плацентах, нормированных по β-актину. Репрезентативный блот n = 11–14 случайно выбранных плацент на группу. b , c , e , f , h – j Статистические различия определяли с помощью двустороннего критерия Стьюдента t (обозначается *), однофакторного дисперсионного анализа по рангам с последующим методом Данна для множественных сравнений (обозначается #) или точного критерия Фишера (обозначается ‡). P — значения указаны на каждой панели рисунка. Исходные данные предоставляются в виде файла исходных данных.
Обследование эмбрионов на наличие грубых пороков развития показало более высокую частоту неблагоприятных исходов эмбриона, когда присутствовали как избыток железа у матери, так и ожирение. Ожирение у самок с адекватным содержанием железа вызывало осложнения у эмбрионов, включая пороки развития глаз, только у ~ 6% эмбрионов (рис. 6c-i). Диетическая нагрузка железом у маток с ожирением вызывала осложнения в 41% беременностей (рис. 6c), включая потерю эмбрионов, характеризующуюся резорбцией или фатальным подкожным кровоизлиянием ( P < 0.001) (рис. 6d, e), с пороками развития глаз, поражающими <5% эмбрионов (рис. 6f–i). Ожирение у самок с гепсидином KO с наибольшим содержанием железа вызывало осложнения в 22% беременностей ( P = 0,010) (рис. 6c) и вызывало заметные пороки развития глаз ( P = 0,010, рис. 6d – i). Интересно, что только анофтальм ухудшился из-за генетической нагрузки железом тучных самок ( P = 0,006), тогда как микрофтальм был одинаковым между группами (рис. 6g-i). Как и в нашей модели острого ЛПС, мы наблюдали увеличение плацентарной расщепляемой каспазы-3 у самок с ожирением, нагруженных железом ( P = 0.028) (рис. 6j), что свидетельствует о сходстве патогенетического механизма между нашими моделями острого и хронического воспаления. Остается определить, вызываются ли дополнительные, менее заметные аномалии эмбриона избытком железа при беременности с ожирением.
Нейтрализация материнского TNFα защищает от пороков развития эмбриона, вызванных сочетанием высокого содержания железа в организме матери и западной диеты
повышенный TNFα и IL6 46,47,48 .Кластерный анализ панели цитокинов Luminex 32-plex в материнской сыворотке беременных мышей с ожирением и худых с нагрузкой железом и без нее выявил наиболее тяжелую группу — самок с гепсидином KO с ожирением — как имеющую отличный профиль цитокинов по сравнению с другими группами и продемонстрировавший увеличение TNFα. и родственные цитокины (рис. 7а). Повышенные уровни TNFα были подтверждены у тучных самок с гепсидином KO ( P = 0,017), но не у других (рис. 7b). Не было обнаружено различий в уровнях TNFα в сыворотке их эмбрионов или амниотической жидкости, а также в плацентарной экспрессии Tnf (рис.7c-e), предполагая, что материнский TNFα является движущей силой эмбриональных осложнений. Таким образом, мы лечили самок с нокаутом гепсидина, содержавшихся на западной диете, нейтрализующими антителами к TNFα или антителами изотипического контроля IgG во время беременности (E5.5, E8.5, E12.5 и E15.5) и анализировали исход эмбриона на E18.5 (рис. . 7f). Мы наблюдали пороки развития глаз у эмбрионов самок с ожирением, получавших гепсидин KO, получавших контроль IgG, тогда как нейтрализация TNFα снижала частоту пороков развития глаз эмбрионов, включая снижение анофтальмии ( P < 0.001) (рис. 7g–j), подтверждая роль материнского TNFα в опосредовании неблагоприятных исходов эмбриона при беременностях с ожирением и избыточным весом.
Рис. 7: Нейтрализация материнского TNFα защищает от пороков развития эмбриона, вызванных сочетанием высокого содержания материнского железа и западной диеты.a Кластерный анализ 32-плексной панели цитокинов в материнской сыворотке с достаточным содержанием железа (серые кружки), пищей с высоким содержанием железа (диета Fe, светло-голубые кружки) и генетически насыщенным железом гепсидином KO (HKO, темно-синий кружки) самки, которых кормят стандартной или западной диетой (WD).Цветовая маркировка указывает Z баллов для каждого цитокина. b – e E18.5 Измерения TNFα в b материнской сыворотке, c эмбриональной сыворотке, объединенной из каждого помета, d объединенной амниотической жидкости и e плацентарной экспрессии гена Tnf 90. Плаценты для анализа отбирали случайным образом. f Самок с гепсидином KO кормили западной диетой (100 частей на миллион железа), начиная с 3-недельного возраста, и спаривали через 9 недель. Беременные самки получали внутривенные инъекции нейтрализующего антитела к TNFα (белые кружки) или изотипа IgG (темно-синие кружки), нацеленного на тринитрофенол в качестве контроля (250 мкг/инъекция) на E5.5, E8.5, E12.5 и E15.5, а исход эмбриона оценивали на E18.5. г Макроскопическая морфология эмбриона. h – j Частота пороков развития глаз. b – e , h , j Столбики погрешностей представляют собой среднее ± sem. Статистические различия определяли с помощью однофакторного дисперсионного анализа по рангам с последующим использованием метода Данна для множественных сравнений (обозначается #) или двустороннего точного критерия Фишера (обозначается ‡). P — значения указаны на каждой панели рисунка.Исходные данные предоставляются в виде файла исходных данных.
Является ли коктейль антител правильной смесью?
Коктейль из антител был разработан американской биотехнологической компанией Regeneron совместно с Roche Pharma.
Индия продолжает развертывание вакцин для профилактики COVID-19. В то время как кампания по вакцинации продолжается, Индия рассматривает альтернативные методы лечения COVID-19. 5 мая 2021 г. Центральная организация по контролю за стандартами в отношении лекарственных средств (CDSCO) выдала разрешение на экстренное использование коктейля антител (казиривимаб и имдевимаб) в Индии.Бывший президент США Дональд Трамп получил экспериментальное лечение антителами Регенерон в октябре 2020 года, когда у него был положительный результат на COVID-19.
Коктейль из антител был разработан американской биотехнологической компанией Regeneron совместно с Roche Pharma. Антитела связываются с двумя разными участками шиповидного белка SARS-CoV-2, нейтрализуя способность вируса инфицировать клетки человека.
Cipla занимается маркетингом препарата, производимого Roche Pharma в Индии.Препарат доступен в больницах и центрах лечения COVID-19. В общей сложности это может принести пользу 200 000 пациентов, поскольку каждая из 100 000 упаковок, которые будут доступны в Индии, предназначена для лечения двух пациентов. Cipla распространяет продукт, используя свои сильные стороны в области распространения по всей стране. Препарат будет доступен в ведущих больницах и центрах лечения COVID-19.
Коктейль предназначен для лечения COVID-19 легкой и средней степени тяжести у взрослых и детей (в возрасте 12 лет и старше, весом не менее 40 кг), у которых подтверждена инфекция SARS-COV-2 и которые подвержены высокому риску развития тяжелого заболевания COVID-19 и не нуждаются в кислороде.Крупные фармацевтические компании (Cipla, Roche) утверждают, что они могут помочь этим пациентам из группы высокого риска до того, как их состояние ухудшится, снизив риск госпитализации и летального исхода на 70 процентов и сократив продолжительность симптомов на четыре дня.
Каждая упаковка коктейля антител содержит один флакон казиривимаба и один флакон имдевимаба, что в сумме составляет 2400 мг коктейля антител (один флакон казиривимаба (1200 мг) и один флакон имдевимаба (1200 мг). Каждая упаковка рассчитана на лечение двух пациентов в качестве Доза на одного пациента представляет собой комбинированную дозу 1200 мг (600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба), вводимую внутривенно или подкожно.Флаконы необходимо хранить при температуре от 2°C до 8°C.
Флакон, открытый для первой дозы пациента, можно использовать для второй дозы пациента в течение 48 часов при условии хранения при температуре от 2°C до 8°C. Цена за каждую дозу для пациента [комбинированная доза 1200 мг (600 мг казиривимаба и 600 мг имдевимаба)] составит 59 750 рупий, включая все налоги. Максимальная розничная цена многодозовой упаковки составляет 119 500 рупий с учетом всех налогов.
Исследование «Рандомизированная оценка терапии COVID-19» (ВОССТАНОВЛЕНИЕ) продемонстрировало, что исследуемая комбинация антител, разработанная Regeneron, снижает риск смерти при назначении пациентам, госпитализированным с тяжелой формой COVID-19, у которых не развился собственный естественный ответ антител.
Предыдущие исследования пациентов с COVID-19, не находящихся на госпитализации, показали, что лечение снижает вирусную нагрузку, сокращает время до исчезновения симптомов и значительно снижает риск госпитализации или смерти.
В небольшом исследовании с участием госпитализированных пациентов предварительные данные свидетельствовали о клинической пользе у пациентов, у которых не развился собственный естественный ответ антител на момент начала исследования (были серонегативными). RECOVERY — это первое достаточно крупное исследование, чтобы окончательно определить, снижает ли это лечение смертность у пациентов, госпитализированных с тяжелой формой COVID-19.
«Мы надеялись, что, дав комбинацию антител, нацеленных на вирус SARS-CoV-2, мы сможем уменьшить худшие проявления COVID-19. Однако существовала большая неопределенность в отношении ценности противовирусной терапии на поздних стадиях заболевания COVID-19. Замечательно узнать, что даже на поздних стадиях заболевания COVID-19 нацеливание на вирус может снизить смертность у пациентов, у которых не удалось выработать собственный ответ антител», — говорит сэр Питер Хорби, профессор, новые инфекционные заболевания, медицинский факультет Наффилда. , Оксфордский университет, и главный исследователь, исследование RECOVERY, Великобритания.
С другой стороны, д-р Д. Нагешвар Редди, председатель больниц AIG, Хайдарабад, сказал, что реальные данные об этих моноклональных антителах (mAb) еще предстоит установить, но клинические исследования, опубликованные в рецензируемых журналах, включая New England Медицинский журнал обнадеживает.
«Сроки и выбор пациентов становятся чрезвычайно важными. Пациенты старше 65 лет, пациенты с ожирением, с неконтролируемым диабетом, больные сердечно-сосудистыми заболеваниями, те, кто находится на иммунодепрессантах, например, больные раком, являются идеальными кандидатами для этого лечения.Время также должно быть подходящим, если его нужно ввести в течение максимум трех-семи дней», — добавил доктор Редди. Его можно назначать пациентам старше 55 лет, если у них есть проблемы с сердцем, такие как гипертония.
Далее он добавил: «В течение одной недели это лечение может помочь пациентам стать отрицательными по ОТ-ПЦР. Беременным женщинам не следует назначать это лечение, поскольку у нас недостаточно данных о безопасности для этой подгруппы пациентов. Существует также возможность изучить профилактическое использование этой комбинации, особенно среди групп с высоким уровнем воздействия, таких как медицинские работники.Следует подчеркнуть, что, согласно FDA США, преимущества этого коктейля антител не наблюдались у пациентов, госпитализированных из-за COVID-19; более того, если эту комбинацию вводить пациентам, которым требуется высокопоточный кислород или искусственная вентиляция легких, то клинические результаты могут ухудшиться».
Выступая на вебинаре, недавно организованном Федерацией торгово-промышленных палат Теланганы (FTCCI), д-р Редди поделился, что стоимость лечения коктейлем антител может снизиться до 15 000 рупий.
Муниципальная корпорация Бриханмумбаи (BMC) в Мумбаи провела пилотное исследование для проверки эффективности коктейля антител. Исследование проводилось в больнице Seven Hills под управлением BMC. В исследование были включены 74 пациента, каждый из которых страдал как минимум одним сопутствующим заболеванием и имел 25 баллов по КТ. Лихорадка у всех пациентов спала в течение 48 часов, и только одному пациенту потребовался кислород. Чиновники BMC также сообщили, что пребывание в больнице сократилось до пяти-шести дней. Аналогичное исследование было проведено среди пациентов, поступивших в частное отделение интенсивной терапии в Seven Hills и NSCI dome под управлением HN Reliance Hospital, исследование было проведено на 70 пациентах.
Департамент здравоохранения штата Западная Бенгалия будет использовать коктейль для пациентов с легкой и средней степенью инфицирования в четырех государственных больницах — больнице Медицинского колледжа, больнице ID, больнице MR Bangur и больнице Sambhunath Pandit. Ранее шесть пациентов лечились за счет государства в частных больницах. В штате имеется 300 флаконов препарата. Недавно AIIMS-Rishikesh начал терапию коктейлем антител для лечения пациентов с COVID-19, больница успешно вылечила шесть пациентов.
14 июня 2021 года Сангита Редди, совместный управляющий директор Apollo Hospitals, Ченнаи, поделилась личным опытом о влиянии лечения коктейлем на ее тело.Она написала в Твиттере: «После 500 дней уклонения от COVID-19 10 июня у меня был положительный результат. Моя первоначальная реакция была шоком и тревогой. Почему я? Я был осторожен и вакцинирован. Госпитализированный с высокой температурой, я принимал коктейльную терапию Регенерон в раннем периоде окна, и это имело огромное значение».
Госпиталь сэра Ганга Рама, Дели, недавно ввели коктейль двум пациентам, и в течение 12 часов симптомы COVID значительно улучшились. Исследования показали, что коктейль антител может предотвратить эскалацию симптомов COVID-19, что может предотвратить госпитализацию.
Несколько вариантов SARS-CoV-2 циркулируют по всему миру, один из них — B.1.617, который также был обнаружен в Индии. Некоторые данные свидетельствуют о том, что вирус эволюционировал в подлинию B.1.617.2, также известную как дельта-вариант, который более заразен. Этот вариант в дальнейшем мутировал, сформировав вариант Delta plus/AY.1. Вариант Delta plus считается устойчивым к обработке коктейлем моноклональных антител (mAb).
Доктор Винод Скария, научный сотрудник Института геномики и интегративной биологии (IGIB), Нью-Дели, недавно написал в Твиттере: «Один важный момент, который следует учитывать в отношении K417N (B.1.617.2 с новой мутацией K417N) свидетельствует об устойчивости к моноклональным антителам казиривимаб и имдевимаб».
В связи с этим компания «Рош Фарма» опубликовала заявление, в котором говорится: «На основании анализов in vitro мы можем подтвердить, что мутация K417N, присутствующая в так называемом «варианте дельта плюс», не влияет на нейтрализующую активность препарата Рош. коктейль антител — казиривимаб и имдевимаб. Смесь казиривимаба и имдевимаба сохраняла свою нейтрализующую активность в отношении всех протестированных вариантов.
В начале июня бамланивимаб и этесевимаб компании Eli Lilly также получили аналогичное экстренное одобрение. Коктейль предназначен для пациентов с легкой и средней степенью тяжести COVID-19, которым не требуется кислород, и пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания до тяжелой формы. 26 мая 2021 г. GlaxoSmithKline получила одобрение FDA США на экстренное использование сотривимаба. Компания изучает варианты, чтобы сделать терапию моноклональными антителами доступной для Индии. Zydus Cadila планирует принять коктейль антител ZRC-3308 через испытания в Индии.
Клинические результаты, а также клинические испытания до сих пор были очень многообещающими для пациентов, получавших коктейль из антител. Несмотря на то, что некоторые варианты устойчивы к антителам, в настоящее время их очень мало. Это нужно решать немедленно. Еще одним важным моментом является цена. Лечение вместе с коктейлем антител очень дорого и может быть недоступно для широких масс.
Кроме того, нет достаточных доказательств того, как это влияет на пациентов, которым вводили коктейль.Необходима крайняя осторожность, так как это может привести к дальнейшим осложнениям или за углом может замаячить новый кризис.