Глюкозамин исследования: Чем нас лечат: хондропротекторы. Умереть стоя или жить на коленях

Исследования продукта – KWC Глюкозамин и Хондроитин

Источник: PLoS One

Published online ahead of print, doi: 10.1371/journal.pone.0117534

“Randomized Trial of Glucosamine and Chondroitin Supplementation on Inflammation and Oxydative Stress Biomarkers and Plasma Proteomics Profiles in Healthy Humans”

Autors: S.L.Navarro, E.White, E.D.Kantor, et al.

Опубликовано на сайте 13.01.2016 г.

Комбинация глюкозамина и хондроитина демонстрирует противовоспалительный потенциал: данные рандомизированного плацебо-контролируемого исследования.

    Комбинация глюкозамина гидрохлорида и хондроитин сульфата может снижать уровень C-реактивного белка (CRP), ключевого биомаркера воспаления, показывает новое рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое  перекрестное исследование.

    Результаты исследования демонстрируют, что комбинация глюкозамина гидрохлорида и хондроитин сульфата уменьшает уровень маркера воспаления на 23% по сравнению с контрольной группой (плацебо).

  «Прием добавок на основе глюкозамина и хондроитина может уменьшить системное воспаление и изменить метаболические пути у здоровых людей с избыточным весом», пишут исследователи.

   “Это исследование добавляет еще одно доказательство того, что глюкозамин и хондроитин с уменьшением риска развития колоректального рака и рака легких.

Молекула С-реактивного белка

”Исследование финансировалось Национальным институтом Здоровья и проводилось учеными из Центра исследований рака  им. Фреда Хатчинсона в Сиэттле, Гарвардской школы общественного здоровья и Университета Вандербильта (США).

Здоровые и не слишком

   На рынке препаратов для здоровья суставов доминируют глюкозамин и хондроитин. Среди наиболее важных исследований, подтверждающих несомненную пользу этих ингредиентов, — исследование влияния глюкозамина и хондроитина на артрит, стоившее 14 млн.долларов и спонсировавшееся Национальным Институтом Здоровья. В ходе этого исследования были изучены эффекты приема глюкозамина и хондроитина 1 583 пациентами с остеоартритом.

   Результаты, опубликованные в престижном New England Journal of Medicine (2006, Vol.354, pp.795-808), указывают, что комбинация глюкозамина и хондроитин сульфата значительно уменьшает боли в колене у пациентов, страдающих остеоартритом средней и тяжелой степени.

   Новое исследование, под руководством доктора Сенди  Наварро, — первое рандомизированное исследование для оценки влияния глюкозамина и хондроитина на процесс воспаления у здоровых взрослых.

   Согласно этим новым данным, уменьшение уровня белка-маркера воспаления может помочь объяснить данные исследования VITAL (Vitamins and Lifestyle study), большого эпидемиологического исследования, также проводимого Центром исследований рака им. Фреда Хатчинсона,  обнаружившего, что лица, принимающие глюкозамин и хондроитин, имеют меньший риск некоторых заболеваний.

“Мы планировали наше исследование как продолжение VITAL, т.к. мы были заинтригованы открытием, связанным с комбинацией глюкозамин/хондроитин”, — говорит доктор Наварро. “Мы рады, что идентифицировали возможный биологический механизм этого явления”.

Детали исследования

   Исследователи привлекли к участию 18 здоровых мужчин и женщин с избыточным весом и разделили их на 2 группы, одна из которых получала комбинацию глюкозамина гидрохлорида (1500 мг в день) и хондроитин сульфата (1200 мг в день), а другая – плацебо в течение 28 дней.

   Результаты показывают, что уровень С-реактивного белка был снижен в среднем на 23% в группе, принимавшей глюкозамин/хондроитин, по сравнению с группой, принимавшей плацебо.

  “Наши результаты согласуются с предшествующими исследованиями , сообщающими о связи между глюкозамином и хондроитином и концентрацией маркера воспаления в плазме крови”, — добавляет доктор Наварро. “Важным положительным моментом в исследовании является то, что участники были здоровы и свободны от каких-либо заболеваний, которые могли повлиять на результат.”

Анализ генетической активности также обнаружил, что активность цитокинов и других метаболических путей, связанных с воспалением, значительно уменьшилась после периода приема глюкозамина/хондроитина.

“Таким образом, это еще одно доказательство того, что глюкозамин и хондроитин уменьшают системное воспаление у человека”, — пишут исследователи в PLoS One.

“В будущем необходимы исследования большего количества образцов и на других популяциях, чтобы определить потенциал использования глюкозамина и хондроитина в качестве противовоспалительного агента”.

“Насколько мне известно, исследование Центра Фреда Хатчинсона впервые прямо продемонстрировало статистически значимое уменьшение высокочувствительного маркера воспаления после ежедневного приема  глюкозамина и хондроитин сульфата  в контролируемом эксперименте,” – говорит доктор Брайан Корнблатт, медицинский директор Nutramax Laboratories. «Результаты, которые были получены уже после 28 дней приема, побуждают нас продолжить работу”.

 

(PDF) On the safety of glucosamine sulfate in patients with insulin resistance

ной из проблем лечения таких пациентов является выбор

препарата для длительного лечения ОА, нейтрального по

отношению к обмену глюкозы (в идеале, положительно

влияющего на обмен глюкозы). ГС является одним из наи-

более безопасных видов терапии ОА. Экспериментальные

и клинические исследования показали, что ГС (например,

микрокристаллический ГС в составе препарата Сустагард®

Артро) и ХС могут безопасно использоваться для лечения

ОА у больных СД 2.

Напомним, что глюкозамин – специфический моносаха-

рид – предшественник глюкозаминогликанов хряща, кото-

рый таргетно полимеризуется в хондроитинсульфаты в

соединительной ткани. Глюкоза – моносахарид, который

таргетно полимеризуется в гликоген в печени. В отличие

от глюкозамина, глюкоза – один из самых распространен-

ных источников энергии: в аэробных условиях глюкоза

окисляется до пирувата, в анаэробных условиях – до лак-

тата. Поэтому избыток глюкозы приводит к формирова-

нию глюкозотолерантности и инсулинорезистентности.

В то же время ГС в повсеместно применяемых дозах

(в среднем, 1500–3000 мг/сут) не влияет на метаболизм уг-

леводов и не вызывает резистентности к инсулину. Более

того, противовоспалительные эффекты ГС и ингибирова-

ние молекулами ГС процессов О-ацетилглюкозаминиро-

вания способствуют профилактике осложнений СД 2.

Работа выполнена по гранту РФФИ № 18-07-00929.

This work was supported by the RFBR grant № 18-07-00929.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии

конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare that there is not

conflict of interests.

Литература/References

1. Tilling LM, Darawil K, Britton M. Falls as a complication of diabetes mellitus in older people. J Dia-

betes Complications 2006; 20 (3): 158–62. PMID: 16632235.

2. Bianchi L, Volpato S. Muscle dysfunction in type 2 diabetes: a major threat to patient’s mobility and

independence. Acta Diabetol 2016; 53 (6): 879–89. DOI: 10.1007/s00592-016-0880-y. PMID:

27393005.

3. Reginato AM, Riera H, Vera M et al. Osteoarthritis in Latin America: Study of Demographic and Cli-

nical Characteristics in 3040 Patients. J Clin Rheumatol 2015; 21 (8): 391–7. DOI:

10.1097/RHU.0000000000000281. PMID: 26457483.

4. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лила А.М., Громов А.Н. Молекулярные механизмы глюкозами-

на сульфата при лечении дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов и позво-

ночника: результаты протеомного анализа. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика.

2018; 10 (2): 38–44. DOI: 10.14412/2074-2711-2018-2-38-44

[Gromova O.A., Torshin I.Iu., Lila A.M., Gromov A.N. Molekuliarnye mekhanizmy gliukozamina

sul’fata pri lechenii degenerativno-distroficheskikh zabolevanii sustavov i pozvonochnika: rezul’taty

proteomnogo analiza. Nevrologiia, neiropsikhiatriia, psikhosomatika. 2018; 10 (2): 38–44. DOI:

10.14412/2074-2711-2018-2-38-44 (in Russian).]

5. Лила А.М., Громова О.А., Торшин И.Ю. и др. Молекулярные эффекты хондрогарда при ос-

теоартрите и грыжах межпозвоночного диска. Неврология, нейропсихиатрия, психосома-

тика. 2017; 9 (3): 88–97.

[Lila A.M., Gromova O.A., Torshin I.Iu. et al. Molekuliarnye effekty khondrogarda pri osteoartrite i

gryzhakh mezhpozvonochnogo diska. Nevrologiia, neiropsikhiatriia, psikhosomatika. 2017; 9 (3):

88–97 (in Russian).]

6. Melgar-Lesmes P, Garcia-Polite F, Del-Rey-Puech P et al. Treatment with chondroitin sulfate to

modulate inflammation and atherogenesis in obesity. Atherosclerosis 2015; 245: 82–7.

7. Bell GA, Kantor ED, Lampe JW et al. Use of Glucosamine and Chondroitin in Relation to Mortality.

Eur J Epidemiol 2012; 27 (8): 593–603.

8. Lenox CE, Lunn KF. Effects of glucosamine-chondroitin sulfate supplementation on serum fructo-

samine concentration in healthy dogs. J Am Vet Med Assoc 2010; 236 (2): 183–6. DOI:

10.2460/javma.236.2.183. PMID: 20074008.

9. Stumpf JL, Lin SW. Effect of glucosamine on glucose control. Ann Pharmacother 2006; 40 (4):

694–8. DOI: 10.1345/aph.1E658. PMID: 16569816.

10. Torshin IYu, Rudakov KV. On the theoretical basis of metric analysis of poorly formalized problems

of recognition and classification. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathemati-

cal Theory and Applications) 2015; 25 (4): 577–87.

11. Torshin IY, Rudakov KV. On metric spaces arising during formalization of problems of recognition

and classification. Part 1: properties of compactness. Pattern Recognition and Image Analysis (Ad-

vances in Mathematical Theory and Applications) 2016; 26 (2): 274–84.

12. Torshin IYu, Rudakov KV. On metric spaces arising during formalization of problems of recognition

and classification. Рart 2: density properties. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in

Mathematical Theory and Applications) 2016, 26 (3): 483–96.

13. Torshin IY, Rudakov KV. Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of

recognition and completeness of algorithmic models. Рart 1: factorization approach. Pattern Re-

cognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications) 2017; 27 (1):

16–28.

14. Torshin IYu, Rudakov KV. Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of re-

cognition and completeness of algorithmic models. Part 2: metric approach within the framework of

the theory of classification of feature values. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in

Mathematical Theory and Applications) 2017; 27 (2): 184–99.

15. Garcilazo C, Cavallasca JA, Musuruana JL. Shoulder manifestations of diabetes mellitus. Curr

Diabetes Rev 2010; 6 (5): 334–40. PMID: 20701586.

16. Veronese N, Cooper C, Reginster JY et al. Type 2 diabetes mellitus and osteoarthritis. Semin Art-

hritis Rheum 2019; 18: 30586–9. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2019.01.005. PMID: 30712918.

17. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лила А.М. и др. Молекулярные механизмы миопротективного

действия хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата при саркопении. Неврология,

нейропсихиатрия, психосоматика. 2019; 11 (1): 117–24. DOI: 10.14412/2074-2711-2019-1-117-

124.

[Gromova O.A., Torshin I.Iu., Lila A.M. et al. Molekuliarnye mekhanizmy mioprotektivnogo deistviia

khondroitina sul’fata i gliukozamina sul’fata pri sarkopenii. Nevrologiia, neiropsikhiatriia, psikhoso-

matika. 2019; 11 (1): 117–24. DOI: 10.14412/2074-2711-2019-1-117-124 (in Russian).]

18. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лила А.М. и др. Дифференциальный хемореактомный анализ

глюкозамина сульфата и нестероидных противовоспалительных препаратов: перспектив-

ные синергичные комбинации. Соврем. ревматология. 2018; 12 (2): 36–43.

[Gromova O.A., Torshin I.Iu., Lila A.M. et al. Differentsial’nyi khemoreaktomnyi analiz gliukozamina

sul’fata i nesteroidnykh protivovospalitel’nykh preparatov: perspektivnye sinergichnye kombinatsii.

Sovrem. revmatologiia. 2018; 12 (2): 36–43 (in Russian).]

19. Торшин И.Ю., Громова О.А., Лила А.М. и др. Результаты постгеномного анализа молекулы

глюкозамина сульфата указывают на перспективы лечения коморбидных заболеваний.

Соврем. ревматология. 2018; 12 (4): 129–36.

[Torshin I.Iu., Gromova O.A., Lila A.M. et al. Rezul’taty postgenomnogo analiza molekuly gliukoza-

mina sul’fata ukazyvaiut na perspektivy lecheniia komorbidnykh zabolevanii. Sovrem. revmatologi-

ia. 2018; 12 (4): 129–36 (in Russian).]

20. Shi H, Munk A, Nielsen TS et al. Skeletal muscle O-GlcNAc transferase is important for muscle

energy homeostasis and whole-body insulin sensitivity. Mol Metab 2018; 11: 160–77. DOI:

10.1016/j.molmet.2018.02.010. PMID: 29525407.

21. Lazarus MB, Jiang J, Gloster TM et al. Structural snapshots of the reaction coordinate for O-

GlcNAc transferase. Nat Chem Biol 2012; 8 (12): 966–8. DOI: 10.1038/nchembio.1109. PMID:

23103939; PMCID: PMC3508357.

22. Lorenzo C, Festa A, Hanley AJ et al. Novel Protein Glycan-Derived Markers of Systemic Inflamma-

tion and C-Reactive Protein in Relation to Glycemia, Insulin Resistance, and Insulin Secretion.

Diabetes Care 2017; 40 (3): 375–82. DOI: 10.2337/dc16-1569. PMID: 28031420.

23. Banerjee PS, Lagerlof O, Hart GW. Roles of O-GlcNAc in chronic diseases of aging. Mol Aspects

Med 2016; 51: 1–15. DOI: 10.1016/j.mam.2016.05.005. PMID: 27259471.

24. Hwang SY, Shin JH, Hwang JS. Glucosamine exerts a neuroprotective effect via suppression of in-

flammationin rat brain ischemia/reperfusion injury. Glia 2010; 58 (15): 1881–92. DOI:

10.1002/glia.21058. PMID: 20737476.

25. Whelan SA, Dias WB, Thiruneelakantapillai L et al. Regulation of insulin receptor substrate 1 (IRS-

1)/AKT kinase-mediated insulin signaling by O-Linked beta-N-acetylglucosamine in 3T3-L1 adipo-

cytes. J Biol Chem 2010; 285 (8): 5204–11. DOI: 10.1074/jbc.M109.077818. PMID: 20018868

26. Baldini SF, Steenackers A, Olivier-Van Stichelen S. Glucokinase expression is regulated by gluco-

se through O-GlcNAc glycosylation. Biochem Biophys Res Commun 2016; 478 (2): 942–8. DOI:

10.1016/j.bbrc.2016.08.056. PMID: 27520373.

27. Park S, Pak J, Jang I, Cho JW. Inhibition of mTOR affects protein stability of OGT. Biochem Bio-

phys Res Commun 2014; 453 (2): 208–12. DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.05.047. PMID: 24858682.

28. Al-Kurdi ZI, Chowdhry BZ, Leharne SA et al. Influence of glucosamine on the bioactivity of insulin

delivered subcutaneously and in an oral nanodelivery system. Drug Des Devel Ther 2015; 9:

6167–76. DOI: 10.2147/DDDT.S91974. PMID: 26640369.

29. Chien MW, Lin MH, Huang SH et al. Glucosamine Modulates T Cell Differentiation through Down-

regulating N-Linked Glycosylation of CD25. J Biol Chem 2015; 290 (49): 29329–44. DOI:

10.1074/jbc.M115.674671. PMID: 26468284.

30. Barrientos C, Racotta R, Quevedo L. Glucosamine attenuates increases of intraabdominal fat, se-

rum leptin levels, and insulin resistance induced by a high-fat diet in rats. Nutr Res 2010; 30 (11):

791–800. DOI: 10.1016/j.nutres.2010.10.008. PMID: 21130299

31. Balkan B, Dunning BE. Glucosamine inhibits glucokinase in vitro and produces a glucose-specific

impairment of in vivo insulin secretion in rats. Diabetes 1994; 43 (10): 1173–9. PMID: 7926284.

82 CONSILIUM MEDICUM 2019 | ТОМ 21 | №4 / CONSILIUM MEDICUM 2019 | Vol. 21 | No. 4

Olga A. Gromova, et al. / Consilium Medicum. 2019; 21 (4): 75–83.

ИССЛЕДОВАНИЕ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГЛЮКОЗАМИНА-ХОНДРОИТИНА ДЛЯ СУСТАВОВ

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование для сравнения эффективности комбинации хондроитин сульфата и глюкозамина с эффективностью целекоксиба в лечении остеоартрита коленного сустава с болью средней и тяжелой степени.

Целекоксиб относится к группе НПВП (НПВС) — нестероидных противовоспалительных препаратов. Действие НПВП направлено на снятие симптомов воспаления, однако НПВП могут оказывать неблагоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему и желудочно-кишечный тракт, что вызывает опасения относительно их длительного применения. Комбинация глюкозамин-хондроитин десятилетиями применялась как натуральная альтернатива лекарственным препаратам, применяемым в терапии артрита.

Исследование опубликовано 14 января 2015 г. Проводилось во Франции, Германии, Польше, Испании, Канаде, США, Англии, Бельгии.

606 пациентов были разделены 2 группы. Первая группа принимала 400 мг хондроитин сульфата плюс 500 мг глюкозамина гидрохлорида три раза в день. Вторая группа принимала 200 мг целекоксиба. 6 месяцев.

Оценивались: уровень боли, скованность сустава, подвижность сустава, выпот (скопление биологической жидкости в зоне воспаления) и потребность в обезболивающих препаратах.

В конце испытания в обеих группах показатели боли снизились на 50%. Все анализы чувствительности соответствовали этому результату. Скованность сустава снизилась на 46,9% в группе глюкозамина-хондроитина и на 49,2% в группе целекоксиба. В обеих группах наблюдалось уменьшение отека и выпота в суставах на 50% и более.

ВЫВОДЫ:

Комбинация хондроитин сульфат и глюкозамин обладает эффективностью сравнимой с целекоксибом в снижении боли, ригидности (снижении подвижности сустава в результате образования рубцовых тканей), функциональных ограничений и отека/выпота в суставах через 6 месяцев у пациентов с болезненным остеоартритом коленного сустава. Глюкозамин-хондроитин имеют хороший профиль безопасности.

«Эти результаты подтверждают, что сочетание хондроитин сульфата и глюкозамина гидрохлорида оказалось не уступающим целекоксибу в возможности снижения боли», — заключают авторы исследования Марк Хохберг из Университета Мэриленда и его коллеги.

Как принимать глюкозамин-хондроитин

Согласно указаниям на упаковке (эталонные дозы — у таких мировых производителей как Now Foods, Doctor’s Best, MRM).

Продолжительность приема  глюкозамина-хондроитина

Для профилактики заболеваний: 3 месяца. Через 3 месяца перерыва курс повторять, и так постоянно (2 курса в год).

В лечебных целях: 3-6 месяцев. Курсы повторять. При необходимости можно принимать практически постоянно.

Глюкозамин-хондроитин хорошо сочетается с любыми другими добавками (бадами). Также можно применять одновременно с НПВП.

Купить глюкозамин-хондроитин на iHerb

           

В моей АВТОРСКОЙ БАЗОВОЙ СХЕМЕ БАДОВ можно найти лучшие, на мой взгляд, препараты глюкозамина-хондроитина и пример их сочетаемости с другими добавками для суставов). Я выбрала для своей схемы препараты глюкозамина-хондроитина с MSM (метилсульфонилметаном).  MSM – это сероорганическое соединение с выраженным противовоспалительным действием.

Можно усилить позиции серы в препаратах глюкозамина-хондроитина с MSM, принимая серу дополнительно. В профилактических и лечебных целях можно принимать до 2-3 граммов MSM. Считается, что 3 грамма MSM — оптимальная цифра, чтобы почувствовать эффект на суставах.

Купить MSM (МСМ, метилсульфонилметан) на iHerb

Также находим мои посты с добавками и наружными средствами для суставов:

ЧТО ЕЩЕ Я ПРИНИМАЮ, КРОМЕ БАЗОВОЙ СХЕМЫ БАДОВ (ЦЕЛАДРИН, ХОНДРОПРОТЕКТОРЫ 4 В 1)

ДОБАВКИ ДЛЯ КОСТЕЙ, СУСТАВОВ И КРАСОТЫ. А ТАКЖЕ АНАЛОГ ГЕПТРАЛА

БОМБОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ: КОЛЛАГЕН ДЛЯ СИНТЕЗА СОБСТВЕННОГО КОЛЛАГЕНА И КАК АНТИОКСИДАНТ. КАК РАБОТАЕТ КОЛЛАГЕН

ЗЕЛЕНЫЕ МИДИИ ДЛЯ СУСТАВОВ

ЛЮБИМЕЦ ГОМЕОПАТОВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНОЙ. ПРОТИВ БОЛИ И АРТРИТОВ

КРЕМ ДЛЯ СУСТАВОВ И МЫШЦ

Обсуждения на моей стене в ВКонтакте глюкозамина в контексте сахарного диабета

© Данная публикация является объектом авторских прав. Использование разрешено только с указанием автора и источника в виде активной ссылки.

Публикация ссылается на исследование:

Combined chondroitin sulfate and glucosamine for painful knee osteoarthritis: a multicentre, randomised, double-blind, non-inferiority trial versus celecoxib.

Обо мне: МАРИНА ХАЙФА И БЛОГ «ВЕЧНАЯ МОЛОДОСТЬ».

Другие мои публикации на тему исследований.

Применение инъекционного глюкозамина сульфата в комплексной терапии пациентов с остеоартритом

Остеоартит или остеоартроз — хроническое прогрессирующее невоспалительное заболевание суставов неизвестной этиологии, которое характеризуется дегенерацией хряща и структурными изменениями субхондральной кости, а также явным или скрытым умеренно выраженным синовитом. Он может развиваться как без явной причины, так и вследствие травм, оперативных вмешательств, нарушения обмена веществ, действия вредных факторов производства и окружающей среды, увеличения массы тела, ограничения физической ­активности. В Украине существуют протоколы лечения пациентов с остеоартритом, которые составлены на основании рекомендаций международных обществ и включают в себя немедикаментозные и медикаментозные методы лечения. Протоколы содержат рекомендации по применению препаратов определенных лекарственных групп без указания действующих веществ и схем лечения [1]. Одним из наиболее перспективных ­препаратов группы хондропротекторов является глюкозамина сульфат.

Глюкозамина сульфат входит в состав матрикса хрящевой ткани, участвует в синтезе клеточной мембраны, коллагена и костного матрикса, а также в синтезе гликолипидов, гликопротеинов, гликозаминогликанов и, соответственно, суставных протеогликанов, муцина и гиалуроновой кислоты. В организме человека он образуется в фибробластах и других клетках тканей. Например, в хрящевой ткани его продуцируют хондроциты путем аминирования молекулы глюкозы. Кроме того, глюкозамин проявляет противовоспалительные свойства, замедляет процессы деградации суставного хряща главным образом за счет его метаболической активности, способности угнетать активность интерлейкина­1 (IL­1), лизосомальных ферментов, коллагеназы и фосфолипазы A2. Таким образом, глюкозамина сульфат реализует симптоммодифицирующее и хондромодулирующее действие. Глюкозамина сульфат имеет малую (215,64 г/моль) молекулярную массу, легко проникает через тканевые барьеры. Единственным препятствием для глюкозамина сульфата является слизистая желудочно­кишечного тракта, через которую проникает не более 26 % принятой дозы вещества. Это делает парентеральную форму препарата предпочтительной [2–5].

Основанные на принципах доказательной медицины рекомендации по лечению остеоартрита указывают на эффективность глюкозамина сульфата [6]. Однако результаты использования глюкозамина в составе различных препаратов отличаются [7–10]. Это может быть следствием как отличий в эффективности различных препаратов глюкозамина сульфата, так и особенностей дизайна исследований.

Цель исследования — исследовать эффективность препарата глюкозамина сульфата в растворе для инъекций 400 мг производства ПАТ «Фармак» Синарта® в комплексном лечении пациентов с остеоартритом в сравнении с терапией стандартными методами.

Материалы и методы

Исследование основывается на результатах обследования и лечения на базе отделения спортивной и балетной травмы ГУ «НИИ травматологии и ортопедии» 120 пациентов в возрасте от 50 до 70 лет с остеоартритом тазобедренных и коленных суставов ІІ–ІІІ стадии. Рандомизации по половой принадлежности не проводилось. Функциональное состояние суставов оценивалось по суммарному альгофункциональному индексу Лекена [11], приведенному в табл. 1, и по шкале WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index [12]) (табл. 2) в первый день лечения, через 2 недели и на 30­й день от начала лечения. Боль­ные были разделены на две группы по 60 человек.

Всем пациентам назначена диета, комплекс ЛФК. Первая группа получала стандартную терапию: нестероидный противовоспалительный препарат — мелоксикам по 15 мг 1 раз/сутки. Вторая группа к стандартной терапии дополнительно с первого дня лечения получала препарат Синарта® внутримышечно 400 мг через день курсом 15 инъекций.

Критериями исключения были наличие ревматологических заболеваний, остеоартрит вследствие перенесенных травм сустава с последующим хирур­гическим вмешательством, остео­артриты, возникшие как следствие воздействия профессиональных вредных факторов.

Результатыи их обсуждение

Индекс Лекена, который характеризует функциональное состояние суставов, уменьшился в среднем за 30 дней лечения на 1,75 ± 0,55 балла в контрольной группе и на 2,29 ± 0,61 балла в исследуемой группе (опыт) (Р < 0,05) (рис. 1). Причем при увеличении длительности лечения различие между контрольной и исследуемой группами пациентов достоверно увеличивалось.

Изменения по шкале WOMAC мы разбили на три секции для более детального анализа преимущественной направленности влияния глюкозамина сульфата.

Сравнивая средние показатели динамики двух групп по шкале WOMAC, можно также увидеть более выраженное уменьшение болевого синдрома (рис. 2) и скованности (рис. 3) и увеличение функциональной способности (рис. 4) в группе пациентов, принимавших глюкозамина сульфат одновременно со стандартной терапией, по сравнению с контрольной группой.

Болевой синдром по шкале WOMAС уменьшался в обеих группах пациентов, но в группе препарата Синарта® (глюкозамина сульфат) снижение болевого синдрома было более резким и более дли­тельным — с 11,01 ± 3,61 до 4,50 ± 3,19 к 30­му дню исследования против снижения с 10,03 ± 3,98 до 5,29 ± 3,28 в группе, принимавшей только мелоксикам (Р < 0,05). Более интенсивное снижение болевого синдрома наблюдалось в обеих группах в первые недели приема пре­парата.

Также в опытной группе быстрее восстановилась подвижность и повседневная активность (рис. 3 и 4).

Из вышеприведенных данных следует, что в опытной группе динамика снижения боли и скованности, восстановления функциональной активности суставов была лучше, чем в контрольной. Из этого можно сделать вывод, что применение инъекционной формы глюкозамина сульфата способствует более быстрому улучшению состояния, уменьшению боли, скованности и восстановлению функции суставов. Что самое важное — глюкозамина сульфат продолжает улучшать функциональное состояние суставов на протяжении более длительного срока, чем прием одного лишь мелоксикама. И с увеличением времени приема глюкозамина ­сульфата достоверность различий между обеими группами пациентов возрастает. Это позволяет нам предположить, что ранние положительные эффекты обусловлены преимущественно приемом НПВП (однако и в этом периоде глюкозамина сульфат потенцирует действие мелоксикама). Но через две недели приема препаратов эффективность глюкозамина сульфата начинает нарастать.

Требуются дальнейшие исследования эффективности применения препарата на ранних стадиях остеоартрита, при хондромаляции 1–2­й степени по Outerbridge с верификацией структурных изменений в суставном хряще при помощи артро­скопии.

Выводы

Препарат глюкозамина сульфата ­Синарта® производства ПАТ «Фармак» по схеме 400 мг внутримышечно через день курсом 15 инъекций в комбинации с мелоксикамом по 15 мг 1 раз/сутки приводит к более выраженному снижению индекса Лекена, ­болевого синдрома и скованности по шкале WOMAC и более выраженному увеличению функциональной способности и активности по шкале WOMAC у пациентов со 2–3­й стадией остеоартрита по сравнению с приемом одного лишь мелоксикама.

Инъекционный глюкозамина сульфат в дозе 400 мг показан в схеме терапии пациентов с остеоартрозом II–III степени, так как, реализуя симптоммодифицирующее и хондромодулирующее действие, способствует более быстрому наступлению клинической ремиссии у пациентов.

Глюкозамин

Описание:

Глюкозамин — представляет собой моносахаридную единицу в структуре гликопротеинов и мукополисахаридов. Вырабатывается из хитина морских животных (креветок, лобстеров или крабов) способом глубокого гидролиза (деполимеризации). Выпускается в виде производных: N-Ацетил-глюкозамин (N-А.г.), глюкозамина сульфата (Г.с.) и глюкозамина гидрохлорида (Г.х.). Это мелкокристаллические порошки белого цвета, растворимы в воде, с содержанием активного вещества не менее 90%, относится к группе хондропротекторов.

Действие:

Недостаток Глюкозамина замедляет образование хрящевых тканей и ускоряет их распад. Производные Г. принимают участие в синтезе мукополисахаридов, их введение стимулирует синтез в хряще гликозаминогликанов и протеогликанов. Применение Г. способствует значительному уменьшению болей и улучшению двигательной способности суставов, а так же способствует формированию слизистой оболочки, применяется при лечении язв. Активная роль Г. в формировании хрящевой ткани и продуцировании синовиальной жидкости, его противовоспалительные свойства и полная безвредность позволяют широко использовать производные глюкозамина.

    Фармацевтика

Хондропротектор, противовоспалительное, применяется для внутреннего и наружнего использования, в комбинированных с хондроитином сульфатом мазях при заболеваниях суставов.

     БАД

Источник глюкозамина, в капсулах и таблетках в качестве хондропротектора.

    Косметология

Обладает увлажняющими свойствами, способствует заживлению ран и порезов, имеет омолаживающее действие на кожу. Обладает высокой водосвязывающей способностью. Последние исследования подтвердили, что глюкозамин способен предотвращать образование возрастных пигментных пятен на коже, обнаружено, что N-А.г. способствовал снижению суммарного меланина в клетках кожи. Используется в качестве компонента косметических средств для ухода за сухой, увядающей или стареющей кожи, в противовоспалительных средствах.

Glucosamine Chondroitin

• Поддерживает здоровье суставов
• Содействует максимальной подвижности суставов
• Стимулирует функции соединительной ткани
• Для взрослых всех возрастов и уровней активности
• Качество подтверждено GMP

Возраст и активный образ жизни могут приводить к ухудшению суставной и соединительной ткани, что приводит к уменьшению способности восстанавливаться и восстанавливать нормальный износ поврежденных тканей. MRM Глюкозамин-хондроитин 1500 мг/1200 мг поддерживает здоровье суствов для всех возрастов и уровней активности. Он содержит основные компоненты для совместной поддержки и восстановления в единой формуле.

 

Сульфат глюкозамина (GS) представляет собой соединение, содержащее как глюкозамин, так и серу. Он находится в высоких концентрациях внутри и вокруг сухожилий, связок и соединительных тканей суставов в организме. Глюкозамин выступает в качестве основы для хрящевых соединений, известных как гликозаминогликаны (мукополисахариды) и протеогликаны. Исследования показывают, что клиническая полезность перорального глюкозамина в условиях боли в суставах или дегенерации может отражать усиленный синтез протеогликанов хряща. Глюкозамина сульфат имеет годы клинического и экспериментального использования, указывающие на его преимущества в качестве строительных блоков соединительной ткани.

 

Хондроитинсульфат (CS) представляет собой сложную молекулу, которая находится в высоких концентрациях в суставах и соединительной ткани. CS содержит жизненно важные компоненты соединительной ткани, такие как глюкуроновая кислота и сульфат галактозамина. Многие исследования показали, что добавка GS может поддерживать регенерацию и может восстанавливать компоненты хряща. Результаты нескольких исследований показали улучшенный комфорт и повысили подвижность суставов после ежедневного добавления GS.

 

Вместе эти два соединения создают важнейшие строительные блоки для максимального увеличения подвижности пораженных суставов.

 

Состав порции (3 капсулы):

Калий (глюкозамин сульфат 2 KCl) — 190 мг (5%)

Хлорид (глюкозамин сульфат 2 KCl) — 180 мг (5%)

Натрий (хондроитин сульфат натрия) — 90 мг (4%)

 

Глюкозамин сульфат 2KCl — 1500 мг

Хондроитин сульфат натрия — 1200 мг

 

Другие ингредиенты:

желатин, рисовая мука. Информация для аллергиков: содержит моллюсков; не содержит: молоко, яйца, арахис, древесные орехи, рыбу, сою, пшеницу, глютен, дрожжи.

 

Рекомендации по применению:

принимайте 3 капсулы в день или согласно рекомендации вашего врача.

 

Порций в упаковке: 60

 

Противопоказания:

индивидуальная непереносимость компонентов продукта. Беременным и кормящим женщинам принимать только после консультации с врачом. При принятии любых лекарств или любых медицинских процедур, наличии заболеваний проконсультируйтесь с врачом.

 

Примечание:

не является лекарственным средством.

 

Условия хранения:

хранить в закрытом состоянии в сухом, прохладном месте. Срок реализации указан на упаковке. Беречь от детей!

Эффективность и безопасность глюкозамина, хондроитина в комбинации или целекоксиба при лечении остеоартрита коленного сустава

Реферат

Это исследование было направлено на изучение эффективности и безопасности глюкозамина, хондроитина, двух в комбинации, или целекоксиба. при лечении остеоартроза коленного сустава (ОА). Поиск в PubMed, Embase и Кокрановской библиотеке проводился с момента создания до февраля 2015 года. Всего было включено 54 исследования, охватывающих 16427 пациентов.Глюкозамин плюс хондроитин, один глюкозамин и целекоксиб были более эффективными, чем плацебо, в облегчении боли и улучшении функций. В частности, целекоксиб, скорее всего, будет лучшим вариантом лечения, за ним следует группа комбинированных препаратов. Все варианты лечения показали клинически значимое улучшение по сравнению с исходной болью, но только глюкозамин плюс хондроитин продемонстрировал клинически значимое улучшение по сравнению с исходной функцией. Что касается эффекта модификации структуры, как один глюкозамин, так и только хондроитин показали статистически значимое уменьшение сужения суставной щели.Хотя не наблюдалось значительных различий между пятью вариантами в отношении трех основных побочных эффектов (отмены из-за побочных явлений, серьезных нежелательных явлений и количества пациентов с нежелательными явлениями), дополнительный классический метаанализ показал, что целекоксиб демонстрировал более высокие показатели. частота нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с группой плацебо. Настоящее исследование предоставило доказательства симптоматической эффективности глюкозамина в сочетании с хондроитином при лечении ОА коленного сустава.

В последние годы ведутся ожесточенные споры по поводу эффективности глюкозамина, хондроитина или их комбинации при лечении остеоартрита коленного сустава (ОА) ¹ . Рекомендации Американского колледжа ревматологии условно не рекомендуют использование глюкозамина и хондроитина при лечении ОА коленного сустава ² . Руководство по клинической практике Американской академии хирургов-ортопедов также предоставляет убедительные доказательства того, что использование глюкозамина и хондроитина не может быть рекомендовано ³ .Аналогичным образом, руководство Международного общества исследования остеоартрита (OARSI) 2014 г. условно не рекомендует их использовать ³ . Однако, несмотря на эти доступные рекомендации, глюкозамин и хондроитин, которые во многих случаях продаются без рецепта, являются одними из самых популярных пищевых добавок в Америке ^{5 , 6} . Таким образом, если глюкозамин и хондроитин действительно бесполезны, тратится много денег. Между тем, в другом отношении Американское управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило целекоксиб в качестве первого специфического ингибитора циклоосигеназы-2 (ЦОГ-2) в декабре 1998 года.Таким образом, целекоксиб стал наиболее часто назначаемым ингибитором ЦОГ-2. Из-за опасений по поводу побочных эффектов (НЯ) другие виды специфических ингибиторов ЦОГ-2, такие как эторикоксиб, рефекоксиб, этодолак, валдекоксиб и лумиракоксиб, еще не прошли сертификацию FDA. Таким образом, целекоксиб является единственным вариантом селективного нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП), доступным в настоящее время в Америке, и рекомендован или условно рекомендован всеми тремя руководящими принципами, упомянутыми выше ^{3 , 4 , 5 , 7 , 8 , 9} .

Недавнее рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), проведенное Hochberg et al. ¹⁰ предположили, что глюкозамин плюс хондроитин показал сопоставимую эффективность по сравнению с целекоксибом у пациентов с болезненным ОА коленного сустава с хорошим профилем безопасности. Влияние целекоксиба на лечение ОА по сравнению с плацебо уже было доказано нашим предыдущим сетевым метаанализом ¹¹ , но эффективность глюкозамина и хондроитина, особенно их комбинации, по сравнению с плацебо, все еще остается неопределенной. .Сетевой метаанализ, опубликованный в 2010 году, пришел к выводу, что глюкозамин, хондроитин и их комбинация не уменьшают боль в суставах и не влияют на сужение суставной щели по сравнению с плацебо, и поэтому органы здравоохранения и медицинские страховые компании не должны покрывать расходы. из этих препаратов ¹² . Однако доказательства были ограничены, потому что в их исследование было включено только десять испытаний, и на тот момент было доступно только одно прямое сравнение (комбинированная группа по сравнению с плацебо).Кроме того, целекоксиб, еще один широко распространенный пероральный препарат для лечения ОА, не был включен в их модель байесовской сети ¹² . На самом деле, до сих пор ведутся ожесточенные споры о том, эффективны ли глюкозамин и хондроитин для пациентов с ОА.

Метод байесовского сетевого метаанализа объединяет все прямые и косвенные свидетельства в отношении относительных медицинских эффектов; в этом отношении он предлагает последовательный и унифицированный подход к анализу всех РКИ ^{11 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18} .Для настоящего исследования комбинация прямых и косвенных свидетельств является эффективным способом повышения точности оценки, поскольку она может сузить ширину доверительного интервала по сравнению с одной прямой оценкой ¹⁹ . На основе имеющихся данных в этом исследовании был проведен сетевой метаанализ РКИ для изучения безопасности и эффективности глюкозамина, хондроитина, их комбинации или целекоксиба в борьбе с остеоартритом коленного сустава.

Методы

Поиск литературы

Электронная база данных, включая Кокрановскую библиотеку, PubMed и Embase, была просмотрена на основе логических комбинаций ключевых слов и текстовых слов, связанных с ОД, для извлечения соответствующих РКИ и вмешательств, проведенных до февраля 2015 года (см. Приложение 1).Между тем, следующие веб-сайты также подвергались поиску в порядке периодической проверки для отслеживания неопубликованных и продолжающихся исследований: Международный регистр клинических испытаний Всемирной организации здравоохранения (ICTRP) (http://apps.who.int/trialsearch/Default. aspx) и ClinicalTrials.gov (http://www.clinicaltrials.gov/). Кроме того, обзоры и ссылки, перечисленные в найденных статьях, были проверены вручную.

Выбор исследования

Этот сетевой метаанализ подлежит следующим критериям включения: (1) РКИ; (2) исследования пациентов с ОА коленного сустава; (3) исследования, содержащие по крайней мере два из следующих видов лечения: целекоксиб перорально 200 мг / день, глюкозамин, хондроитин, комбинация глюкозамина и хондроитина и плацебо; (4) исследования, сообщающие о боли, функции, структурно-модифицирующем эффекте или побочных эффектах пациентов; (5) английская литература; (6) доступность данных.Вторичные исследования, такие как некоторые комбинированные анализы данных РКИ, игнорировались.

Оценка качества

Кокрановская таблица риска систематической ошибки использовалась для определения методологического качества каждого испытания ²⁰ . Всего было оценено семь потенциальных рисков систематической ошибки: генерация случайной последовательности, сокрытие распределения, слепота участников, слепая оценка результатов, неполные данные результатов, выборочная отчетность и другие ошибки. Исследования, связанные с тремя или более высокими рисками систематической ошибки, были сочтены плохим методологическим качеством.

Оценка результата

Этот сетевой метаанализ был направлен на достижение следующего основного результата: эффективность обезболивания и улучшение функции от исходного уровня до конца лечения с помощью перорального приема 200 мг / день целекоксиба, или глюкозамина, или хондроитина, или комбинация глюкозамина и хондроитина, или плацебо при ОА коленного сустава. Если в каком-либо исследовании сообщалось о нескольких шкалах боли, принималась самая высокая шкала в иерархии шкалы боли, ссылаясь на предположение Jüni et al. ²¹ . Для оценки улучшения функции была принята функциональная подшкала Индекса артрита университетов Западного Онтарио и Макмастера (WOMAC). Если функция WOMAC не была представлена, вместо этого использовались бы либо индекс Лекена, либо общая сумма WOMAC, либо другие соответствующие шкалы измерения. Поскольку во включенных исследованиях использовались разные шкалы для оценки боли и функций, была рассчитана стандартная разница средних (SMD) для определения различий между различными группами лечения для облегчения боли и улучшения функции.Если значение SMD отрицательное, это говорит о лучшем эффекте лечения с точки зрения улучшения функций и снятия боли. Мы вернули преобразованные величины эффекта (SMD) для боли к различиям по 10-сантиметровой визуально-аналоговой шкале (ВАШ) на основе медианного объединенного SD 2,5 см, полученного в крупномасштабных исследованиях остеоартрита, в которых использовалась аналогичная визуальная аналоговая шкала для боли. Мы также обратно преобразовали SMD для функции в стандартизованный функциональный балл WOMAC в диапазоне от 0 до 10 на основе среднего значения SD, равного 2.1 шт. ²² . Абсолютные отклонения от исходного уровня боли и функции также оценивались в классическом метаанализе. Изменение на 2 балла по шкале от 0 до 10 считалось клинически значимым улучшением ^{23 , 24} . Средняя разница (MD) использовалась для оценки сужения ширины сустава при различных методах лечения. Положительное значение MD указывает на меньшее сужение ширины шва и лучший лечебный эффект.

Безопасность и переносимость всех включенных исследований были изучены на основании количества пациентов, которые прекратили лечение из-за нежелательных явлений (НЯ) и которые испытали серьезные НЯ (СНЯ), а также числа пациентов, у которых возникли НЯ в результате сетевых мета-изменений. -анализ.В этом исследовании не было определено какого-либо единого стандарта для СНЯ, и определения, данные в исходных исследованиях, были соблюдены. Между тем, в соответствии с попарным метаанализом сравнивали 6 типов НЯ: НЯ желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), НЯ сердечно-сосудистой системы (ССЗ), НЯ центральной нервной системы (ЦНС), НЯ опорно-двигательного аппарата (МО), инфекции и НЯ кожи. Стандарт классификации НЯ был описан в предыдущем исследовании ¹¹ .

Статистический анализ

Была создана модель байесовского случайного эффекта сетевого мета-анализа для изучения общей величины эффекта для различных вариантов лечения ОА коленного сустава.Сетевой метаанализ объединяет как прямые, так и косвенные доказательства во всех первичных исследованиях, что обычно считается его основным преимуществом ^{11 , 25} . Статистический метод этого исследования был подробно разработан в наших предыдущих исследованиях ^{11 , 13 , 14} . В байесовском методе априорное распределение вероятностей должно учитывать соответствующую априорную информацию. Расплывчатые априорные распределения (среднее значение 0, дисперсия 10000) использовались на протяжении всего исследования, чтобы данные позволяли делать выводы.Метод Монте-Карло цепи Маркова в программном обеспечении WinBUGS (версия 1.4.3, MRC Biostatistics Unit, Кембридж, Великобритания) применялся для оценки апостериорной плотности неизвестных переменных, как описано в некоторых более ранних исследованиях ^{18 , 26 , 27} . Затем модель случайного эффекта вместо модели фиксированного эффекта была применена в качестве наиболее консервативного и подходящего анализа для устранения различий между испытаниями. Для случайных эффектов в этом исследовании предполагалась однородная дисперсия.Три цепи Маркова с разными начальными значениями (выбранными произвольно для сходимости) выполнялись одновременно, и для каждого набора начальных значений было сгенерировано 50 000 симуляций. Чтобы избежать периода приработки, первые 10 000 симуляций были отклонены. Коды WinBUGS для моделей со случайным эффектом в многопрофильных испытаниях можно найти на http://www.mtm.uoi.gr/ и http://www.bristol.ac.uk/social-community-medicine/projects/mpes. / (см. Приложение 2, коды WinBUGS для сетевого метаанализа). Общая величина эффекта (OR, SMD или MD) была получена на основе медианы апостериорного распределения.Нижняя и верхняя границы традиционного 95% доверительного интервала (95% ДИ) соответствуют 2,5 и 97,5 процентилям апостериорного распределения соответственно. Существенная разница была выявлена ​​с помощью 95% доверительного интервала, который не учитывал 1 для OR или 0 для SMD и MD. Различия между оценками прямого и косвенного воздействия относительно одного и того же сравнения рассматривались как несоответствие, которое оценивалось на основе отношения двух соотношений шансов ( RoR ) из прямых и косвенных свидетельств в одном цикле.Если значение RoR приближается к 1, это означает, что две оценки согласуются друг с другом. Петли с нижним пределом 95% доверительного интервала RoR , который не приближается к 1, предполагают наличие статистически значимого несоответствия ²⁸ . Соответствие модели данным оценивали путем вычисления апостериорного среднего остаточного отклонения. Если среднее значение остаточного отклонения аналогично количеству точек данных модели, эта модель адекватно соответствует данным ²⁹ .Сетевой метаанализ также позволяет генерировать рейтинги для всех соответствующих видов лечения на основе уровня эффективности в соответствии с апостериорными вероятностями (первый лучший, второй лучший, третий лучший и т. Д.). Значения вероятности были представлены как поверхность по кумулятивному ранжированию (SUCRA). Лучшее лечение имеет SUCRA, равное 100%, в то время как худшее лечение имеет SUCRA, равное 0% ^{28 , 30} . Анализ чувствительности проводился путем исключения исследований с плохим методологическим качеством, или исследований без коммерческой поддержки, или исследований с пациентами, у которых не оценивалась умеренная или сильная боль (ВАШ ≥ 3 см по шкале 0–10 см) на исходном уровне в отношении боли и функции.В этом исследовании также был проведен классический попарный метаанализ, в котором гетерогенность проверялась статистикой Q (P ≤ 0,05 считалась гетерогенной) и статистикой I ² . Статистика I ² означает измерение процента общей вариации в различных исследованиях (I ² ≥ 50% считалось неоднородным). Предвзятость публикации оценивалась тестом Бегга. P ≤ 0,05 указывает на наличие систематической ошибки публикации ³¹ .

Все статистические анализы были выполнены в программе WinBUGS (версия 1.4.3, MRC Biostatistics Unit, Кембридж, Великобритания), R версии 3.0.2 (The R Foundation for Statistical Computing) и программное обеспечение STATA (версия 11.0, StataCorp, College Station, TX).

Результаты

Выбор исследований и характеристики

54 исследования (Приложение 3) были квалифицированы и включены в настоящий систематический обзор и сетевой метаанализ. показывает детали процесса выбора. Примечательно, что в одном исследовании сообщалось о двух независимых испытаниях, а в двух исследованиях сообщалось о различных результатах одного испытания.представляет сетевую структуру сравнений, проведенных в настоящем исследовании. Было оценено методологическое качество всех включенных исследований (Приложение 4). В общей сложности 13 исследований были признаны методологически низким.

Резюме идентификации и отбора исследований.

Структура сети, образованной вмешательствами и их прямыми сопоставлениями.

Линии между узлами лечения указывают на прямые сравнения, сделанные в рандомизированных испытаниях.Число, показанное рядом с линией, представляет количество испытаний / количество участников.

Эффекты обезболивания

Всего в 34 исследованиях сообщалось об изменении оценки боли на последний момент времени по сравнению с исходным уровнем. показывает SMD и соответствующий 95% ДИ сетевого метаанализа с точки зрения измененной оценки боли в последнем периоде наблюдения. Целекоксиб (разница при обратном преобразовании составляла -0,68 см, 95% ДИ составляла от -0,88 см до -0,50 см), глюкозамин (от -0,50 см, от -0,83 см до -0,18 см), хондроитин (от -0.45 см, от -0,85 до -0,08 см), и комбинация глюкозамина и хондроитина (от -0,68 см, от -1,18 до -0,15 см) — все они показали значительно лучший эффект на облегчение боли по сравнению с группой плацебо. Между любыми двумя сравниваемыми группами не было значительных различий в степени обезболивания. Все варианты лечения соответствовали заранее определенным критериям клинически значимого уменьшения боли (Приложение 5). Свидетельства несоответствия могут существовать в сравнении петли целекоксиба, глюкозамина, хондроитина; и петля целекоксиба, глюкозамина и комбинации глюкозамина и хондроитина.Результаты оценки качества соответствия указывают на общее соответствие с апостериорным средним остаточным отклонением, равным 81,76 (71 точка данных). Распределение вероятностей для каждого варианта лечения представлено в Приложении 6. Целекоксиб обладал наибольшей вероятностью быть лучшим вариантом лечения (81%), за ним следовала комбинация глюкозамина и хондроитина (74%), в то время как плацебо занимало последнее место (1%). ). После исключения исследований с низким методологическим качеством или исследований без коммерческой поддержки результаты существенно не изменились.После исключения исследований с пациентами, у которых не оценивалась умеренная или сильная боль (ВАШ ≥ 3 см по шкале 0–10 см) на исходном уровне, результаты оказались аналогичными группе плацебо. Доказательства значительной неоднородности были обнаружены в некоторых сравнениях, но среди включенных исследований не наблюдалось систематической ошибки публикации. (Приложение 7).

Таблица 1

Сравнение сетевых метаанализов результатов разницы в боли (белый) и разницы функций (серый) в последний момент времени наблюдения по сравнению с исходным уровнем.

Эффекты улучшения функции

Всего в 30 исследованиях сообщалось о показателях изменения функции на момент последнего наблюдения относительно исходного уровня. показывает общий SMD и соответствующий 95% доверительный интервал сетевого метаанализа в отношении улучшения функций. Целекоксиб (разница при обратном преобразовании составляла -0,59 единицы, 95% ДИ составляла от -0,74 единицы до -0,46 единицы), глюкозамин (-0,40 единицы, от -0,61 единицы до -0,19 единицы) и комбинацию глюкозамина и хондроитина (-0,48 единицы, От −0,80 единиц до −0.17 единиц) все показали значительно лучший эффект на улучшение функции по сравнению с группой плацебо. После обратного преобразования величины эффекта и разницы между целекоксибом и плацебо, целекоксиб также показал лучший эффект на улучшение функции по сравнению с группой хондроитина (разница при обратном преобразовании составляла -0,38 единицы, 95% доверительный интервал составлял от -0,65 единицы до -0,06 единицы). Между любыми другими двумя сравниваемыми группами не было существенной разницы в показателях улучшения функций. Глюкозамин плюс хондроитин был единственным вариантом лечения, отвечающим заранее определенным критериям клинически значимого улучшения функции (Приложение 5).Не было никаких признаков несоответствия между прямыми и косвенными доказательствами. Оценка качества соответствия показала адекватное соответствие с апостериорным средним остаточным отклонением, равным 64,30 (63 точки данных). Распределение вероятностей для каждого лечения показано в Приложении 6. Целекоксиб, скорее всего, является лучшим лечением (92%), за ним следует комбинация глюкозамина и хондроитина (72%), а последнее место занимает плацебо (1%). После исключения исследований с низким методологическим качеством или исследований без коммерческой поддержки результаты существенно не изменились.Доказательства значительной гетерогенности были обнаружены только при сравнении целекоксиба и глюкозамина, и среди включенных исследований не наблюдалось систематической ошибки публикации. (Приложение 7).

Сужение суставной щели

Только в семи исследованиях сообщалось о сужении ширины суставной щели после проведения различных процедур. показывает результаты сетевого метаанализа для сужения суставной щели. Сужение суставной щели из-за глюкозамина (MD = 0,18 мм, 95% CI: от 0,03 мм до 0.34 мм) и хондроитина (MD = 0,15 мм, 95% CI: 0,02–0,30 мм) были значительно меньше, чем у плацебо. Между любыми другими двумя сравниваемыми группами не было существенной разницы в отношении сужения ширины суставной щели. Наблюдалась умеренная несогласованность. Оценка качества соответствия показала адекватное соответствие со средним апостериорным остаточным отклонением, равным 18,62 (19 точек данных). Доказательства значительной неоднородности были обнаружены в некоторых сравнениях, но среди включенных исследований не наблюдалось систематической ошибки публикации.(Приложение 6).

Таблица 2

Сравнение сетевых мета-анализов между результатами JSW.

,4 Целекоксиб против GS + CS

Сравнение	JSW
Целекоксиб против GS	-0,08 (-0,57,0,43)
Celecoxib 90,57,0,43 против -4	-0,08 (-0,59,0,48)
Целекоксиб против плацебо	0,22 (-0,25,0,69)
GS против CS	0.01 (-0,30,0,31)
GS против GS + CS	0,00 (-0,33,0,40)
GS против плацебо	0,30 (0,00,0,55)
CS против GS + CS	-0,01 (-0,35,0,36)
CS против плацебо	0,29 (0,04,0,50)
GS + CS против плацебо	0,30 (-0,09,0,63)

Переносимость и неблагоприятная переносимость эффекты

Всего в 38 исследованиях сообщалось об исключении пациентов из-за НЯ; 21 сообщили о СНЯ, а 25 сообщили о количестве пациентов с НЯ.Результаты НЯ (включая количество случаев отмены из-за НЯ, количество пациентов с НЯ и СНЯ) и анализ переносимости представлены в. Не было существенной разницы в сравнении между любыми двумя вариантами лечения. Между тем, никаких доказательств несоответствия между прямыми и косвенными доказательствами не наблюдалось. Оценка качества соответствия показала адекватное соответствие со средним апостериорным остаточным отклонением, равным 74,70 (79 точек данных) для исключения из-за AE, 43.26 (45 точек данных) для СНЯ и 53,28 (54 точки данных) для количества пациентов с НЯ.

Таблица 3

Сетевые мета-анализы сравнение результатов неблагоприятных событий.

2.95) 9024

Сравнение	Исключение из-за нежелательных явлений	Серьезные нежелательные явления	Число пациентов с нежелательными явлениями
GS по сравнению с плацебо	0,86 (0,60,1,22)	1.12 (0,77,1,61)
CS против плацебо	1,33 (0,91,1,85)	1,46 (0,55,3,15)	1,08 (0,77,1,49)
GS + CS против плацебо	1,01 ( 0,6,1,59)	1,07 (0,29,2,95)	1,01 (0,62,1,52)
Целекоксиб по сравнению с плацебо	1,04 (0,86,1,26)	1,16 (0,72,1,83)	,1,12 (0,82 )
CS против GS	1,58 (0,97; 2,44)	2,21 (0.34,7,61)	1,00 (0,58,1,61)
GS + CS против GS	1,20 (0,66,1,99)	1,63 (0,18,6,73)	0,93 (0,49,1,59)
Celeco по сравнению с GS	1,24 (0,82,1,77)	1,77 (0,36,5,73)	0,89 (0,58,1,29)
GS + CS против CS	0,78 (0,41,1,29)	0,88 (0,16,2,63 )	0,96 (0,51,1,64)
Целекоксиб против CS	0,81 (0,54,1,18)	0.97 (0,33,2,39)	0,92 (0,62,1,30)
Целекоксиб по сравнению с GS + CS	1,09 (0,66,1,69)	1,49 (0,41,3,91)	1,00 (0,67,1,48)

Шесть конкретных видов НЯ были обнаружены с помощью попарного метаанализа. Результаты показаны в. Целекоксиб был единственным вариантом лечения, демонстрирующим более высокую частоту НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с плацебо (OR = 1,17, 95% CI: 1,02–1,34). После исключения исследований с низким методологическим качеством результаты существенно не изменились.Значительная неоднородность наблюдалась при сравнении хондроитина и плацебо для MU AE (p = 0,12, I ² = 59%) и кожных AE (p = 0,07, I ² = 62%). Среди включенных исследований не наблюдалось предвзятости публикации. (Приложение 6).

Таблица 4

Отношение шансов (95% ДИ) конкретных побочных эффектов между различными группами лечения.

Сравнение	GI AE	CV AE	CNS AE	Инфекция	MU AE	Skin AE
Ceibплацебо	1,17 (1,02, 1,34)	1,12 (0,66, 1,90)	0,95 (0,81, 1,11)	1,02 (0,85, 1,21)	0,77 (0,60, 1,00)	0,84 (0,54, 1,30)
GS по сравнению с плацебо	0,83 (0,62, 1,11)	0,84 (0,54, 1,30)	0,92 (0,58, 1,44)	1,15 (0,81, 1,62)	1,33 (0,88, 2,00)	0,61 (0,32, 1,14)
CS по сравнению с плацебо	0,76 (0,56, 1,03)	1.17 (0,46, 2,98)	0,88 (0,43, 1,78)	1,08 (0,72, 1,62)	0,57 (0,10, 3,43)	1,76 (0,21, 14,73)
Celecoxib по сравнению с GS	1,42 0,79, 2,53)	—	—	—	—	1,75 (0,41, 7,52)

Обсуждение

Этот сетевой мета-анализ включал 54 исследования, охватывающих 16 427 пациентов с ОА коленного сустава. Результаты показали значительные эффекты глюкозамина плюс хондроитина в облегчении боли и улучшении функций по сравнению с группой плацебо.Кроме того, эта комбинированная группа была единственным вариантом лечения, демонстрирующим клинически значимое улучшение по сравнению с исходной болью и функцией. Эффект изменения структуры глюкозамина, хондроитина или их комбинации остается неопределенным из-за недостаточности доказательств. Кроме того, не наблюдалось значительных различий между пятью вариантами лечения в отношении побочных эффектов. Однако дополнительный классический метаанализ показал, что целекоксиб проявлял более высокий уровень нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с плацебо.

Глюкозамин является основным компонентом макромолекул внеклеточного матрикса, таких как гликозаминогликаны. Соответствующие механизмы глюкозамина включают противовоспалительный эффект, проанаболический эффект, стимулирование пролиферации остеобластов и ингибирование катаболических промежуточных продуктов ^{32 , 33 , 34} . Чан и его коллеги сообщили, что глюкозамин плюс хондроитин показал дополнительные антикатаболические и противовоспалительные эффекты по сравнению с использованием одного глюкозамина или хондроитина ^{35 , 36 , 37} .Это согласуется с нашим выводом, то есть глюкозамин плюс хондроитин был единственным лечением, демонстрирующим клинически значимое улучшение по сравнению с исходной болью и функцией. Хондроитин, разновидность гликоаминогликана, является компонентом аггрекановой структуры, из которой состоит суставной хрящ. Противовоспалительное, анаболическое, антикатаболическое, антиапоптотическое и антиоксидантное действие хондроитина широко изучено ^{33 , 34} . Однако по сравнению с плацебо настоящее исследование не доказало ни эффекта улучшения функции, ни клинически значимого улучшения хондроитина по сравнению с исходной функцией.

Целекоксиб был подтвержден нашим предыдущим исследованием как эффективное средство для облегчения боли и улучшения функций при ОА ¹¹ . Однако этот сетевой метаанализ также показал, что целекоксиб не показал клинически значимого улучшения по сравнению с исходным уровнем. Кроме того, имеющиеся данные не могут подтвердить структурно-модифицирующий эффект целекоксиба из-за ограниченного числа включенных испытаний. Хотя целекоксиб существенно не отличался от глюкозамина плюс хондроитин, глюкозамин, хондроитин или плацебо в отношении трех основных побочных эффектов, дополнительный классический метаанализ показал, что целекоксиб проявлял более высокую частоту побочных эффектов со стороны ЖКТ по ​​сравнению с плацебо.Согласно результатам нашего предыдущего исследования, прием 200 мг 1 раз в сутки продемонстрировал значительно более высокую частоту побочных эффектов со стороны ЖКТ по ​​сравнению с плацебо ¹¹ . Таким образом, пероральный прием целекоксиба в дозе 100 мг два раза в сутки можно рассматривать как предпочтительную дозу для лечения ОА коленного сустава.

Насколько нам известно, это первый сетевой метаанализ, в котором сравниваются глюкозамин, хондроитин и их комбинация с целекоксибом или плацебо для лечения ОА коленного сустава. Учитывались как прямые, так и косвенные сравнения при полном сохранении рандомизации.Кроме того, это исследование не только изучало лечебные эффекты глюкозамина, хондроитина и их комбинации, но также сравнивало их эффекты с эффектами целекоксиба, наиболее широко используемого селективного НПВП в настоящее время. Этот сетевой мета-анализ был разработан специально в соответствии с двумя последними высококачественными РКИ ^{10 , 38} . Тем не менее следует признать и ограничения настоящего исследования. Во-первых, из-за ограниченного числа включенных исследований некоторые НЯ не были объединены для сетевого метаанализа, а объединены для классического метаанализа.Во-вторых, наблюдалась умеренная несогласованность в отношении боли и сужения ширины суставной щели. Это может быть вызвано некоторыми неизвестными смешивающими факторами, которые могут повлиять на результаты косвенных сравнений. Ограниченное количество исследований, в которых изучалась комбинация глюкозамина и хондроитина, может быть одной из причин. В-третьих, вариации в продолжительности лечения, дозировке (особенно глюкозамина и хондроитина), торговой марке, окончательном времени наблюдения и размере выборки могут способствовать значительной неоднородности доказательств.В частности, возможная картина длительности реакции может оказывать влияние на эффективность этих препаратов. В-четвертых, необходимы более качественные РКИ с более длительным периодом наблюдения, чтобы подтвердить безопасность этих препаратов, особенно сердечнососудистую и почечную.

Сетевой мета-анализ, выполненный Wandel et al. в 2010 году предположил, что глюкозамин, хондроитин и их комбинация не уменьшают боль в суставах и не влияют на сужение суставной щели. ¹² .Заключение этого исследования сыграло решающую роль в изменении отношения нескольких руководящих принципов к влиянию глюкозамина и хондроитина в лечении ОА. Однако следует упомянуть некоторые важные моменты. Общая разница в интенсивности боли, основанная на сумме всех временных точек, составила -0,4 см по 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкале для глюкозамина, -0,3 см для хондроитина и -0,5 см для двух комбинаций по сравнению с плацебо. Продолжительность лечения в большинстве включенных РКИ превышала 24 месяца, но все выбранные девять временных окон (до 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 месяц или более) были менее 24 месяцев.Другими словами, общая разница в интенсивности боли, основанная на сумме всех временных точек, не может отражать лечебный эффект после продолжительности лечения. Эффект от этого лечения, вероятно, недооценивался. Во-вторых, исследование Вандела проводило поиск в электронных базах данных с начала до июня 2009 года и включало только крупномасштабные РКИ с более чем 200 пациентами. Их доказательства были ограничены из-за очень небольшого количества включенных РКИ (всего десять), особенно для комбинированной группы, которая считается наиболее многообещающим лечением и зависит только от одного РКИ.Такие результаты могут быть ненадежными и не иметь внешней достоверности. Наконец, в их исследовании были измерены только обезболивающее и структурно-модифицирующий эффект, но не эффект улучшения функции.

Высококачественные РКИ и обсервационные исследования могут дополнять друг друга. Доказательства эффективности лечения в клинических испытаниях часто не поддаются обобщению, в то время как обсервационные исследования могут сообщить о более реалистичных ожиданиях преимуществ лечения в реальных условиях ³⁹ .Однако некоторые ученые утверждали, что внутренняя достоверность следов более важна, чем обобщаемость ⁴⁰ . Янг и его коллеги провели анализ с использованием модели маргинальной структуры, и их результаты показали, что использование глюкозамина и хондроитина не облегчило симптомы или не изменило прогрессирование заболевания (JSW) в течение 4-летнего периода наблюдения ⁴¹ . Мартель-Пеллетье и его коллеги провели анализ первой линии, который показал, что использование глюкозамина и хондроитина с НПВП или без них в течение 24 месяцев показало эффект модификации болезни ⁴² .Другой анализ, проведенный Бертеном и его коллегами с использованием французской базы данных, показал значительный эффект глюкозамина в плане экономии НПВП у пациентов с ОА коленного сустава ⁴³ .

Доказательства, представленные в этом исследовании, могут поддержать вывод последнего РКИ о том, что глюкозамин и хондроитин имеют сопоставимую эффективность по сравнению с целекоксибом в облегчении боли и улучшении функции ¹⁰ . Это исследование также показало, что комбинация глюкозамина и хондроитина является единственным лечением, демонстрирующим клинически значимое улучшение по сравнению с исходной болью и функцией.В последние годы наблюдаются изменения в отношении к использованию глюкозамина и хондроитина при лечении ОА. Например, в Ирландии национальная тенденция к назначению глюкозамина значительно увеличилась с 2002 по 2009 год, но затем начала снижаться в 2010 и 2011 годах под влиянием международных рекомендаций ⁴⁴ . До 2010 года все доступные руководства поддерживали использование глюкозамина и хондроитина для облегчения симптомов и указывали, что глюкозамин и хондроитин могут оказывать структурно-модифицирующее действие ^{45 , 46 , 47 , 48} .В 2010 году поворотным моментом стали рекомендации OARSI, согласно которым величина эффекта для снятия боли от глюкозамина и хондроитина уменьшилась ⁴⁹ . В последних доступных руководствах глюкозамин и хондроитин даже помечены как не рекомендуемые ^{2 , 3 , 4} . Основываясь на результатах настоящего исследования, мы не возражаем против использования глюкозамина и хондроитина для лечения ОА коленного сустава в будущей клинической практике, особенно для пациентов с умеренной и сильной болью в коленях ⁵⁰ .Кроме того, мы настоятельно рекомендуем пересмотреть в будущих рекомендациях использование глюкозамина и хондроитина для лечения ОА коленного сустава.

Ввиду ограниченного количества прямых доказательств, сравнивающих глюкозамин плюс хондроитин с другими вариантами, желательны дальнейшие высококачественные РКИ, включающие прямые сравнения, особенно независимые промышленные исследования, которые исследуют эффекты изменения структуры. Также следует ответить на некоторые дополнительные вопросы, например, какова наилучшая продолжительность лечения (самая короткая в случае эффективности).Более того, следует увеличить продолжительность наблюдения в будущих исследованиях, чтобы определить, могут ли эффекты лечения уменьшаться со временем. Помимо этих областей, есть особенно важное предложение в отношении целевой группы населения. С одной стороны, в последующих РКИ необходимо проверить влияние комбинации глюкозамина и хондроитина на пациентов с ОА коленного сустава с умеренной и сильной болью. С другой стороны, в будущих исследованиях следует уделять больше внимания ранней стадии OA ¹ .

Эффективность и безопасность глюкозамина, хондроитина в комбинации или целекоксиба при лечении остеоартрита коленного сустава

Реферат

Это исследование было направлено на изучение эффективности и безопасности глюкозамина, хондроитина, двух комбинаций, или целекоксиб в лечении остеоартроза коленного сустава (ОА).Поиск в PubMed, Embase и Кокрановской библиотеке проводился с момента создания до февраля 2015 года. Всего было включено 54 исследования, охватывающих 16427 пациентов. Глюкозамин плюс хондроитин, один глюкозамин и целекоксиб были более эффективными, чем плацебо, в облегчении боли и улучшении функций. В частности, целекоксиб, скорее всего, будет лучшим вариантом лечения, за ним следует группа комбинированных препаратов. Все варианты лечения показали клинически значимое улучшение по сравнению с исходной болью, но только глюкозамин плюс хондроитин продемонстрировал клинически значимое улучшение по сравнению с исходной функцией.Что касается эффекта модификации структуры, как один глюкозамин, так и только хондроитин показали статистически значимое уменьшение сужения суставной щели. Хотя не наблюдалось значительных различий между пятью вариантами в отношении трех основных побочных эффектов (отмены из-за побочных явлений, серьезных нежелательных явлений и количества пациентов с нежелательными явлениями), дополнительный классический метаанализ показал, что целекоксиб демонстрировал более высокие показатели. частота нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с группой плацебо.Настоящее исследование предоставило доказательства симптоматической эффективности глюкозамина в сочетании с хондроитином при лечении ОА коленного сустава.

В последние годы ведутся ожесточенные споры по поводу эффективности глюкозамина, хондроитина или их комбинации при лечении остеоартрита коленного сустава (ОА) ¹ . Рекомендации Американского колледжа ревматологии условно не рекомендуют использование глюкозамина и хондроитина при лечении ОА коленного сустава ² .Руководство по клинической практике Американской академии хирургов-ортопедов также предоставляет убедительные доказательства того, что использование глюкозамина и хондроитина не может быть рекомендовано ³ . Аналогичным образом, руководство Международного общества исследования остеоартрита (OARSI) 2014 г. условно не рекомендует их использовать ³ . Однако, несмотря на эти доступные рекомендации, глюкозамин и хондроитин, которые во многих случаях продаются без рецепта, являются одними из самых популярных пищевых добавок в Америке ^{5 , 6} .Таким образом, если глюкозамин и хондроитин действительно бесполезны, тратится много денег. Между тем, в другом отношении Американское управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило целекоксиб в качестве первого специфического ингибитора циклоосигеназы-2 (ЦОГ-2) в декабре 1998 года. Таким образом, целекоксиб стал наиболее часто назначаемым ингибитором ЦОГ- 2. Из-за опасений по поводу побочных эффектов (НЯ) другие виды специфических ингибиторов ЦОГ-2, такие как эторикоксиб, рефекоксиб, этодолак, валдекоксиб и лумиракоксиб, еще не прошли сертификацию FDA.Таким образом, целекоксиб является единственным вариантом селективного нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП), доступным в настоящее время в Америке, и рекомендован или условно рекомендован всеми тремя руководящими принципами, упомянутыми выше ^{3 , 4 , 5 , 7 , 8 , 9} .

Недавнее рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), проведенное Hochberg et al. ¹⁰ предположили, что глюкозамин плюс хондроитин показал сопоставимую эффективность по сравнению с целекоксибом у пациентов с болезненным ОА коленного сустава с хорошим профилем безопасности.Влияние целекоксиба на лечение ОА по сравнению с плацебо уже было доказано нашим предыдущим сетевым метаанализом ¹¹ , но эффективность глюкозамина и хондроитина, особенно их комбинации, по сравнению с плацебо, все еще остается неопределенной. . Сетевой метаанализ, опубликованный в 2010 году, пришел к выводу, что глюкозамин, хондроитин и их комбинация не уменьшают боль в суставах и не влияют на сужение суставной щели по сравнению с плацебо, и поэтому органы здравоохранения и медицинские страховые компании не должны покрывать расходы. из этих препаратов ¹² .Однако доказательства были ограничены, потому что в их исследование было включено только десять испытаний, и на тот момент было доступно только одно прямое сравнение (комбинированная группа по сравнению с плацебо). Кроме того, целекоксиб, еще один широко распространенный пероральный препарат для лечения ОА, не был включен в их модель байесовской сети ¹² . На самом деле, до сих пор ведутся ожесточенные споры о том, эффективны ли глюкозамин и хондроитин для пациентов с ОА.

Метод байесовского сетевого метаанализа объединяет все прямые и косвенные свидетельства в отношении относительных медицинских эффектов; в этом отношении он предлагает последовательный и унифицированный подход к анализу всех РКИ ^{11 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18} .Для настоящего исследования комбинация прямых и косвенных свидетельств является эффективным способом повышения точности оценки, поскольку она может сузить ширину доверительного интервала по сравнению с одной прямой оценкой ¹⁹ . На основе имеющихся данных в этом исследовании был проведен сетевой метаанализ РКИ для изучения безопасности и эффективности глюкозамина, хондроитина, их комбинации или целекоксиба в борьбе с остеоартритом коленного сустава.

Методы

Поиск литературы

Электронная база данных, включая Кокрановскую библиотеку, PubMed и Embase, была просмотрена на основе логических комбинаций ключевых слов и текстовых слов, связанных с ОД, для извлечения соответствующих РКИ и вмешательств, проведенных до февраля 2015 года (см. Приложение 1).Между тем, следующие веб-сайты также подвергались поиску в порядке периодической проверки для отслеживания неопубликованных и продолжающихся исследований: Международный регистр клинических испытаний Всемирной организации здравоохранения (ICTRP) (http://apps.who.int/trialsearch/Default. aspx) и ClinicalTrials.gov (http://www.clinicaltrials.gov/). Кроме того, обзоры и ссылки, перечисленные в найденных статьях, были проверены вручную.

Выбор исследования

Этот сетевой метаанализ подлежит следующим критериям включения: (1) РКИ; (2) исследования пациентов с ОА коленного сустава; (3) исследования, содержащие по крайней мере два из следующих видов лечения: целекоксиб перорально 200 мг / день, глюкозамин, хондроитин, комбинация глюкозамина и хондроитина и плацебо; (4) исследования, сообщающие о боли, функции, структурно-модифицирующем эффекте или побочных эффектах пациентов; (5) английская литература; (6) доступность данных.Вторичные исследования, такие как некоторые комбинированные анализы данных РКИ, игнорировались.

Оценка качества

Кокрановская таблица риска систематической ошибки использовалась для определения методологического качества каждого испытания ²⁰ . Всего было оценено семь потенциальных рисков систематической ошибки: генерация случайной последовательности, сокрытие распределения, слепота участников, слепая оценка результатов, неполные данные результатов, выборочная отчетность и другие ошибки. Исследования, связанные с тремя или более высокими рисками систематической ошибки, были сочтены плохим методологическим качеством.

Оценка результата

Этот сетевой метаанализ был направлен на достижение следующего основного результата: эффективность обезболивания и улучшение функции от исходного уровня до конца лечения с помощью перорального приема 200 мг / день целекоксиба, или глюкозамина, или хондроитина, или комбинация глюкозамина и хондроитина, или плацебо при ОА коленного сустава. Если в каком-либо исследовании сообщалось о нескольких шкалах боли, принималась самая высокая шкала в иерархии шкалы боли, ссылаясь на предположение Jüni et al. ²¹ . Для оценки улучшения функции была принята функциональная подшкала Индекса артрита университетов Западного Онтарио и Макмастера (WOMAC). Если функция WOMAC не была представлена, вместо этого использовались бы либо индекс Лекена, либо общая сумма WOMAC, либо другие соответствующие шкалы измерения. Поскольку во включенных исследованиях использовались разные шкалы для оценки боли и функций, была рассчитана стандартная разница средних (SMD) для определения различий между различными группами лечения для облегчения боли и улучшения функции.Если значение SMD отрицательное, это говорит о лучшем эффекте лечения с точки зрения улучшения функций и снятия боли. Мы вернули преобразованные величины эффекта (SMD) для боли к различиям по 10-сантиметровой визуально-аналоговой шкале (ВАШ) на основе медианного объединенного SD 2,5 см, полученного в крупномасштабных исследованиях остеоартрита, в которых использовалась аналогичная визуальная аналоговая шкала для боли. Мы также обратно преобразовали SMD для функции в стандартизованный функциональный балл WOMAC в диапазоне от 0 до 10 на основе среднего значения SD, равного 2.1 шт. ²² . Абсолютные отклонения от исходного уровня боли и функции также оценивались в классическом метаанализе. Изменение на 2 балла по шкале от 0 до 10 считалось клинически значимым улучшением ^{23 , 24} . Средняя разница (MD) использовалась для оценки сужения ширины сустава при различных методах лечения. Положительное значение MD указывает на меньшее сужение ширины шва и лучший лечебный эффект.

Безопасность и переносимость всех включенных исследований были изучены на основании количества пациентов, которые прекратили лечение из-за нежелательных явлений (НЯ) и которые испытали серьезные НЯ (СНЯ), а также числа пациентов, у которых возникли НЯ в результате сетевых мета-изменений. -анализ.В этом исследовании не было определено какого-либо единого стандарта для СНЯ, и определения, данные в исходных исследованиях, были соблюдены. Между тем, в соответствии с попарным метаанализом сравнивали 6 типов НЯ: НЯ желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), НЯ сердечно-сосудистой системы (ССЗ), НЯ центральной нервной системы (ЦНС), НЯ опорно-двигательного аппарата (МО), инфекции и НЯ кожи. Стандарт классификации НЯ был описан в предыдущем исследовании ¹¹ .

Статистический анализ

Была создана модель байесовского случайного эффекта сетевого мета-анализа для изучения общей величины эффекта для различных вариантов лечения ОА коленного сустава.Сетевой метаанализ объединяет как прямые, так и косвенные доказательства во всех первичных исследованиях, что обычно считается его основным преимуществом ^{11 , 25} . Статистический метод этого исследования был подробно разработан в наших предыдущих исследованиях ^{11 , 13 , 14} . В байесовском методе априорное распределение вероятностей должно учитывать соответствующую априорную информацию. Расплывчатые априорные распределения (среднее значение 0, дисперсия 10000) использовались на протяжении всего исследования, чтобы данные позволяли делать выводы.Метод Монте-Карло цепи Маркова в программном обеспечении WinBUGS (версия 1.4.3, MRC Biostatistics Unit, Кембридж, Великобритания) применялся для оценки апостериорной плотности неизвестных переменных, как описано в некоторых более ранних исследованиях ^{18 , 26 , 27} . Затем модель случайного эффекта вместо модели фиксированного эффекта была применена в качестве наиболее консервативного и подходящего анализа для устранения различий между испытаниями. Для случайных эффектов в этом исследовании предполагалась однородная дисперсия.Три цепи Маркова с разными начальными значениями (выбранными произвольно для сходимости) выполнялись одновременно, и для каждого набора начальных значений было сгенерировано 50 000 симуляций. Чтобы избежать периода приработки, первые 10 000 симуляций были отклонены. Коды WinBUGS для моделей со случайным эффектом в многопрофильных испытаниях можно найти на http://www.mtm.uoi.gr/ и http://www.bristol.ac.uk/social-community-medicine/projects/mpes. / (см. Приложение 2, коды WinBUGS для сетевого метаанализа). Общая величина эффекта (OR, SMD или MD) была получена на основе медианы апостериорного распределения.Нижняя и верхняя границы традиционного 95% доверительного интервала (95% ДИ) соответствуют 2,5 и 97,5 процентилям апостериорного распределения соответственно. Существенная разница была выявлена ​​с помощью 95% доверительного интервала, который не учитывал 1 для OR или 0 для SMD и MD. Различия между оценками прямого и косвенного воздействия относительно одного и того же сравнения рассматривались как несоответствие, которое оценивалось на основе отношения двух соотношений шансов ( RoR ) из прямых и косвенных свидетельств в одном цикле.Если значение RoR приближается к 1, это означает, что две оценки согласуются друг с другом. Петли с нижним пределом 95% доверительного интервала RoR , который не приближается к 1, предполагают наличие статистически значимого несоответствия ²⁸ . Соответствие модели данным оценивали путем вычисления апостериорного среднего остаточного отклонения. Если среднее значение остаточного отклонения аналогично количеству точек данных модели, эта модель адекватно соответствует данным ²⁹ .Сетевой метаанализ также позволяет генерировать рейтинги для всех соответствующих видов лечения на основе уровня эффективности в соответствии с апостериорными вероятностями (первый лучший, второй лучший, третий лучший и т. Д.). Значения вероятности были представлены как поверхность по кумулятивному ранжированию (SUCRA). Лучшее лечение имеет SUCRA, равное 100%, в то время как худшее лечение имеет SUCRA, равное 0% ^{28 , 30} . Анализ чувствительности проводился путем исключения исследований с плохим методологическим качеством, или исследований без коммерческой поддержки, или исследований с пациентами, у которых не оценивалась умеренная или сильная боль (ВАШ ≥ 3 см по шкале 0–10 см) на исходном уровне в отношении боли и функции.В этом исследовании также был проведен классический попарный метаанализ, в котором гетерогенность проверялась статистикой Q (P ≤ 0,05 считалась гетерогенной) и статистикой I ² . Статистика I ² означает измерение процента общей вариации в различных исследованиях (I ² ≥ 50% считалось неоднородным). Предвзятость публикации оценивалась тестом Бегга. P ≤ 0,05 указывает на наличие систематической ошибки публикации ³¹ .

Все статистические анализы были выполнены в программе WinBUGS (версия 1.4.3, MRC Biostatistics Unit, Кембридж, Великобритания), R версии 3.0.2 (The R Foundation for Statistical Computing) и программное обеспечение STATA (версия 11.0, StataCorp, College Station, TX).

Результаты

Выбор исследований и характеристики

54 исследования (Приложение 3) были квалифицированы и включены в настоящий систематический обзор и сетевой метаанализ. показывает детали процесса выбора. Примечательно, что в одном исследовании сообщалось о двух независимых испытаниях, а в двух исследованиях сообщалось о различных результатах одного испытания.представляет сетевую структуру сравнений, проведенных в настоящем исследовании. Было оценено методологическое качество всех включенных исследований (Приложение 4). В общей сложности 13 исследований были признаны методологически низким.

Резюме идентификации и отбора исследований.

Структура сети, образованной вмешательствами и их прямыми сопоставлениями.

Линии между узлами лечения указывают на прямые сравнения, сделанные в рандомизированных испытаниях.Число, показанное рядом с линией, представляет количество испытаний / количество участников.

Эффекты обезболивания

Всего в 34 исследованиях сообщалось об изменении оценки боли на последний момент времени по сравнению с исходным уровнем. показывает SMD и соответствующий 95% ДИ сетевого метаанализа с точки зрения измененной оценки боли в последнем периоде наблюдения. Целекоксиб (разница при обратном преобразовании составляла -0,68 см, 95% ДИ составляла от -0,88 см до -0,50 см), глюкозамин (от -0,50 см, от -0,83 см до -0,18 см), хондроитин (от -0.45 см, от -0,85 до -0,08 см), и комбинация глюкозамина и хондроитина (от -0,68 см, от -1,18 до -0,15 см) — все они показали значительно лучший эффект на облегчение боли по сравнению с группой плацебо. Между любыми двумя сравниваемыми группами не было значительных различий в степени обезболивания. Все варианты лечения соответствовали заранее определенным критериям клинически значимого уменьшения боли (Приложение 5). Свидетельства несоответствия могут существовать в сравнении петли целекоксиба, глюкозамина, хондроитина; и петля целекоксиба, глюкозамина и комбинации глюкозамина и хондроитина.Результаты оценки качества соответствия указывают на общее соответствие с апостериорным средним остаточным отклонением, равным 81,76 (71 точка данных). Распределение вероятностей для каждого варианта лечения представлено в Приложении 6. Целекоксиб обладал наибольшей вероятностью быть лучшим вариантом лечения (81%), за ним следовала комбинация глюкозамина и хондроитина (74%), в то время как плацебо занимало последнее место (1%). ). После исключения исследований с низким методологическим качеством или исследований без коммерческой поддержки результаты существенно не изменились.После исключения исследований с пациентами, у которых не оценивалась умеренная или сильная боль (ВАШ ≥ 3 см по шкале 0–10 см) на исходном уровне, результаты оказались аналогичными группе плацебо. Доказательства значительной неоднородности были обнаружены в некоторых сравнениях, но среди включенных исследований не наблюдалось систематической ошибки публикации. (Приложение 7).

Таблица 1

Сравнение сетевых метаанализов результатов разницы в боли (белый) и разницы функций (серый) в последний момент времени наблюдения по сравнению с исходным уровнем.

Эффекты улучшения функции

Всего в 30 исследованиях сообщалось о показателях изменения функции на момент последнего наблюдения относительно исходного уровня. показывает общий SMD и соответствующий 95% доверительный интервал сетевого метаанализа в отношении улучшения функций. Целекоксиб (разница при обратном преобразовании составляла -0,59 единицы, 95% ДИ составляла от -0,74 единицы до -0,46 единицы), глюкозамин (-0,40 единицы, от -0,61 единицы до -0,19 единицы) и комбинацию глюкозамина и хондроитина (-0,48 единицы, От −0,80 единиц до −0.17 единиц) все показали значительно лучший эффект на улучшение функции по сравнению с группой плацебо. После обратного преобразования величины эффекта и разницы между целекоксибом и плацебо, целекоксиб также показал лучший эффект на улучшение функции по сравнению с группой хондроитина (разница при обратном преобразовании составляла -0,38 единицы, 95% доверительный интервал составлял от -0,65 единицы до -0,06 единицы). Между любыми другими двумя сравниваемыми группами не было существенной разницы в показателях улучшения функций. Глюкозамин плюс хондроитин был единственным вариантом лечения, отвечающим заранее определенным критериям клинически значимого улучшения функции (Приложение 5).Не было никаких признаков несоответствия между прямыми и косвенными доказательствами. Оценка качества соответствия показала адекватное соответствие с апостериорным средним остаточным отклонением, равным 64,30 (63 точки данных). Распределение вероятностей для каждого лечения показано в Приложении 6. Целекоксиб, скорее всего, является лучшим лечением (92%), за ним следует комбинация глюкозамина и хондроитина (72%), а последнее место занимает плацебо (1%). После исключения исследований с низким методологическим качеством или исследований без коммерческой поддержки результаты существенно не изменились.Доказательства значительной гетерогенности были обнаружены только при сравнении целекоксиба и глюкозамина, и среди включенных исследований не наблюдалось систематической ошибки публикации. (Приложение 7).

Сужение суставной щели

Только в семи исследованиях сообщалось о сужении ширины суставной щели после проведения различных процедур. показывает результаты сетевого метаанализа для сужения суставной щели. Сужение суставной щели из-за глюкозамина (MD = 0,18 мм, 95% CI: от 0,03 мм до 0.34 мм) и хондроитина (MD = 0,15 мм, 95% CI: 0,02–0,30 мм) были значительно меньше, чем у плацебо. Между любыми другими двумя сравниваемыми группами не было существенной разницы в отношении сужения ширины суставной щели. Наблюдалась умеренная несогласованность. Оценка качества соответствия показала адекватное соответствие со средним апостериорным остаточным отклонением, равным 18,62 (19 точек данных). Доказательства значительной неоднородности были обнаружены в некоторых сравнениях, но среди включенных исследований не наблюдалось систематической ошибки публикации.(Приложение 6).

Таблица 2

Сравнение сетевых мета-анализов между результатами JSW.

,4 Целекоксиб против GS + CS

Сравнение	JSW
Целекоксиб против GS	-0,08 (-0,57,0,43)
Celecoxib 90,57,0,43 против -4	-0,08 (-0,59,0,48)
Целекоксиб против плацебо	0,22 (-0,25,0,69)
GS против CS	0.01 (-0,30,0,31)
GS против GS + CS	0,00 (-0,33,0,40)
GS против плацебо	0,30 (0,00,0,55)
CS против GS + CS	-0,01 (-0,35,0,36)
CS против плацебо	0,29 (0,04,0,50)
GS + CS против плацебо	0,30 (-0,09,0,63)

Переносимость и неблагоприятная переносимость эффекты

Всего в 38 исследованиях сообщалось об исключении пациентов из-за НЯ; 21 сообщили о СНЯ, а 25 сообщили о количестве пациентов с НЯ.Результаты НЯ (включая количество случаев отмены из-за НЯ, количество пациентов с НЯ и СНЯ) и анализ переносимости представлены в. Не было существенной разницы в сравнении между любыми двумя вариантами лечения. Между тем, никаких доказательств несоответствия между прямыми и косвенными доказательствами не наблюдалось. Оценка качества соответствия показала адекватное соответствие со средним апостериорным остаточным отклонением, равным 74,70 (79 точек данных) для исключения из-за AE, 43.26 (45 точек данных) для СНЯ и 53,28 (54 точки данных) для количества пациентов с НЯ.

Таблица 3

Сетевые мета-анализы сравнение результатов неблагоприятных событий.

2.95) 9024

Сравнение	Исключение из-за нежелательных явлений	Серьезные нежелательные явления	Число пациентов с нежелательными явлениями
GS по сравнению с плацебо	0,86 (0,60,1,22)	1.12 (0,77,1,61)
CS против плацебо	1,33 (0,91,1,85)	1,46 (0,55,3,15)	1,08 (0,77,1,49)
GS + CS против плацебо	1,01 ( 0,6,1,59)	1,07 (0,29,2,95)	1,01 (0,62,1,52)
Целекоксиб по сравнению с плацебо	1,04 (0,86,1,26)	1,16 (0,72,1,83)	,1,12 (0,82 )
CS против GS	1,58 (0,97; 2,44)	2,21 (0.34,7,61)	1,00 (0,58,1,61)
GS + CS против GS	1,20 (0,66,1,99)	1,63 (0,18,6,73)	0,93 (0,49,1,59)
Celeco по сравнению с GS	1,24 (0,82,1,77)	1,77 (0,36,5,73)	0,89 (0,58,1,29)
GS + CS против CS	0,78 (0,41,1,29)	0,88 (0,16,2,63 )	0,96 (0,51,1,64)
Целекоксиб против CS	0,81 (0,54,1,18)	0.97 (0,33,2,39)	0,92 (0,62,1,30)
Целекоксиб по сравнению с GS + CS	1,09 (0,66,1,69)	1,49 (0,41,3,91)	1,00 (0,67,1,48)

Шесть конкретных видов НЯ были обнаружены с помощью попарного метаанализа. Результаты показаны в. Целекоксиб был единственным вариантом лечения, демонстрирующим более высокую частоту НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с плацебо (OR = 1,17, 95% CI: 1,02–1,34). После исключения исследований с низким методологическим качеством результаты существенно не изменились.Значительная неоднородность наблюдалась при сравнении хондроитина и плацебо для MU AE (p = 0,12, I ² = 59%) и кожных AE (p = 0,07, I ² = 62%). Среди включенных исследований не наблюдалось предвзятости публикации. (Приложение 6).

Таблица 4

Отношение шансов (95% ДИ) конкретных побочных эффектов между различными группами лечения.

Сравнение	GI AE	CV AE	CNS AE	Инфекция	MU AE	Skin AE
Ceibплацебо	1,17 (1,02, 1,34)	1,12 (0,66, 1,90)	0,95 (0,81, 1,11)	1,02 (0,85, 1,21)	0,77 (0,60, 1,00)	0,84 (0,54, 1,30)
GS по сравнению с плацебо	0,83 (0,62, 1,11)	0,84 (0,54, 1,30)	0,92 (0,58, 1,44)	1,15 (0,81, 1,62)	1,33 (0,88, 2,00)	0,61 (0,32, 1,14)
CS по сравнению с плацебо	0,76 (0,56, 1,03)	1.17 (0,46, 2,98)	0,88 (0,43, 1,78)	1,08 (0,72, 1,62)	0,57 (0,10, 3,43)	1,76 (0,21, 14,73)
Celecoxib по сравнению с GS	1,42 0,79, 2,53)	—	—	—	—	1,75 (0,41, 7,52)

Обсуждение

Этот сетевой мета-анализ включал 54 исследования, охватывающих 16 427 пациентов с ОА коленного сустава. Результаты показали значительные эффекты глюкозамина плюс хондроитина в облегчении боли и улучшении функций по сравнению с группой плацебо.Кроме того, эта комбинированная группа была единственным вариантом лечения, демонстрирующим клинически значимое улучшение по сравнению с исходной болью и функцией. Эффект изменения структуры глюкозамина, хондроитина или их комбинации остается неопределенным из-за недостаточности доказательств. Кроме того, не наблюдалось значительных различий между пятью вариантами лечения в отношении побочных эффектов. Однако дополнительный классический метаанализ показал, что целекоксиб проявлял более высокий уровень нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с плацебо.

Глюкозамин является основным компонентом макромолекул внеклеточного матрикса, таких как гликозаминогликаны. Соответствующие механизмы глюкозамина включают противовоспалительный эффект, проанаболический эффект, стимулирование пролиферации остеобластов и ингибирование катаболических промежуточных продуктов ^{32 , 33 , 34} . Чан и его коллеги сообщили, что глюкозамин плюс хондроитин показал дополнительные антикатаболические и противовоспалительные эффекты по сравнению с использованием одного глюкозамина или хондроитина ^{35 , 36 , 37} .Это согласуется с нашим выводом, то есть глюкозамин плюс хондроитин был единственным лечением, демонстрирующим клинически значимое улучшение по сравнению с исходной болью и функцией. Хондроитин, разновидность гликоаминогликана, является компонентом аггрекановой структуры, из которой состоит суставной хрящ. Противовоспалительное, анаболическое, антикатаболическое, антиапоптотическое и антиоксидантное действие хондроитина широко изучено ^{33 , 34} . Однако по сравнению с плацебо настоящее исследование не доказало ни эффекта улучшения функции, ни клинически значимого улучшения хондроитина по сравнению с исходной функцией.

Целекоксиб был подтвержден нашим предыдущим исследованием как эффективное средство для облегчения боли и улучшения функций при ОА ¹¹ . Однако этот сетевой метаанализ также показал, что целекоксиб не показал клинически значимого улучшения по сравнению с исходным уровнем. Кроме того, имеющиеся данные не могут подтвердить структурно-модифицирующий эффект целекоксиба из-за ограниченного числа включенных испытаний. Хотя целекоксиб существенно не отличался от глюкозамина плюс хондроитин, глюкозамин, хондроитин или плацебо в отношении трех основных побочных эффектов, дополнительный классический метаанализ показал, что целекоксиб проявлял более высокую частоту побочных эффектов со стороны ЖКТ по ​​сравнению с плацебо.Согласно результатам нашего предыдущего исследования, прием 200 мг 1 раз в сутки продемонстрировал значительно более высокую частоту побочных эффектов со стороны ЖКТ по ​​сравнению с плацебо ¹¹ . Таким образом, пероральный прием целекоксиба в дозе 100 мг два раза в сутки можно рассматривать как предпочтительную дозу для лечения ОА коленного сустава.

Насколько нам известно, это первый сетевой метаанализ, в котором сравниваются глюкозамин, хондроитин и их комбинация с целекоксибом или плацебо для лечения ОА коленного сустава. Учитывались как прямые, так и косвенные сравнения при полном сохранении рандомизации.Кроме того, это исследование не только изучало лечебные эффекты глюкозамина, хондроитина и их комбинации, но также сравнивало их эффекты с эффектами целекоксиба, наиболее широко используемого селективного НПВП в настоящее время. Этот сетевой мета-анализ был разработан специально в соответствии с двумя последними высококачественными РКИ ^{10 , 38} . Тем не менее следует признать и ограничения настоящего исследования. Во-первых, из-за ограниченного числа включенных исследований некоторые НЯ не были объединены для сетевого метаанализа, а объединены для классического метаанализа.Во-вторых, наблюдалась умеренная несогласованность в отношении боли и сужения ширины суставной щели. Это может быть вызвано некоторыми неизвестными смешивающими факторами, которые могут повлиять на результаты косвенных сравнений. Ограниченное количество исследований, в которых изучалась комбинация глюкозамина и хондроитина, может быть одной из причин. В-третьих, вариации в продолжительности лечения, дозировке (особенно глюкозамина и хондроитина), торговой марке, окончательном времени наблюдения и размере выборки могут способствовать значительной неоднородности доказательств.В частности, возможная картина длительности реакции может оказывать влияние на эффективность этих препаратов. В-четвертых, необходимы более качественные РКИ с более длительным периодом наблюдения, чтобы подтвердить безопасность этих препаратов, особенно сердечнососудистую и почечную.

Сетевой мета-анализ, выполненный Wandel et al. в 2010 году предположил, что глюкозамин, хондроитин и их комбинация не уменьшают боль в суставах и не влияют на сужение суставной щели. ¹² .Заключение этого исследования сыграло решающую роль в изменении отношения нескольких руководящих принципов к влиянию глюкозамина и хондроитина в лечении ОА. Однако следует упомянуть некоторые важные моменты. Общая разница в интенсивности боли, основанная на сумме всех временных точек, составила -0,4 см по 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкале для глюкозамина, -0,3 см для хондроитина и -0,5 см для двух комбинаций по сравнению с плацебо. Продолжительность лечения в большинстве включенных РКИ превышала 24 месяца, но все выбранные девять временных окон (до 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 месяц или более) были менее 24 месяцев.Другими словами, общая разница в интенсивности боли, основанная на сумме всех временных точек, не может отражать лечебный эффект после продолжительности лечения. Эффект от этого лечения, вероятно, недооценивался. Во-вторых, исследование Вандела проводило поиск в электронных базах данных с начала до июня 2009 года и включало только крупномасштабные РКИ с более чем 200 пациентами. Их доказательства были ограничены из-за очень небольшого количества включенных РКИ (всего десять), особенно для комбинированной группы, которая считается наиболее многообещающим лечением и зависит только от одного РКИ.Такие результаты могут быть ненадежными и не иметь внешней достоверности. Наконец, в их исследовании были измерены только обезболивающее и структурно-модифицирующий эффект, но не эффект улучшения функции.

Высококачественные РКИ и обсервационные исследования могут дополнять друг друга. Доказательства эффективности лечения в клинических испытаниях часто не поддаются обобщению, в то время как обсервационные исследования могут сообщить о более реалистичных ожиданиях преимуществ лечения в реальных условиях ³⁹ .Однако некоторые ученые утверждали, что внутренняя достоверность следов более важна, чем обобщаемость ⁴⁰ . Янг и его коллеги провели анализ с использованием модели маргинальной структуры, и их результаты показали, что использование глюкозамина и хондроитина не облегчило симптомы или не изменило прогрессирование заболевания (JSW) в течение 4-летнего периода наблюдения ⁴¹ . Мартель-Пеллетье и его коллеги провели анализ первой линии, который показал, что использование глюкозамина и хондроитина с НПВП или без них в течение 24 месяцев показало эффект модификации болезни ⁴² .Другой анализ, проведенный Бертеном и его коллегами с использованием французской базы данных, показал значительный эффект глюкозамина в плане экономии НПВП у пациентов с ОА коленного сустава ⁴³ .

Доказательства, представленные в этом исследовании, могут поддержать вывод последнего РКИ о том, что глюкозамин и хондроитин имеют сопоставимую эффективность по сравнению с целекоксибом в облегчении боли и улучшении функции ¹⁰ . Это исследование также показало, что комбинация глюкозамина и хондроитина является единственным лечением, демонстрирующим клинически значимое улучшение по сравнению с исходной болью и функцией.В последние годы наблюдаются изменения в отношении к использованию глюкозамина и хондроитина при лечении ОА. Например, в Ирландии национальная тенденция к назначению глюкозамина значительно увеличилась с 2002 по 2009 год, но затем начала снижаться в 2010 и 2011 годах под влиянием международных рекомендаций ⁴⁴ . До 2010 года все доступные руководства поддерживали использование глюкозамина и хондроитина для облегчения симптомов и указывали, что глюкозамин и хондроитин могут оказывать структурно-модифицирующее действие ^{45 , 46 , 47 , 48} .В 2010 году поворотным моментом стали рекомендации OARSI, согласно которым величина эффекта для снятия боли от глюкозамина и хондроитина уменьшилась ⁴⁹ . В последних доступных руководствах глюкозамин и хондроитин даже помечены как не рекомендуемые ^{2 , 3 , 4} . Основываясь на результатах настоящего исследования, мы не возражаем против использования глюкозамина и хондроитина для лечения ОА коленного сустава в будущей клинической практике, особенно для пациентов с умеренной и сильной болью в коленях ⁵⁰ .Кроме того, мы настоятельно рекомендуем пересмотреть в будущих рекомендациях использование глюкозамина и хондроитина для лечения ОА коленного сустава.

Ввиду ограниченного количества прямых доказательств, сравнивающих глюкозамин плюс хондроитин с другими вариантами, желательны дальнейшие высококачественные РКИ, включающие прямые сравнения, особенно независимые промышленные исследования, которые исследуют эффекты изменения структуры. Также следует ответить на некоторые дополнительные вопросы, например, какова наилучшая продолжительность лечения (самая короткая в случае эффективности).Более того, следует увеличить продолжительность наблюдения в будущих исследованиях, чтобы определить, могут ли эффекты лечения уменьшаться со временем. Помимо этих областей, есть особенно важное предложение в отношении целевой группы населения. С одной стороны, в последующих РКИ необходимо проверить влияние комбинации глюкозамина и хондроитина на пациентов с ОА коленного сустава с умеренной и сильной болью. С другой стороны, в будущих исследованиях следует уделять больше внимания ранней стадии OA ¹ .

Эффективность и безопасность глюкозамина, хондроитина в комбинации или целекоксиба при лечении остеоартрита коленного сустава

Реферат

Это исследование было направлено на изучение эффективности и безопасности глюкозамина, хондроитина, двух комбинаций, или целекоксиб в лечении остеоартроза коленного сустава (ОА).Поиск в PubMed, Embase и Кокрановской библиотеке проводился с момента создания до февраля 2015 года. Всего было включено 54 исследования, охватывающих 16427 пациентов. Глюкозамин плюс хондроитин, один глюкозамин и целекоксиб были более эффективными, чем плацебо, в облегчении боли и улучшении функций. В частности, целекоксиб, скорее всего, будет лучшим вариантом лечения, за ним следует группа комбинированных препаратов. Все варианты лечения показали клинически значимое улучшение по сравнению с исходной болью, но только глюкозамин плюс хондроитин продемонстрировал клинически значимое улучшение по сравнению с исходной функцией.Что касается эффекта модификации структуры, как один глюкозамин, так и только хондроитин показали статистически значимое уменьшение сужения суставной щели. Хотя не наблюдалось значительных различий между пятью вариантами в отношении трех основных побочных эффектов (отмены из-за побочных явлений, серьезных нежелательных явлений и количества пациентов с нежелательными явлениями), дополнительный классический метаанализ показал, что целекоксиб демонстрировал более высокие показатели. частота нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с группой плацебо.Настоящее исследование предоставило доказательства симптоматической эффективности глюкозамина в сочетании с хондроитином при лечении ОА коленного сустава.

В последние годы ведутся ожесточенные споры по поводу эффективности глюкозамина, хондроитина или их комбинации при лечении остеоартрита коленного сустава (ОА) ¹ . Рекомендации Американского колледжа ревматологии условно не рекомендуют использование глюкозамина и хондроитина при лечении ОА коленного сустава ² .Руководство по клинической практике Американской академии хирургов-ортопедов также предоставляет убедительные доказательства того, что использование глюкозамина и хондроитина не может быть рекомендовано ³ . Аналогичным образом, руководство Международного общества исследования остеоартрита (OARSI) 2014 г. условно не рекомендует их использовать ³ . Однако, несмотря на эти доступные рекомендации, глюкозамин и хондроитин, которые во многих случаях продаются без рецепта, являются одними из самых популярных пищевых добавок в Америке ^{5 , 6} .Таким образом, если глюкозамин и хондроитин действительно бесполезны, тратится много денег. Между тем, в другом отношении Американское управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило целекоксиб в качестве первого специфического ингибитора циклоосигеназы-2 (ЦОГ-2) в декабре 1998 года. Таким образом, целекоксиб стал наиболее часто назначаемым ингибитором ЦОГ- 2. Из-за опасений по поводу побочных эффектов (НЯ) другие виды специфических ингибиторов ЦОГ-2, такие как эторикоксиб, рефекоксиб, этодолак, валдекоксиб и лумиракоксиб, еще не прошли сертификацию FDA.Таким образом, целекоксиб является единственным вариантом селективного нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП), доступным в настоящее время в Америке, и рекомендован или условно рекомендован всеми тремя руководящими принципами, упомянутыми выше ^{3 , 4 , 5 , 7 , 8 , 9} .

Недавнее рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), проведенное Hochberg et al. ¹⁰ предположили, что глюкозамин плюс хондроитин показал сопоставимую эффективность по сравнению с целекоксибом у пациентов с болезненным ОА коленного сустава с хорошим профилем безопасности.Влияние целекоксиба на лечение ОА по сравнению с плацебо уже было доказано нашим предыдущим сетевым метаанализом ¹¹ , но эффективность глюкозамина и хондроитина, особенно их комбинации, по сравнению с плацебо, все еще остается неопределенной. . Сетевой метаанализ, опубликованный в 2010 году, пришел к выводу, что глюкозамин, хондроитин и их комбинация не уменьшают боль в суставах и не влияют на сужение суставной щели по сравнению с плацебо, и поэтому органы здравоохранения и медицинские страховые компании не должны покрывать расходы. из этих препаратов ¹² .Однако доказательства были ограничены, потому что в их исследование было включено только десять испытаний, и на тот момент было доступно только одно прямое сравнение (комбинированная группа по сравнению с плацебо). Кроме того, целекоксиб, еще один широко распространенный пероральный препарат для лечения ОА, не был включен в их модель байесовской сети ¹² . На самом деле, до сих пор ведутся ожесточенные споры о том, эффективны ли глюкозамин и хондроитин для пациентов с ОА.

Метод байесовского сетевого метаанализа объединяет все прямые и косвенные свидетельства в отношении относительных медицинских эффектов; в этом отношении он предлагает последовательный и унифицированный подход к анализу всех РКИ ^{11 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18} .Для настоящего исследования комбинация прямых и косвенных свидетельств является эффективным способом повышения точности оценки, поскольку она может сузить ширину доверительного интервала по сравнению с одной прямой оценкой ¹⁹ . На основе имеющихся данных в этом исследовании был проведен сетевой метаанализ РКИ для изучения безопасности и эффективности глюкозамина, хондроитина, их комбинации или целекоксиба в борьбе с остеоартритом коленного сустава.

Методы

Поиск литературы

Электронная база данных, включая Кокрановскую библиотеку, PubMed и Embase, была просмотрена на основе логических комбинаций ключевых слов и текстовых слов, связанных с ОД, для извлечения соответствующих РКИ и вмешательств, проведенных до февраля 2015 года (см. Приложение 1).Между тем, следующие веб-сайты также подвергались поиску в порядке периодической проверки для отслеживания неопубликованных и продолжающихся исследований: Международный регистр клинических испытаний Всемирной организации здравоохранения (ICTRP) (http://apps.who.int/trialsearch/Default. aspx) и ClinicalTrials.gov (http://www.clinicaltrials.gov/). Кроме того, обзоры и ссылки, перечисленные в найденных статьях, были проверены вручную.

Выбор исследования

Этот сетевой метаанализ подлежит следующим критериям включения: (1) РКИ; (2) исследования пациентов с ОА коленного сустава; (3) исследования, содержащие по крайней мере два из следующих видов лечения: целекоксиб перорально 200 мг / день, глюкозамин, хондроитин, комбинация глюкозамина и хондроитина и плацебо; (4) исследования, сообщающие о боли, функции, структурно-модифицирующем эффекте или побочных эффектах пациентов; (5) английская литература; (6) доступность данных.Вторичные исследования, такие как некоторые комбинированные анализы данных РКИ, игнорировались.

Оценка качества

Кокрановская таблица риска систематической ошибки использовалась для определения методологического качества каждого испытания ²⁰ . Всего было оценено семь потенциальных рисков систематической ошибки: генерация случайной последовательности, сокрытие распределения, слепота участников, слепая оценка результатов, неполные данные результатов, выборочная отчетность и другие ошибки. Исследования, связанные с тремя или более высокими рисками систематической ошибки, были сочтены плохим методологическим качеством.

Оценка результата

Этот сетевой метаанализ был направлен на достижение следующего основного результата: эффективность обезболивания и улучшение функции от исходного уровня до конца лечения с помощью перорального приема 200 мг / день целекоксиба, или глюкозамина, или хондроитина, или комбинация глюкозамина и хондроитина, или плацебо при ОА коленного сустава. Если в каком-либо исследовании сообщалось о нескольких шкалах боли, принималась самая высокая шкала в иерархии шкалы боли, ссылаясь на предположение Jüni et al. ²¹ . Для оценки улучшения функции была принята функциональная подшкала Индекса артрита университетов Западного Онтарио и Макмастера (WOMAC). Если функция WOMAC не была представлена, вместо этого использовались бы либо индекс Лекена, либо общая сумма WOMAC, либо другие соответствующие шкалы измерения. Поскольку во включенных исследованиях использовались разные шкалы для оценки боли и функций, была рассчитана стандартная разница средних (SMD) для определения различий между различными группами лечения для облегчения боли и улучшения функции.Если значение SMD отрицательное, это говорит о лучшем эффекте лечения с точки зрения улучшения функций и снятия боли. Мы вернули преобразованные величины эффекта (SMD) для боли к различиям по 10-сантиметровой визуально-аналоговой шкале (ВАШ) на основе медианного объединенного SD 2,5 см, полученного в крупномасштабных исследованиях остеоартрита, в которых использовалась аналогичная визуальная аналоговая шкала для боли. Мы также обратно преобразовали SMD для функции в стандартизованный функциональный балл WOMAC в диапазоне от 0 до 10 на основе среднего значения SD, равного 2.1 шт. ²² . Абсолютные отклонения от исходного уровня боли и функции также оценивались в классическом метаанализе. Изменение на 2 балла по шкале от 0 до 10 считалось клинически значимым улучшением ^{23 , 24} . Средняя разница (MD) использовалась для оценки сужения ширины сустава при различных методах лечения. Положительное значение MD указывает на меньшее сужение ширины шва и лучший лечебный эффект.

Безопасность и переносимость всех включенных исследований были изучены на основании количества пациентов, которые прекратили лечение из-за нежелательных явлений (НЯ) и которые испытали серьезные НЯ (СНЯ), а также числа пациентов, у которых возникли НЯ в результате сетевых мета-изменений. -анализ.В этом исследовании не было определено какого-либо единого стандарта для СНЯ, и определения, данные в исходных исследованиях, были соблюдены. Между тем, в соответствии с попарным метаанализом сравнивали 6 типов НЯ: НЯ желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), НЯ сердечно-сосудистой системы (ССЗ), НЯ центральной нервной системы (ЦНС), НЯ опорно-двигательного аппарата (МО), инфекции и НЯ кожи. Стандарт классификации НЯ был описан в предыдущем исследовании ¹¹ .

Статистический анализ

Была создана модель байесовского случайного эффекта сетевого мета-анализа для изучения общей величины эффекта для различных вариантов лечения ОА коленного сустава.Сетевой метаанализ объединяет как прямые, так и косвенные доказательства во всех первичных исследованиях, что обычно считается его основным преимуществом ^{11 , 25} . Статистический метод этого исследования был подробно разработан в наших предыдущих исследованиях ^{11 , 13 , 14} . В байесовском методе априорное распределение вероятностей должно учитывать соответствующую априорную информацию. Расплывчатые априорные распределения (среднее значение 0, дисперсия 10000) использовались на протяжении всего исследования, чтобы данные позволяли делать выводы.Метод Монте-Карло цепи Маркова в программном обеспечении WinBUGS (версия 1.4.3, MRC Biostatistics Unit, Кембридж, Великобритания) применялся для оценки апостериорной плотности неизвестных переменных, как описано в некоторых более ранних исследованиях ^{18 , 26 , 27} . Затем модель случайного эффекта вместо модели фиксированного эффекта была применена в качестве наиболее консервативного и подходящего анализа для устранения различий между испытаниями. Для случайных эффектов в этом исследовании предполагалась однородная дисперсия.Три цепи Маркова с разными начальными значениями (выбранными произвольно для сходимости) выполнялись одновременно, и для каждого набора начальных значений было сгенерировано 50 000 симуляций. Чтобы избежать периода приработки, первые 10 000 симуляций были отклонены. Коды WinBUGS для моделей со случайным эффектом в многопрофильных испытаниях можно найти на http://www.mtm.uoi.gr/ и http://www.bristol.ac.uk/social-community-medicine/projects/mpes. / (см. Приложение 2, коды WinBUGS для сетевого метаанализа). Общая величина эффекта (OR, SMD или MD) была получена на основе медианы апостериорного распределения.Нижняя и верхняя границы традиционного 95% доверительного интервала (95% ДИ) соответствуют 2,5 и 97,5 процентилям апостериорного распределения соответственно. Существенная разница была выявлена ​​с помощью 95% доверительного интервала, который не учитывал 1 для OR или 0 для SMD и MD. Различия между оценками прямого и косвенного воздействия относительно одного и того же сравнения рассматривались как несоответствие, которое оценивалось на основе отношения двух соотношений шансов ( RoR ) из прямых и косвенных свидетельств в одном цикле.Если значение RoR приближается к 1, это означает, что две оценки согласуются друг с другом. Петли с нижним пределом 95% доверительного интервала RoR , который не приближается к 1, предполагают наличие статистически значимого несоответствия ²⁸ . Соответствие модели данным оценивали путем вычисления апостериорного среднего остаточного отклонения. Если среднее значение остаточного отклонения аналогично количеству точек данных модели, эта модель адекватно соответствует данным ²⁹ .Сетевой метаанализ также позволяет генерировать рейтинги для всех соответствующих видов лечения на основе уровня эффективности в соответствии с апостериорными вероятностями (первый лучший, второй лучший, третий лучший и т. Д.). Значения вероятности были представлены как поверхность по кумулятивному ранжированию (SUCRA). Лучшее лечение имеет SUCRA, равное 100%, в то время как худшее лечение имеет SUCRA, равное 0% ^{28 , 30} . Анализ чувствительности проводился путем исключения исследований с плохим методологическим качеством, или исследований без коммерческой поддержки, или исследований с пациентами, у которых не оценивалась умеренная или сильная боль (ВАШ ≥ 3 см по шкале 0–10 см) на исходном уровне в отношении боли и функции.В этом исследовании также был проведен классический попарный метаанализ, в котором гетерогенность проверялась статистикой Q (P ≤ 0,05 считалась гетерогенной) и статистикой I ² . Статистика I ² означает измерение процента общей вариации в различных исследованиях (I ² ≥ 50% считалось неоднородным). Предвзятость публикации оценивалась тестом Бегга. P ≤ 0,05 указывает на наличие систематической ошибки публикации ³¹ .

Все статистические анализы были выполнены в программе WinBUGS (версия 1.4.3, MRC Biostatistics Unit, Кембридж, Великобритания), R версии 3.0.2 (The R Foundation for Statistical Computing) и программное обеспечение STATA (версия 11.0, StataCorp, College Station, TX).

Результаты

Выбор исследований и характеристики

54 исследования (Приложение 3) были квалифицированы и включены в настоящий систематический обзор и сетевой метаанализ. показывает детали процесса выбора. Примечательно, что в одном исследовании сообщалось о двух независимых испытаниях, а в двух исследованиях сообщалось о различных результатах одного испытания.представляет сетевую структуру сравнений, проведенных в настоящем исследовании. Было оценено методологическое качество всех включенных исследований (Приложение 4). В общей сложности 13 исследований были признаны методологически низким.

Резюме идентификации и отбора исследований.

Структура сети, образованной вмешательствами и их прямыми сопоставлениями.

Линии между узлами лечения указывают на прямые сравнения, сделанные в рандомизированных испытаниях.Число, показанное рядом с линией, представляет количество испытаний / количество участников.

Эффекты обезболивания

Всего в 34 исследованиях сообщалось об изменении оценки боли на последний момент времени по сравнению с исходным уровнем. показывает SMD и соответствующий 95% ДИ сетевого метаанализа с точки зрения измененной оценки боли в последнем периоде наблюдения. Целекоксиб (разница при обратном преобразовании составляла -0,68 см, 95% ДИ составляла от -0,88 см до -0,50 см), глюкозамин (от -0,50 см, от -0,83 см до -0,18 см), хондроитин (от -0.45 см, от -0,85 до -0,08 см), и комбинация глюкозамина и хондроитина (от -0,68 см, от -1,18 до -0,15 см) — все они показали значительно лучший эффект на облегчение боли по сравнению с группой плацебо. Между любыми двумя сравниваемыми группами не было значительных различий в степени обезболивания. Все варианты лечения соответствовали заранее определенным критериям клинически значимого уменьшения боли (Приложение 5). Свидетельства несоответствия могут существовать в сравнении петли целекоксиба, глюкозамина, хондроитина; и петля целекоксиба, глюкозамина и комбинации глюкозамина и хондроитина.Результаты оценки качества соответствия указывают на общее соответствие с апостериорным средним остаточным отклонением, равным 81,76 (71 точка данных). Распределение вероятностей для каждого варианта лечения представлено в Приложении 6. Целекоксиб обладал наибольшей вероятностью быть лучшим вариантом лечения (81%), за ним следовала комбинация глюкозамина и хондроитина (74%), в то время как плацебо занимало последнее место (1%). ). После исключения исследований с низким методологическим качеством или исследований без коммерческой поддержки результаты существенно не изменились.После исключения исследований с пациентами, у которых не оценивалась умеренная или сильная боль (ВАШ ≥ 3 см по шкале 0–10 см) на исходном уровне, результаты оказались аналогичными группе плацебо. Доказательства значительной неоднородности были обнаружены в некоторых сравнениях, но среди включенных исследований не наблюдалось систематической ошибки публикации. (Приложение 7).

Таблица 1

Сравнение сетевых метаанализов результатов разницы в боли (белый) и разницы функций (серый) в последний момент времени наблюдения по сравнению с исходным уровнем.

Эффекты улучшения функции

Всего в 30 исследованиях сообщалось о показателях изменения функции на момент последнего наблюдения относительно исходного уровня. показывает общий SMD и соответствующий 95% доверительный интервал сетевого метаанализа в отношении улучшения функций. Целекоксиб (разница при обратном преобразовании составляла -0,59 единицы, 95% ДИ составляла от -0,74 единицы до -0,46 единицы), глюкозамин (-0,40 единицы, от -0,61 единицы до -0,19 единицы) и комбинацию глюкозамина и хондроитина (-0,48 единицы, От −0,80 единиц до −0.17 единиц) все показали значительно лучший эффект на улучшение функции по сравнению с группой плацебо. После обратного преобразования величины эффекта и разницы между целекоксибом и плацебо, целекоксиб также показал лучший эффект на улучшение функции по сравнению с группой хондроитина (разница при обратном преобразовании составляла -0,38 единицы, 95% доверительный интервал составлял от -0,65 единицы до -0,06 единицы). Между любыми другими двумя сравниваемыми группами не было существенной разницы в показателях улучшения функций. Глюкозамин плюс хондроитин был единственным вариантом лечения, отвечающим заранее определенным критериям клинически значимого улучшения функции (Приложение 5).Не было никаких признаков несоответствия между прямыми и косвенными доказательствами. Оценка качества соответствия показала адекватное соответствие с апостериорным средним остаточным отклонением, равным 64,30 (63 точки данных). Распределение вероятностей для каждого лечения показано в Приложении 6. Целекоксиб, скорее всего, является лучшим лечением (92%), за ним следует комбинация глюкозамина и хондроитина (72%), а последнее место занимает плацебо (1%). После исключения исследований с низким методологическим качеством или исследований без коммерческой поддержки результаты существенно не изменились.Доказательства значительной гетерогенности были обнаружены только при сравнении целекоксиба и глюкозамина, и среди включенных исследований не наблюдалось систематической ошибки публикации. (Приложение 7).

Сужение суставной щели

Только в семи исследованиях сообщалось о сужении ширины суставной щели после проведения различных процедур. показывает результаты сетевого метаанализа для сужения суставной щели. Сужение суставной щели из-за глюкозамина (MD = 0,18 мм, 95% CI: от 0,03 мм до 0.34 мм) и хондроитина (MD = 0,15 мм, 95% CI: 0,02–0,30 мм) были значительно меньше, чем у плацебо. Между любыми другими двумя сравниваемыми группами не было существенной разницы в отношении сужения ширины суставной щели. Наблюдалась умеренная несогласованность. Оценка качества соответствия показала адекватное соответствие со средним апостериорным остаточным отклонением, равным 18,62 (19 точек данных). Доказательства значительной неоднородности были обнаружены в некоторых сравнениях, но среди включенных исследований не наблюдалось систематической ошибки публикации.(Приложение 6).

Таблица 2

Сравнение сетевых мета-анализов между результатами JSW.

,4 Целекоксиб против GS + CS

Сравнение	JSW
Целекоксиб против GS	-0,08 (-0,57,0,43)
Celecoxib 90,57,0,43 против -4	-0,08 (-0,59,0,48)
Целекоксиб против плацебо	0,22 (-0,25,0,69)
GS против CS	0.01 (-0,30,0,31)
GS против GS + CS	0,00 (-0,33,0,40)
GS против плацебо	0,30 (0,00,0,55)
CS против GS + CS	-0,01 (-0,35,0,36)
CS против плацебо	0,29 (0,04,0,50)
GS + CS против плацебо	0,30 (-0,09,0,63)

Переносимость и неблагоприятная переносимость эффекты

Всего в 38 исследованиях сообщалось об исключении пациентов из-за НЯ; 21 сообщили о СНЯ, а 25 сообщили о количестве пациентов с НЯ.Результаты НЯ (включая количество случаев отмены из-за НЯ, количество пациентов с НЯ и СНЯ) и анализ переносимости представлены в. Не было существенной разницы в сравнении между любыми двумя вариантами лечения. Между тем, никаких доказательств несоответствия между прямыми и косвенными доказательствами не наблюдалось. Оценка качества соответствия показала адекватное соответствие со средним апостериорным остаточным отклонением, равным 74,70 (79 точек данных) для исключения из-за AE, 43.26 (45 точек данных) для СНЯ и 53,28 (54 точки данных) для количества пациентов с НЯ.

Таблица 3

Сетевые мета-анализы сравнение результатов неблагоприятных событий.

2.95) 9024

Сравнение	Исключение из-за нежелательных явлений	Серьезные нежелательные явления	Число пациентов с нежелательными явлениями
GS по сравнению с плацебо	0,86 (0,60,1,22)	1.12 (0,77,1,61)
CS против плацебо	1,33 (0,91,1,85)	1,46 (0,55,3,15)	1,08 (0,77,1,49)
GS + CS против плацебо	1,01 ( 0,6,1,59)	1,07 (0,29,2,95)	1,01 (0,62,1,52)
Целекоксиб по сравнению с плацебо	1,04 (0,86,1,26)	1,16 (0,72,1,83)	,1,12 (0,82 )
CS против GS	1,58 (0,97; 2,44)	2,21 (0.34,7,61)	1,00 (0,58,1,61)
GS + CS против GS	1,20 (0,66,1,99)	1,63 (0,18,6,73)	0,93 (0,49,1,59)
Celeco по сравнению с GS	1,24 (0,82,1,77)	1,77 (0,36,5,73)	0,89 (0,58,1,29)
GS + CS против CS	0,78 (0,41,1,29)	0,88 (0,16,2,63 )	0,96 (0,51,1,64)
Целекоксиб против CS	0,81 (0,54,1,18)	0.97 (0,33,2,39)	0,92 (0,62,1,30)
Целекоксиб по сравнению с GS + CS	1,09 (0,66,1,69)	1,49 (0,41,3,91)	1,00 (0,67,1,48)

Шесть конкретных видов НЯ были обнаружены с помощью попарного метаанализа. Результаты показаны в. Целекоксиб был единственным вариантом лечения, демонстрирующим более высокую частоту НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с плацебо (OR = 1,17, 95% CI: 1,02–1,34). После исключения исследований с низким методологическим качеством результаты существенно не изменились.Значительная неоднородность наблюдалась при сравнении хондроитина и плацебо для MU AE (p = 0,12, I ² = 59%) и кожных AE (p = 0,07, I ² = 62%). Среди включенных исследований не наблюдалось предвзятости публикации. (Приложение 6).

Таблица 4

Отношение шансов (95% ДИ) конкретных побочных эффектов между различными группами лечения.

Сравнение	GI AE	CV AE	CNS AE	Инфекция	MU AE	Skin AE
Ceibплацебо	1,17 (1,02, 1,34)	1,12 (0,66, 1,90)	0,95 (0,81, 1,11)	1,02 (0,85, 1,21)	0,77 (0,60, 1,00)	0,84 (0,54, 1,30)
GS по сравнению с плацебо	0,83 (0,62, 1,11)	0,84 (0,54, 1,30)	0,92 (0,58, 1,44)	1,15 (0,81, 1,62)	1,33 (0,88, 2,00)	0,61 (0,32, 1,14)
CS по сравнению с плацебо	0,76 (0,56, 1,03)	1.17 (0,46, 2,98)	0,88 (0,43, 1,78)	1,08 (0,72, 1,62)	0,57 (0,10, 3,43)	1,76 (0,21, 14,73)
Celecoxib по сравнению с GS	1,42 0,79, 2,53)	—	—	—	—	1,75 (0,41, 7,52)

Обсуждение

Этот сетевой мета-анализ включал 54 исследования, охватывающих 16 427 пациентов с ОА коленного сустава. Результаты показали значительные эффекты глюкозамина плюс хондроитина в облегчении боли и улучшении функций по сравнению с группой плацебо.Кроме того, эта комбинированная группа была единственным вариантом лечения, демонстрирующим клинически значимое улучшение по сравнению с исходной болью и функцией. Эффект изменения структуры глюкозамина, хондроитина или их комбинации остается неопределенным из-за недостаточности доказательств. Кроме того, не наблюдалось значительных различий между пятью вариантами лечения в отношении побочных эффектов. Однако дополнительный классический метаанализ показал, что целекоксиб проявлял более высокий уровень нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с плацебо.

Глюкозамин является основным компонентом макромолекул внеклеточного матрикса, таких как гликозаминогликаны. Соответствующие механизмы глюкозамина включают противовоспалительный эффект, проанаболический эффект, стимулирование пролиферации остеобластов и ингибирование катаболических промежуточных продуктов ^{32 , 33 , 34} . Чан и его коллеги сообщили, что глюкозамин плюс хондроитин показал дополнительные антикатаболические и противовоспалительные эффекты по сравнению с использованием одного глюкозамина или хондроитина ^{35 , 36 , 37} .Это согласуется с нашим выводом, то есть глюкозамин плюс хондроитин был единственным лечением, демонстрирующим клинически значимое улучшение по сравнению с исходной болью и функцией. Хондроитин, разновидность гликоаминогликана, является компонентом аггрекановой структуры, из которой состоит суставной хрящ. Противовоспалительное, анаболическое, антикатаболическое, антиапоптотическое и антиоксидантное действие хондроитина широко изучено ^{33 , 34} . Однако по сравнению с плацебо настоящее исследование не доказало ни эффекта улучшения функции, ни клинически значимого улучшения хондроитина по сравнению с исходной функцией.

Целекоксиб был подтвержден нашим предыдущим исследованием как эффективное средство для облегчения боли и улучшения функций при ОА ¹¹ . Однако этот сетевой метаанализ также показал, что целекоксиб не показал клинически значимого улучшения по сравнению с исходным уровнем. Кроме того, имеющиеся данные не могут подтвердить структурно-модифицирующий эффект целекоксиба из-за ограниченного числа включенных испытаний. Хотя целекоксиб существенно не отличался от глюкозамина плюс хондроитин, глюкозамин, хондроитин или плацебо в отношении трех основных побочных эффектов, дополнительный классический метаанализ показал, что целекоксиб проявлял более высокую частоту побочных эффектов со стороны ЖКТ по ​​сравнению с плацебо.Согласно результатам нашего предыдущего исследования, прием 200 мг 1 раз в сутки продемонстрировал значительно более высокую частоту побочных эффектов со стороны ЖКТ по ​​сравнению с плацебо ¹¹ . Таким образом, пероральный прием целекоксиба в дозе 100 мг два раза в сутки можно рассматривать как предпочтительную дозу для лечения ОА коленного сустава.

Насколько нам известно, это первый сетевой метаанализ, в котором сравниваются глюкозамин, хондроитин и их комбинация с целекоксибом или плацебо для лечения ОА коленного сустава. Учитывались как прямые, так и косвенные сравнения при полном сохранении рандомизации.Кроме того, это исследование не только изучало лечебные эффекты глюкозамина, хондроитина и их комбинации, но также сравнивало их эффекты с эффектами целекоксиба, наиболее широко используемого селективного НПВП в настоящее время. Этот сетевой мета-анализ был разработан специально в соответствии с двумя последними высококачественными РКИ ^{10 , 38} . Тем не менее следует признать и ограничения настоящего исследования. Во-первых, из-за ограниченного числа включенных исследований некоторые НЯ не были объединены для сетевого метаанализа, а объединены для классического метаанализа.Во-вторых, наблюдалась умеренная несогласованность в отношении боли и сужения ширины суставной щели. Это может быть вызвано некоторыми неизвестными смешивающими факторами, которые могут повлиять на результаты косвенных сравнений. Ограниченное количество исследований, в которых изучалась комбинация глюкозамина и хондроитина, может быть одной из причин. В-третьих, вариации в продолжительности лечения, дозировке (особенно глюкозамина и хондроитина), торговой марке, окончательном времени наблюдения и размере выборки могут способствовать значительной неоднородности доказательств.В частности, возможная картина длительности реакции может оказывать влияние на эффективность этих препаратов. В-четвертых, необходимы более качественные РКИ с более длительным периодом наблюдения, чтобы подтвердить безопасность этих препаратов, особенно сердечнососудистую и почечную.

Сетевой мета-анализ, выполненный Wandel et al. в 2010 году предположил, что глюкозамин, хондроитин и их комбинация не уменьшают боль в суставах и не влияют на сужение суставной щели. ¹² .Заключение этого исследования сыграло решающую роль в изменении отношения нескольких руководящих принципов к влиянию глюкозамина и хондроитина в лечении ОА. Однако следует упомянуть некоторые важные моменты. Общая разница в интенсивности боли, основанная на сумме всех временных точек, составила -0,4 см по 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкале для глюкозамина, -0,3 см для хондроитина и -0,5 см для двух комбинаций по сравнению с плацебо. Продолжительность лечения в большинстве включенных РКИ превышала 24 месяца, но все выбранные девять временных окон (до 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 месяц или более) были менее 24 месяцев.Другими словами, общая разница в интенсивности боли, основанная на сумме всех временных точек, не может отражать лечебный эффект после продолжительности лечения. Эффект от этого лечения, вероятно, недооценивался. Во-вторых, исследование Вандела проводило поиск в электронных базах данных с начала до июня 2009 года и включало только крупномасштабные РКИ с более чем 200 пациентами. Их доказательства были ограничены из-за очень небольшого количества включенных РКИ (всего десять), особенно для комбинированной группы, которая считается наиболее многообещающим лечением и зависит только от одного РКИ.Такие результаты могут быть ненадежными и не иметь внешней достоверности. Наконец, в их исследовании были измерены только обезболивающее и структурно-модифицирующий эффект, но не эффект улучшения функции.

Высококачественные РКИ и обсервационные исследования могут дополнять друг друга. Доказательства эффективности лечения в клинических испытаниях часто не поддаются обобщению, в то время как обсервационные исследования могут сообщить о более реалистичных ожиданиях преимуществ лечения в реальных условиях ³⁹ .Однако некоторые ученые утверждали, что внутренняя достоверность следов более важна, чем обобщаемость ⁴⁰ . Янг и его коллеги провели анализ с использованием модели маргинальной структуры, и их результаты показали, что использование глюкозамина и хондроитина не облегчило симптомы или не изменило прогрессирование заболевания (JSW) в течение 4-летнего периода наблюдения ⁴¹ . Мартель-Пеллетье и его коллеги провели анализ первой линии, который показал, что использование глюкозамина и хондроитина с НПВП или без них в течение 24 месяцев показало эффект модификации болезни ⁴² .Другой анализ, проведенный Бертеном и его коллегами с использованием французской базы данных, показал значительный эффект глюкозамина в плане экономии НПВП у пациентов с ОА коленного сустава ⁴³ .

Доказательства, представленные в этом исследовании, могут поддержать вывод последнего РКИ о том, что глюкозамин и хондроитин имеют сопоставимую эффективность по сравнению с целекоксибом в облегчении боли и улучшении функции ¹⁰ . Это исследование также показало, что комбинация глюкозамина и хондроитина является единственным лечением, демонстрирующим клинически значимое улучшение по сравнению с исходной болью и функцией.В последние годы наблюдаются изменения в отношении к использованию глюкозамина и хондроитина при лечении ОА. Например, в Ирландии национальная тенденция к назначению глюкозамина значительно увеличилась с 2002 по 2009 год, но затем начала снижаться в 2010 и 2011 годах под влиянием международных рекомендаций ⁴⁴ . До 2010 года все доступные руководства поддерживали использование глюкозамина и хондроитина для облегчения симптомов и указывали, что глюкозамин и хондроитин могут оказывать структурно-модифицирующее действие ^{45 , 46 , 47 , 48} .В 2010 году поворотным моментом стали рекомендации OARSI, согласно которым величина эффекта для снятия боли от глюкозамина и хондроитина уменьшилась ⁴⁹ . В последних доступных руководствах глюкозамин и хондроитин даже помечены как не рекомендуемые ^{2 , 3 , 4} . Основываясь на результатах настоящего исследования, мы не возражаем против использования глюкозамина и хондроитина для лечения ОА коленного сустава в будущей клинической практике, особенно для пациентов с умеренной и сильной болью в коленях ⁵⁰ .Кроме того, мы настоятельно рекомендуем пересмотреть в будущих рекомендациях использование глюкозамина и хондроитина для лечения ОА коленного сустава.

Ввиду ограниченного количества прямых доказательств, сравнивающих глюкозамин плюс хондроитин с другими вариантами, желательны дальнейшие высококачественные РКИ, включающие прямые сравнения, особенно независимые промышленные исследования, которые исследуют эффекты изменения структуры. Также следует ответить на некоторые дополнительные вопросы, например, какова наилучшая продолжительность лечения (самая короткая в случае эффективности).Более того, следует увеличить продолжительность наблюдения в будущих исследованиях, чтобы определить, могут ли эффекты лечения уменьшаться со временем. Помимо этих областей, есть особенно важное предложение в отношении целевой группы населения. С одной стороны, в последующих РКИ необходимо проверить влияние комбинации глюкозамина и хондроитина на пациентов с ОА коленного сустава с умеренной и сильной болью. С другой стороны, в будущих исследованиях следует уделять больше внимания ранней стадии OA ¹ .

Эффективность и безопасность глюкозамина, хондроитина в комбинации или целекоксиба при лечении остеоартрита коленного сустава

Реферат

Это исследование было направлено на изучение эффективности и безопасности глюкозамина, хондроитина, двух комбинаций, или целекоксиб в лечении остеоартроза коленного сустава (ОА).Поиск в PubMed, Embase и Кокрановской библиотеке проводился с момента создания до февраля 2015 года. Всего было включено 54 исследования, охватывающих 16427 пациентов. Глюкозамин плюс хондроитин, один глюкозамин и целекоксиб были более эффективными, чем плацебо, в облегчении боли и улучшении функций. В частности, целекоксиб, скорее всего, будет лучшим вариантом лечения, за ним следует группа комбинированных препаратов. Все варианты лечения показали клинически значимое улучшение по сравнению с исходной болью, но только глюкозамин плюс хондроитин продемонстрировал клинически значимое улучшение по сравнению с исходной функцией.Что касается эффекта модификации структуры, как один глюкозамин, так и только хондроитин показали статистически значимое уменьшение сужения суставной щели. Хотя не наблюдалось значительных различий между пятью вариантами в отношении трех основных побочных эффектов (отмены из-за побочных явлений, серьезных нежелательных явлений и количества пациентов с нежелательными явлениями), дополнительный классический метаанализ показал, что целекоксиб демонстрировал более высокие показатели. частота нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с группой плацебо.Настоящее исследование предоставило доказательства симптоматической эффективности глюкозамина в сочетании с хондроитином при лечении ОА коленного сустава.

В последние годы ведутся ожесточенные споры по поводу эффективности глюкозамина, хондроитина или их комбинации при лечении остеоартрита коленного сустава (ОА) ¹ . Рекомендации Американского колледжа ревматологии условно не рекомендуют использование глюкозамина и хондроитина при лечении ОА коленного сустава ² .Руководство по клинической практике Американской академии хирургов-ортопедов также предоставляет убедительные доказательства того, что использование глюкозамина и хондроитина не может быть рекомендовано ³ . Аналогичным образом, руководство Международного общества исследования остеоартрита (OARSI) 2014 г. условно не рекомендует их использовать ³ . Однако, несмотря на эти доступные рекомендации, глюкозамин и хондроитин, которые во многих случаях продаются без рецепта, являются одними из самых популярных пищевых добавок в Америке ^{5 , 6} .Таким образом, если глюкозамин и хондроитин действительно бесполезны, тратится много денег. Между тем, в другом отношении Американское управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило целекоксиб в качестве первого специфического ингибитора циклоосигеназы-2 (ЦОГ-2) в декабре 1998 года. Таким образом, целекоксиб стал наиболее часто назначаемым ингибитором ЦОГ- 2. Из-за опасений по поводу побочных эффектов (НЯ) другие виды специфических ингибиторов ЦОГ-2, такие как эторикоксиб, рефекоксиб, этодолак, валдекоксиб и лумиракоксиб, еще не прошли сертификацию FDA.Таким образом, целекоксиб является единственным вариантом селективного нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП), доступным в настоящее время в Америке, и рекомендован или условно рекомендован всеми тремя руководящими принципами, упомянутыми выше ^{3 , 4 , 5 , 7 , 8 , 9} .

Недавнее рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), проведенное Hochberg et al. ¹⁰ предположили, что глюкозамин плюс хондроитин показал сопоставимую эффективность по сравнению с целекоксибом у пациентов с болезненным ОА коленного сустава с хорошим профилем безопасности.Влияние целекоксиба на лечение ОА по сравнению с плацебо уже было доказано нашим предыдущим сетевым метаанализом ¹¹ , но эффективность глюкозамина и хондроитина, особенно их комбинации, по сравнению с плацебо, все еще остается неопределенной. . Сетевой метаанализ, опубликованный в 2010 году, пришел к выводу, что глюкозамин, хондроитин и их комбинация не уменьшают боль в суставах и не влияют на сужение суставной щели по сравнению с плацебо, и поэтому органы здравоохранения и медицинские страховые компании не должны покрывать расходы. из этих препаратов ¹² .Однако доказательства были ограничены, потому что в их исследование было включено только десять испытаний, и на тот момент было доступно только одно прямое сравнение (комбинированная группа по сравнению с плацебо). Кроме того, целекоксиб, еще один широко распространенный пероральный препарат для лечения ОА, не был включен в их модель байесовской сети ¹² . На самом деле, до сих пор ведутся ожесточенные споры о том, эффективны ли глюкозамин и хондроитин для пациентов с ОА.

Метод байесовского сетевого метаанализа объединяет все прямые и косвенные свидетельства в отношении относительных медицинских эффектов; в этом отношении он предлагает последовательный и унифицированный подход к анализу всех РКИ ^{11 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18} .Для настоящего исследования комбинация прямых и косвенных свидетельств является эффективным способом повышения точности оценки, поскольку она может сузить ширину доверительного интервала по сравнению с одной прямой оценкой ¹⁹ . На основе имеющихся данных в этом исследовании был проведен сетевой метаанализ РКИ для изучения безопасности и эффективности глюкозамина, хондроитина, их комбинации или целекоксиба в борьбе с остеоартритом коленного сустава.

Методы

Поиск литературы

Электронная база данных, включая Кокрановскую библиотеку, PubMed и Embase, была просмотрена на основе логических комбинаций ключевых слов и текстовых слов, связанных с ОД, для извлечения соответствующих РКИ и вмешательств, проведенных до февраля 2015 года (см. Приложение 1).Между тем, следующие веб-сайты также подвергались поиску в порядке периодической проверки для отслеживания неопубликованных и продолжающихся исследований: Международный регистр клинических испытаний Всемирной организации здравоохранения (ICTRP) (http://apps.who.int/trialsearch/Default. aspx) и ClinicalTrials.gov (http://www.clinicaltrials.gov/). Кроме того, обзоры и ссылки, перечисленные в найденных статьях, были проверены вручную.

Выбор исследования

Этот сетевой метаанализ подлежит следующим критериям включения: (1) РКИ; (2) исследования пациентов с ОА коленного сустава; (3) исследования, содержащие по крайней мере два из следующих видов лечения: целекоксиб перорально 200 мг / день, глюкозамин, хондроитин, комбинация глюкозамина и хондроитина и плацебо; (4) исследования, сообщающие о боли, функции, структурно-модифицирующем эффекте или побочных эффектах пациентов; (5) английская литература; (6) доступность данных.Вторичные исследования, такие как некоторые комбинированные анализы данных РКИ, игнорировались.

Оценка качества

Кокрановская таблица риска систематической ошибки использовалась для определения методологического качества каждого испытания ²⁰ . Всего было оценено семь потенциальных рисков систематической ошибки: генерация случайной последовательности, сокрытие распределения, слепота участников, слепая оценка результатов, неполные данные результатов, выборочная отчетность и другие ошибки. Исследования, связанные с тремя или более высокими рисками систематической ошибки, были сочтены плохим методологическим качеством.

Оценка результата

Этот сетевой метаанализ был направлен на достижение следующего основного результата: эффективность обезболивания и улучшение функции от исходного уровня до конца лечения с помощью перорального приема 200 мг / день целекоксиба, или глюкозамина, или хондроитина, или комбинация глюкозамина и хондроитина, или плацебо при ОА коленного сустава. Если в каком-либо исследовании сообщалось о нескольких шкалах боли, принималась самая высокая шкала в иерархии шкалы боли, ссылаясь на предположение Jüni et al. ²¹ . Для оценки улучшения функции была принята функциональная подшкала Индекса артрита университетов Западного Онтарио и Макмастера (WOMAC). Если функция WOMAC не была представлена, вместо этого использовались бы либо индекс Лекена, либо общая сумма WOMAC, либо другие соответствующие шкалы измерения. Поскольку во включенных исследованиях использовались разные шкалы для оценки боли и функций, была рассчитана стандартная разница средних (SMD) для определения различий между различными группами лечения для облегчения боли и улучшения функции.Если значение SMD отрицательное, это говорит о лучшем эффекте лечения с точки зрения улучшения функций и снятия боли. Мы вернули преобразованные величины эффекта (SMD) для боли к различиям по 10-сантиметровой визуально-аналоговой шкале (ВАШ) на основе медианного объединенного SD 2,5 см, полученного в крупномасштабных исследованиях остеоартрита, в которых использовалась аналогичная визуальная аналоговая шкала для боли. Мы также обратно преобразовали SMD для функции в стандартизованный функциональный балл WOMAC в диапазоне от 0 до 10 на основе среднего значения SD, равного 2.1 шт. ²² . Абсолютные отклонения от исходного уровня боли и функции также оценивались в классическом метаанализе. Изменение на 2 балла по шкале от 0 до 10 считалось клинически значимым улучшением ^{23 , 24} . Средняя разница (MD) использовалась для оценки сужения ширины сустава при различных методах лечения. Положительное значение MD указывает на меньшее сужение ширины шва и лучший лечебный эффект.

Безопасность и переносимость всех включенных исследований были изучены на основании количества пациентов, которые прекратили лечение из-за нежелательных явлений (НЯ) и которые испытали серьезные НЯ (СНЯ), а также числа пациентов, у которых возникли НЯ в результате сетевых мета-изменений. -анализ.В этом исследовании не было определено какого-либо единого стандарта для СНЯ, и определения, данные в исходных исследованиях, были соблюдены. Между тем, в соответствии с попарным метаанализом сравнивали 6 типов НЯ: НЯ желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), НЯ сердечно-сосудистой системы (ССЗ), НЯ центральной нервной системы (ЦНС), НЯ опорно-двигательного аппарата (МО), инфекции и НЯ кожи. Стандарт классификации НЯ был описан в предыдущем исследовании ¹¹ .

Статистический анализ

Была создана модель байесовского случайного эффекта сетевого мета-анализа для изучения общей величины эффекта для различных вариантов лечения ОА коленного сустава.Сетевой метаанализ объединяет как прямые, так и косвенные доказательства во всех первичных исследованиях, что обычно считается его основным преимуществом ^{11 , 25} . Статистический метод этого исследования был подробно разработан в наших предыдущих исследованиях ^{11 , 13 , 14} . В байесовском методе априорное распределение вероятностей должно учитывать соответствующую априорную информацию. Расплывчатые априорные распределения (среднее значение 0, дисперсия 10000) использовались на протяжении всего исследования, чтобы данные позволяли делать выводы.Метод Монте-Карло цепи Маркова в программном обеспечении WinBUGS (версия 1.4.3, MRC Biostatistics Unit, Кембридж, Великобритания) применялся для оценки апостериорной плотности неизвестных переменных, как описано в некоторых более ранних исследованиях ^{18 , 26 , 27} . Затем модель случайного эффекта вместо модели фиксированного эффекта была применена в качестве наиболее консервативного и подходящего анализа для устранения различий между испытаниями. Для случайных эффектов в этом исследовании предполагалась однородная дисперсия.Три цепи Маркова с разными начальными значениями (выбранными произвольно для сходимости) выполнялись одновременно, и для каждого набора начальных значений было сгенерировано 50 000 симуляций. Чтобы избежать периода приработки, первые 10 000 симуляций были отклонены. Коды WinBUGS для моделей со случайным эффектом в многопрофильных испытаниях можно найти на http://www.mtm.uoi.gr/ и http://www.bristol.ac.uk/social-community-medicine/projects/mpes. / (см. Приложение 2, коды WinBUGS для сетевого метаанализа). Общая величина эффекта (OR, SMD или MD) была получена на основе медианы апостериорного распределения.Нижняя и верхняя границы традиционного 95% доверительного интервала (95% ДИ) соответствуют 2,5 и 97,5 процентилям апостериорного распределения соответственно. Существенная разница была выявлена ​​с помощью 95% доверительного интервала, который не учитывал 1 для OR или 0 для SMD и MD. Различия между оценками прямого и косвенного воздействия относительно одного и того же сравнения рассматривались как несоответствие, которое оценивалось на основе отношения двух соотношений шансов ( RoR ) из прямых и косвенных свидетельств в одном цикле.Если значение RoR приближается к 1, это означает, что две оценки согласуются друг с другом. Петли с нижним пределом 95% доверительного интервала RoR , который не приближается к 1, предполагают наличие статистически значимого несоответствия ²⁸ . Соответствие модели данным оценивали путем вычисления апостериорного среднего остаточного отклонения. Если среднее значение остаточного отклонения аналогично количеству точек данных модели, эта модель адекватно соответствует данным ²⁹ .Сетевой метаанализ также позволяет генерировать рейтинги для всех соответствующих видов лечения на основе уровня эффективности в соответствии с апостериорными вероятностями (первый лучший, второй лучший, третий лучший и т. Д.). Значения вероятности были представлены как поверхность по кумулятивному ранжированию (SUCRA). Лучшее лечение имеет SUCRA, равное 100%, в то время как худшее лечение имеет SUCRA, равное 0% ^{28 , 30} . Анализ чувствительности проводился путем исключения исследований с плохим методологическим качеством, или исследований без коммерческой поддержки, или исследований с пациентами, у которых не оценивалась умеренная или сильная боль (ВАШ ≥ 3 см по шкале 0–10 см) на исходном уровне в отношении боли и функции.В этом исследовании также был проведен классический попарный метаанализ, в котором гетерогенность проверялась статистикой Q (P ≤ 0,05 считалась гетерогенной) и статистикой I ² . Статистика I ² означает измерение процента общей вариации в различных исследованиях (I ² ≥ 50% считалось неоднородным). Предвзятость публикации оценивалась тестом Бегга. P ≤ 0,05 указывает на наличие систематической ошибки публикации ³¹ .

Все статистические анализы были выполнены в программе WinBUGS (версия 1.4.3, MRC Biostatistics Unit, Кембридж, Великобритания), R версии 3.0.2 (The R Foundation for Statistical Computing) и программное обеспечение STATA (версия 11.0, StataCorp, College Station, TX).

Результаты

Выбор исследований и характеристики

54 исследования (Приложение 3) были квалифицированы и включены в настоящий систематический обзор и сетевой метаанализ. показывает детали процесса выбора. Примечательно, что в одном исследовании сообщалось о двух независимых испытаниях, а в двух исследованиях сообщалось о различных результатах одного испытания.представляет сетевую структуру сравнений, проведенных в настоящем исследовании. Было оценено методологическое качество всех включенных исследований (Приложение 4). В общей сложности 13 исследований были признаны методологически низким.

Резюме идентификации и отбора исследований.

Структура сети, образованной вмешательствами и их прямыми сопоставлениями.

Линии между узлами лечения указывают на прямые сравнения, сделанные в рандомизированных испытаниях.Число, показанное рядом с линией, представляет количество испытаний / количество участников.

Эффекты обезболивания

Всего в 34 исследованиях сообщалось об изменении оценки боли на последний момент времени по сравнению с исходным уровнем. показывает SMD и соответствующий 95% ДИ сетевого метаанализа с точки зрения измененной оценки боли в последнем периоде наблюдения. Целекоксиб (разница при обратном преобразовании составляла -0,68 см, 95% ДИ составляла от -0,88 см до -0,50 см), глюкозамин (от -0,50 см, от -0,83 см до -0,18 см), хондроитин (от -0.45 см, от -0,85 до -0,08 см), и комбинация глюкозамина и хондроитина (от -0,68 см, от -1,18 до -0,15 см) — все они показали значительно лучший эффект на облегчение боли по сравнению с группой плацебо. Между любыми двумя сравниваемыми группами не было значительных различий в степени обезболивания. Все варианты лечения соответствовали заранее определенным критериям клинически значимого уменьшения боли (Приложение 5). Свидетельства несоответствия могут существовать в сравнении петли целекоксиба, глюкозамина, хондроитина; и петля целекоксиба, глюкозамина и комбинации глюкозамина и хондроитина.Результаты оценки качества соответствия указывают на общее соответствие с апостериорным средним остаточным отклонением, равным 81,76 (71 точка данных). Распределение вероятностей для каждого варианта лечения представлено в Приложении 6. Целекоксиб обладал наибольшей вероятностью быть лучшим вариантом лечения (81%), за ним следовала комбинация глюкозамина и хондроитина (74%), в то время как плацебо занимало последнее место (1%). ). После исключения исследований с низким методологическим качеством или исследований без коммерческой поддержки результаты существенно не изменились.После исключения исследований с пациентами, у которых не оценивалась умеренная или сильная боль (ВАШ ≥ 3 см по шкале 0–10 см) на исходном уровне, результаты оказались аналогичными группе плацебо. Доказательства значительной неоднородности были обнаружены в некоторых сравнениях, но среди включенных исследований не наблюдалось систематической ошибки публикации. (Приложение 7).

Таблица 1

Сравнение сетевых метаанализов результатов разницы в боли (белый) и разницы функций (серый) в последний момент времени наблюдения по сравнению с исходным уровнем.

Эффекты улучшения функции

Всего в 30 исследованиях сообщалось о показателях изменения функции на момент последнего наблюдения относительно исходного уровня. показывает общий SMD и соответствующий 95% доверительный интервал сетевого метаанализа в отношении улучшения функций. Целекоксиб (разница при обратном преобразовании составляла -0,59 единицы, 95% ДИ составляла от -0,74 единицы до -0,46 единицы), глюкозамин (-0,40 единицы, от -0,61 единицы до -0,19 единицы) и комбинацию глюкозамина и хондроитина (-0,48 единицы, От −0,80 единиц до −0.17 единиц) все показали значительно лучший эффект на улучшение функции по сравнению с группой плацебо. После обратного преобразования величины эффекта и разницы между целекоксибом и плацебо, целекоксиб также показал лучший эффект на улучшение функции по сравнению с группой хондроитина (разница при обратном преобразовании составляла -0,38 единицы, 95% доверительный интервал составлял от -0,65 единицы до -0,06 единицы). Между любыми другими двумя сравниваемыми группами не было существенной разницы в показателях улучшения функций. Глюкозамин плюс хондроитин был единственным вариантом лечения, отвечающим заранее определенным критериям клинически значимого улучшения функции (Приложение 5).Не было никаких признаков несоответствия между прямыми и косвенными доказательствами. Оценка качества соответствия показала адекватное соответствие с апостериорным средним остаточным отклонением, равным 64,30 (63 точки данных). Распределение вероятностей для каждого лечения показано в Приложении 6. Целекоксиб, скорее всего, является лучшим лечением (92%), за ним следует комбинация глюкозамина и хондроитина (72%), а последнее место занимает плацебо (1%). После исключения исследований с низким методологическим качеством или исследований без коммерческой поддержки результаты существенно не изменились.Доказательства значительной гетерогенности были обнаружены только при сравнении целекоксиба и глюкозамина, и среди включенных исследований не наблюдалось систематической ошибки публикации. (Приложение 7).

Сужение суставной щели

Только в семи исследованиях сообщалось о сужении ширины суставной щели после проведения различных процедур. показывает результаты сетевого метаанализа для сужения суставной щели. Сужение суставной щели из-за глюкозамина (MD = 0,18 мм, 95% CI: от 0,03 мм до 0.34 мм) и хондроитина (MD = 0,15 мм, 95% CI: 0,02–0,30 мм) были значительно меньше, чем у плацебо. Между любыми другими двумя сравниваемыми группами не было существенной разницы в отношении сужения ширины суставной щели. Наблюдалась умеренная несогласованность. Оценка качества соответствия показала адекватное соответствие со средним апостериорным остаточным отклонением, равным 18,62 (19 точек данных). Доказательства значительной неоднородности были обнаружены в некоторых сравнениях, но среди включенных исследований не наблюдалось систематической ошибки публикации.(Приложение 6).

Таблица 2

Сравнение сетевых мета-анализов между результатами JSW.

,4 Целекоксиб против GS + CS

Сравнение	JSW
Целекоксиб против GS	-0,08 (-0,57,0,43)
Celecoxib 90,57,0,43 против -4	-0,08 (-0,59,0,48)
Целекоксиб против плацебо	0,22 (-0,25,0,69)
GS против CS	0.01 (-0,30,0,31)
GS против GS + CS	0,00 (-0,33,0,40)
GS против плацебо	0,30 (0,00,0,55)
CS против GS + CS	-0,01 (-0,35,0,36)
CS против плацебо	0,29 (0,04,0,50)
GS + CS против плацебо	0,30 (-0,09,0,63)

Переносимость и неблагоприятная переносимость эффекты

Всего в 38 исследованиях сообщалось об исключении пациентов из-за НЯ; 21 сообщили о СНЯ, а 25 сообщили о количестве пациентов с НЯ.Результаты НЯ (включая количество случаев отмены из-за НЯ, количество пациентов с НЯ и СНЯ) и анализ переносимости представлены в. Не было существенной разницы в сравнении между любыми двумя вариантами лечения. Между тем, никаких доказательств несоответствия между прямыми и косвенными доказательствами не наблюдалось. Оценка качества соответствия показала адекватное соответствие со средним апостериорным остаточным отклонением, равным 74,70 (79 точек данных) для исключения из-за AE, 43.26 (45 точек данных) для СНЯ и 53,28 (54 точки данных) для количества пациентов с НЯ.

Таблица 3

Сетевые мета-анализы сравнение результатов неблагоприятных событий.

2.95) 9024

Сравнение	Исключение из-за нежелательных явлений	Серьезные нежелательные явления	Число пациентов с нежелательными явлениями
GS по сравнению с плацебо	0,86 (0,60,1,22)	1.12 (0,77,1,61)
CS против плацебо	1,33 (0,91,1,85)	1,46 (0,55,3,15)	1,08 (0,77,1,49)
GS + CS против плацебо	1,01 ( 0,6,1,59)	1,07 (0,29,2,95)	1,01 (0,62,1,52)
Целекоксиб по сравнению с плацебо	1,04 (0,86,1,26)	1,16 (0,72,1,83)	,1,12 (0,82 )
CS против GS	1,58 (0,97; 2,44)	2,21 (0.34,7,61)	1,00 (0,58,1,61)
GS + CS против GS	1,20 (0,66,1,99)	1,63 (0,18,6,73)	0,93 (0,49,1,59)
Celeco по сравнению с GS	1,24 (0,82,1,77)	1,77 (0,36,5,73)	0,89 (0,58,1,29)
GS + CS против CS	0,78 (0,41,1,29)	0,88 (0,16,2,63 )	0,96 (0,51,1,64)
Целекоксиб против CS	0,81 (0,54,1,18)	0.97 (0,33,2,39)	0,92 (0,62,1,30)
Целекоксиб по сравнению с GS + CS	1,09 (0,66,1,69)	1,49 (0,41,3,91)	1,00 (0,67,1,48)

Шесть конкретных видов НЯ были обнаружены с помощью попарного метаанализа. Результаты показаны в. Целекоксиб был единственным вариантом лечения, демонстрирующим более высокую частоту НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с плацебо (OR = 1,17, 95% CI: 1,02–1,34). После исключения исследований с низким методологическим качеством результаты существенно не изменились.Значительная неоднородность наблюдалась при сравнении хондроитина и плацебо для MU AE (p = 0,12, I ² = 59%) и кожных AE (p = 0,07, I ² = 62%). Среди включенных исследований не наблюдалось предвзятости публикации. (Приложение 6).

Таблица 4

Отношение шансов (95% ДИ) конкретных побочных эффектов между различными группами лечения.

Сравнение	GI AE	CV AE	CNS AE	Инфекция	MU AE	Skin AE
Ceibплацебо	1,17 (1,02, 1,34)	1,12 (0,66, 1,90)	0,95 (0,81, 1,11)	1,02 (0,85, 1,21)	0,77 (0,60, 1,00)	0,84 (0,54, 1,30)
GS по сравнению с плацебо	0,83 (0,62, 1,11)	0,84 (0,54, 1,30)	0,92 (0,58, 1,44)	1,15 (0,81, 1,62)	1,33 (0,88, 2,00)	0,61 (0,32, 1,14)
CS по сравнению с плацебо	0,76 (0,56, 1,03)	1.17 (0,46, 2,98)	0,88 (0,43, 1,78)	1,08 (0,72, 1,62)	0,57 (0,10, 3,43)	1,76 (0,21, 14,73)
Celecoxib по сравнению с GS	1,42 0,79, 2,53)	—	—	—	—	1,75 (0,41, 7,52)

Обсуждение

Этот сетевой мета-анализ включал 54 исследования, охватывающих 16 427 пациентов с ОА коленного сустава. Результаты показали значительные эффекты глюкозамина плюс хондроитина в облегчении боли и улучшении функций по сравнению с группой плацебо.Кроме того, эта комбинированная группа была единственным вариантом лечения, демонстрирующим клинически значимое улучшение по сравнению с исходной болью и функцией. Эффект изменения структуры глюкозамина, хондроитина или их комбинации остается неопределенным из-за недостаточности доказательств. Кроме того, не наблюдалось значительных различий между пятью вариантами лечения в отношении побочных эффектов. Однако дополнительный классический метаанализ показал, что целекоксиб проявлял более высокий уровень нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с плацебо.

Глюкозамин является основным компонентом макромолекул внеклеточного матрикса, таких как гликозаминогликаны. Соответствующие механизмы глюкозамина включают противовоспалительный эффект, проанаболический эффект, стимулирование пролиферации остеобластов и ингибирование катаболических промежуточных продуктов ^{32 , 33 , 34} . Чан и его коллеги сообщили, что глюкозамин плюс хондроитин показал дополнительные антикатаболические и противовоспалительные эффекты по сравнению с использованием одного глюкозамина или хондроитина ^{35 , 36 , 37} .Это согласуется с нашим выводом, то есть глюкозамин плюс хондроитин был единственным лечением, демонстрирующим клинически значимое улучшение по сравнению с исходной болью и функцией. Хондроитин, разновидность гликоаминогликана, является компонентом аггрекановой структуры, из которой состоит суставной хрящ. Противовоспалительное, анаболическое, антикатаболическое, антиапоптотическое и антиоксидантное действие хондроитина широко изучено ^{33 , 34} . Однако по сравнению с плацебо настоящее исследование не доказало ни эффекта улучшения функции, ни клинически значимого улучшения хондроитина по сравнению с исходной функцией.

Целекоксиб был подтвержден нашим предыдущим исследованием как эффективное средство для облегчения боли и улучшения функций при ОА ¹¹ . Однако этот сетевой метаанализ также показал, что целекоксиб не показал клинически значимого улучшения по сравнению с исходным уровнем. Кроме того, имеющиеся данные не могут подтвердить структурно-модифицирующий эффект целекоксиба из-за ограниченного числа включенных испытаний. Хотя целекоксиб существенно не отличался от глюкозамина плюс хондроитин, глюкозамин, хондроитин или плацебо в отношении трех основных побочных эффектов, дополнительный классический метаанализ показал, что целекоксиб проявлял более высокую частоту побочных эффектов со стороны ЖКТ по ​​сравнению с плацебо.Согласно результатам нашего предыдущего исследования, прием 200 мг 1 раз в сутки продемонстрировал значительно более высокую частоту побочных эффектов со стороны ЖКТ по ​​сравнению с плацебо ¹¹ . Таким образом, пероральный прием целекоксиба в дозе 100 мг два раза в сутки можно рассматривать как предпочтительную дозу для лечения ОА коленного сустава.

Насколько нам известно, это первый сетевой метаанализ, в котором сравниваются глюкозамин, хондроитин и их комбинация с целекоксибом или плацебо для лечения ОА коленного сустава. Учитывались как прямые, так и косвенные сравнения при полном сохранении рандомизации.Кроме того, это исследование не только изучало лечебные эффекты глюкозамина, хондроитина и их комбинации, но также сравнивало их эффекты с эффектами целекоксиба, наиболее широко используемого селективного НПВП в настоящее время. Этот сетевой мета-анализ был разработан специально в соответствии с двумя последними высококачественными РКИ ^{10 , 38} . Тем не менее следует признать и ограничения настоящего исследования. Во-первых, из-за ограниченного числа включенных исследований некоторые НЯ не были объединены для сетевого метаанализа, а объединены для классического метаанализа.Во-вторых, наблюдалась умеренная несогласованность в отношении боли и сужения ширины суставной щели. Это может быть вызвано некоторыми неизвестными смешивающими факторами, которые могут повлиять на результаты косвенных сравнений. Ограниченное количество исследований, в которых изучалась комбинация глюкозамина и хондроитина, может быть одной из причин. В-третьих, вариации в продолжительности лечения, дозировке (особенно глюкозамина и хондроитина), торговой марке, окончательном времени наблюдения и размере выборки могут способствовать значительной неоднородности доказательств.В частности, возможная картина длительности реакции может оказывать влияние на эффективность этих препаратов. В-четвертых, необходимы более качественные РКИ с более длительным периодом наблюдения, чтобы подтвердить безопасность этих препаратов, особенно сердечнососудистую и почечную.

Сетевой мета-анализ, выполненный Wandel et al. в 2010 году предположил, что глюкозамин, хондроитин и их комбинация не уменьшают боль в суставах и не влияют на сужение суставной щели. ¹² .Заключение этого исследования сыграло решающую роль в изменении отношения нескольких руководящих принципов к влиянию глюкозамина и хондроитина в лечении ОА. Однако следует упомянуть некоторые важные моменты. Общая разница в интенсивности боли, основанная на сумме всех временных точек, составила -0,4 см по 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкале для глюкозамина, -0,3 см для хондроитина и -0,5 см для двух комбинаций по сравнению с плацебо. Продолжительность лечения в большинстве включенных РКИ превышала 24 месяца, но все выбранные девять временных окон (до 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 месяц или более) были менее 24 месяцев.Другими словами, общая разница в интенсивности боли, основанная на сумме всех временных точек, не может отражать лечебный эффект после продолжительности лечения. Эффект от этого лечения, вероятно, недооценивался. Во-вторых, исследование Вандела проводило поиск в электронных базах данных с начала до июня 2009 года и включало только крупномасштабные РКИ с более чем 200 пациентами. Их доказательства были ограничены из-за очень небольшого количества включенных РКИ (всего десять), особенно для комбинированной группы, которая считается наиболее многообещающим лечением и зависит только от одного РКИ.Такие результаты могут быть ненадежными и не иметь внешней достоверности. Наконец, в их исследовании были измерены только обезболивающее и структурно-модифицирующий эффект, но не эффект улучшения функции.

Высококачественные РКИ и обсервационные исследования могут дополнять друг друга. Доказательства эффективности лечения в клинических испытаниях часто не поддаются обобщению, в то время как обсервационные исследования могут сообщить о более реалистичных ожиданиях преимуществ лечения в реальных условиях ³⁹ .Однако некоторые ученые утверждали, что внутренняя достоверность следов более важна, чем обобщаемость ⁴⁰ . Янг и его коллеги провели анализ с использованием модели маргинальной структуры, и их результаты показали, что использование глюкозамина и хондроитина не облегчило симптомы или не изменило прогрессирование заболевания (JSW) в течение 4-летнего периода наблюдения ⁴¹ . Мартель-Пеллетье и его коллеги провели анализ первой линии, который показал, что использование глюкозамина и хондроитина с НПВП или без них в течение 24 месяцев показало эффект модификации болезни ⁴² .Другой анализ, проведенный Бертеном и его коллегами с использованием французской базы данных, показал значительный эффект глюкозамина в плане экономии НПВП у пациентов с ОА коленного сустава ⁴³ .

Доказательства, представленные в этом исследовании, могут поддержать вывод последнего РКИ о том, что глюкозамин и хондроитин имеют сопоставимую эффективность по сравнению с целекоксибом в облегчении боли и улучшении функции ¹⁰ . Это исследование также показало, что комбинация глюкозамина и хондроитина является единственным лечением, демонстрирующим клинически значимое улучшение по сравнению с исходной болью и функцией.В последние годы наблюдаются изменения в отношении к использованию глюкозамина и хондроитина при лечении ОА. Например, в Ирландии национальная тенденция к назначению глюкозамина значительно увеличилась с 2002 по 2009 год, но затем начала снижаться в 2010 и 2011 годах под влиянием международных рекомендаций ⁴⁴ . До 2010 года все доступные руководства поддерживали использование глюкозамина и хондроитина для облегчения симптомов и указывали, что глюкозамин и хондроитин могут оказывать структурно-модифицирующее действие ^{45 , 46 , 47 , 48} .В 2010 году поворотным моментом стали рекомендации OARSI, согласно которым величина эффекта для снятия боли от глюкозамина и хондроитина уменьшилась ⁴⁹ . В последних доступных руководствах глюкозамин и хондроитин даже помечены как не рекомендуемые ^{2 , 3 , 4} . Основываясь на результатах настоящего исследования, мы не возражаем против использования глюкозамина и хондроитина для лечения ОА коленного сустава в будущей клинической практике, особенно для пациентов с умеренной и сильной болью в коленях ⁵⁰ .Кроме того, мы настоятельно рекомендуем пересмотреть в будущих рекомендациях использование глюкозамина и хондроитина для лечения ОА коленного сустава.

Ввиду ограниченного количества прямых доказательств, сравнивающих глюкозамин плюс хондроитин с другими вариантами, желательны дальнейшие высококачественные РКИ, включающие прямые сравнения, особенно независимые промышленные исследования, которые исследуют эффекты изменения структуры. Также следует ответить на некоторые дополнительные вопросы, например, какова наилучшая продолжительность лечения (самая короткая в случае эффективности).Более того, следует увеличить продолжительность наблюдения в будущих исследованиях, чтобы определить, могут ли эффекты лечения уменьшаться со временем. Помимо этих областей, есть особенно важное предложение в отношении целевой группы населения. С одной стороны, в последующих РКИ необходимо проверить влияние комбинации глюкозамина и хондроитина на пациентов с ОА коленного сустава с умеренной и сильной болью. С другой стороны, в будущих исследованиях следует уделять больше внимания ранней стадии OA ¹ .

Эффективность и безопасность глюкозамина, хондроитина в комбинации или целекоксиба при лечении остеоартрита коленного сустава

Реферат

Это исследование было направлено на изучение эффективности и безопасности глюкозамина, хондроитина, двух комбинаций, или целекоксиб в лечении остеоартроза коленного сустава (ОА).Поиск в PubMed, Embase и Кокрановской библиотеке проводился с момента создания до февраля 2015 года. Всего было включено 54 исследования, охватывающих 16427 пациентов. Глюкозамин плюс хондроитин, один глюкозамин и целекоксиб были более эффективными, чем плацебо, в облегчении боли и улучшении функций. В частности, целекоксиб, скорее всего, будет лучшим вариантом лечения, за ним следует группа комбинированных препаратов. Все варианты лечения показали клинически значимое улучшение по сравнению с исходной болью, но только глюкозамин плюс хондроитин продемонстрировал клинически значимое улучшение по сравнению с исходной функцией.Что касается эффекта модификации структуры, как один глюкозамин, так и только хондроитин показали статистически значимое уменьшение сужения суставной щели. Хотя не наблюдалось значительных различий между пятью вариантами в отношении трех основных побочных эффектов (отмены из-за побочных явлений, серьезных нежелательных явлений и количества пациентов с нежелательными явлениями), дополнительный классический метаанализ показал, что целекоксиб демонстрировал более высокие показатели. частота нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с группой плацебо.Настоящее исследование предоставило доказательства симптоматической эффективности глюкозамина в сочетании с хондроитином при лечении ОА коленного сустава.

В последние годы ведутся ожесточенные споры по поводу эффективности глюкозамина, хондроитина или их комбинации при лечении остеоартрита коленного сустава (ОА) ¹ . Рекомендации Американского колледжа ревматологии условно не рекомендуют использование глюкозамина и хондроитина при лечении ОА коленного сустава ² .Руководство по клинической практике Американской академии хирургов-ортопедов также предоставляет убедительные доказательства того, что использование глюкозамина и хондроитина не может быть рекомендовано ³ . Аналогичным образом, руководство Международного общества исследования остеоартрита (OARSI) 2014 г. условно не рекомендует их использовать ³ . Однако, несмотря на эти доступные рекомендации, глюкозамин и хондроитин, которые во многих случаях продаются без рецепта, являются одними из самых популярных пищевых добавок в Америке ^{5 , 6} .Таким образом, если глюкозамин и хондроитин действительно бесполезны, тратится много денег. Между тем, в другом отношении Американское управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило целекоксиб в качестве первого специфического ингибитора циклоосигеназы-2 (ЦОГ-2) в декабре 1998 года. Таким образом, целекоксиб стал наиболее часто назначаемым ингибитором ЦОГ- 2. Из-за опасений по поводу побочных эффектов (НЯ) другие виды специфических ингибиторов ЦОГ-2, такие как эторикоксиб, рефекоксиб, этодолак, валдекоксиб и лумиракоксиб, еще не прошли сертификацию FDA.Таким образом, целекоксиб является единственным вариантом селективного нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП), доступным в настоящее время в Америке, и рекомендован или условно рекомендован всеми тремя руководящими принципами, упомянутыми выше ^{3 , 4 , 5 , 7 , 8 , 9} .

Недавнее рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), проведенное Hochberg et al. ¹⁰ предположили, что глюкозамин плюс хондроитин показал сопоставимую эффективность по сравнению с целекоксибом у пациентов с болезненным ОА коленного сустава с хорошим профилем безопасности.Влияние целекоксиба на лечение ОА по сравнению с плацебо уже было доказано нашим предыдущим сетевым метаанализом ¹¹ , но эффективность глюкозамина и хондроитина, особенно их комбинации, по сравнению с плацебо, все еще остается неопределенной. . Сетевой метаанализ, опубликованный в 2010 году, пришел к выводу, что глюкозамин, хондроитин и их комбинация не уменьшают боль в суставах и не влияют на сужение суставной щели по сравнению с плацебо, и поэтому органы здравоохранения и медицинские страховые компании не должны покрывать расходы. из этих препаратов ¹² .Однако доказательства были ограничены, потому что в их исследование было включено только десять испытаний, и на тот момент было доступно только одно прямое сравнение (комбинированная группа по сравнению с плацебо). Кроме того, целекоксиб, еще один широко распространенный пероральный препарат для лечения ОА, не был включен в их модель байесовской сети ¹² . На самом деле, до сих пор ведутся ожесточенные споры о том, эффективны ли глюкозамин и хондроитин для пациентов с ОА.

Метод байесовского сетевого метаанализа объединяет все прямые и косвенные свидетельства в отношении относительных медицинских эффектов; в этом отношении он предлагает последовательный и унифицированный подход к анализу всех РКИ ^{11 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18} .Для настоящего исследования комбинация прямых и косвенных свидетельств является эффективным способом повышения точности оценки, поскольку она может сузить ширину доверительного интервала по сравнению с одной прямой оценкой ¹⁹ . На основе имеющихся данных в этом исследовании был проведен сетевой метаанализ РКИ для изучения безопасности и эффективности глюкозамина, хондроитина, их комбинации или целекоксиба в борьбе с остеоартритом коленного сустава.

Методы

Поиск литературы

Электронная база данных, включая Кокрановскую библиотеку, PubMed и Embase, была просмотрена на основе логических комбинаций ключевых слов и текстовых слов, связанных с ОД, для извлечения соответствующих РКИ и вмешательств, проведенных до февраля 2015 года (см. Приложение 1).Между тем, следующие веб-сайты также подвергались поиску в порядке периодической проверки для отслеживания неопубликованных и продолжающихся исследований: Международный регистр клинических испытаний Всемирной организации здравоохранения (ICTRP) (http://apps.who.int/trialsearch/Default. aspx) и ClinicalTrials.gov (http://www.clinicaltrials.gov/). Кроме того, обзоры и ссылки, перечисленные в найденных статьях, были проверены вручную.

Выбор исследования

Этот сетевой метаанализ подлежит следующим критериям включения: (1) РКИ; (2) исследования пациентов с ОА коленного сустава; (3) исследования, содержащие по крайней мере два из следующих видов лечения: целекоксиб перорально 200 мг / день, глюкозамин, хондроитин, комбинация глюкозамина и хондроитина и плацебо; (4) исследования, сообщающие о боли, функции, структурно-модифицирующем эффекте или побочных эффектах пациентов; (5) английская литература; (6) доступность данных.Вторичные исследования, такие как некоторые комбинированные анализы данных РКИ, игнорировались.

Оценка качества

Кокрановская таблица риска систематической ошибки использовалась для определения методологического качества каждого испытания ²⁰ . Всего было оценено семь потенциальных рисков систематической ошибки: генерация случайной последовательности, сокрытие распределения, слепота участников, слепая оценка результатов, неполные данные результатов, выборочная отчетность и другие ошибки. Исследования, связанные с тремя или более высокими рисками систематической ошибки, были сочтены плохим методологическим качеством.

Оценка результата

Этот сетевой метаанализ был направлен на достижение следующего основного результата: эффективность обезболивания и улучшение функции от исходного уровня до конца лечения с помощью перорального приема 200 мг / день целекоксиба, или глюкозамина, или хондроитина, или комбинация глюкозамина и хондроитина, или плацебо при ОА коленного сустава. Если в каком-либо исследовании сообщалось о нескольких шкалах боли, принималась самая высокая шкала в иерархии шкалы боли, ссылаясь на предположение Jüni et al. ²¹ . Для оценки улучшения функции была принята функциональная подшкала Индекса артрита университетов Западного Онтарио и Макмастера (WOMAC). Если функция WOMAC не была представлена, вместо этого использовались бы либо индекс Лекена, либо общая сумма WOMAC, либо другие соответствующие шкалы измерения. Поскольку во включенных исследованиях использовались разные шкалы для оценки боли и функций, была рассчитана стандартная разница средних (SMD) для определения различий между различными группами лечения для облегчения боли и улучшения функции.Если значение SMD отрицательное, это говорит о лучшем эффекте лечения с точки зрения улучшения функций и снятия боли. Мы вернули преобразованные величины эффекта (SMD) для боли к различиям по 10-сантиметровой визуально-аналоговой шкале (ВАШ) на основе медианного объединенного SD 2,5 см, полученного в крупномасштабных исследованиях остеоартрита, в которых использовалась аналогичная визуальная аналоговая шкала для боли. Мы также обратно преобразовали SMD для функции в стандартизованный функциональный балл WOMAC в диапазоне от 0 до 10 на основе среднего значения SD, равного 2.1 шт. ²² . Абсолютные отклонения от исходного уровня боли и функции также оценивались в классическом метаанализе. Изменение на 2 балла по шкале от 0 до 10 считалось клинически значимым улучшением ^{23 , 24} . Средняя разница (MD) использовалась для оценки сужения ширины сустава при различных методах лечения. Положительное значение MD указывает на меньшее сужение ширины шва и лучший лечебный эффект.

Безопасность и переносимость всех включенных исследований были изучены на основании количества пациентов, которые прекратили лечение из-за нежелательных явлений (НЯ) и которые испытали серьезные НЯ (СНЯ), а также числа пациентов, у которых возникли НЯ в результате сетевых мета-изменений. -анализ.В этом исследовании не было определено какого-либо единого стандарта для СНЯ, и определения, данные в исходных исследованиях, были соблюдены. Между тем, в соответствии с попарным метаанализом сравнивали 6 типов НЯ: НЯ желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), НЯ сердечно-сосудистой системы (ССЗ), НЯ центральной нервной системы (ЦНС), НЯ опорно-двигательного аппарата (МО), инфекции и НЯ кожи. Стандарт классификации НЯ был описан в предыдущем исследовании ¹¹ .

Статистический анализ

Была создана модель байесовского случайного эффекта сетевого мета-анализа для изучения общей величины эффекта для различных вариантов лечения ОА коленного сустава.Сетевой метаанализ объединяет как прямые, так и косвенные доказательства во всех первичных исследованиях, что обычно считается его основным преимуществом ^{11 , 25} . Статистический метод этого исследования был подробно разработан в наших предыдущих исследованиях ^{11 , 13 , 14} . В байесовском методе априорное распределение вероятностей должно учитывать соответствующую априорную информацию. Расплывчатые априорные распределения (среднее значение 0, дисперсия 10000) использовались на протяжении всего исследования, чтобы данные позволяли делать выводы.Метод Монте-Карло цепи Маркова в программном обеспечении WinBUGS (версия 1.4.3, MRC Biostatistics Unit, Кембридж, Великобритания) применялся для оценки апостериорной плотности неизвестных переменных, как описано в некоторых более ранних исследованиях ^{18 , 26 , 27} . Затем модель случайного эффекта вместо модели фиксированного эффекта была применена в качестве наиболее консервативного и подходящего анализа для устранения различий между испытаниями. Для случайных эффектов в этом исследовании предполагалась однородная дисперсия.Три цепи Маркова с разными начальными значениями (выбранными произвольно для сходимости) выполнялись одновременно, и для каждого набора начальных значений было сгенерировано 50 000 симуляций. Чтобы избежать периода приработки, первые 10 000 симуляций были отклонены. Коды WinBUGS для моделей со случайным эффектом в многопрофильных испытаниях можно найти на http://www.mtm.uoi.gr/ и http://www.bristol.ac.uk/social-community-medicine/projects/mpes. / (см. Приложение 2, коды WinBUGS для сетевого метаанализа). Общая величина эффекта (OR, SMD или MD) была получена на основе медианы апостериорного распределения.Нижняя и верхняя границы традиционного 95% доверительного интервала (95% ДИ) соответствуют 2,5 и 97,5 процентилям апостериорного распределения соответственно. Существенная разница была выявлена ​​с помощью 95% доверительного интервала, который не учитывал 1 для OR или 0 для SMD и MD. Различия между оценками прямого и косвенного воздействия относительно одного и того же сравнения рассматривались как несоответствие, которое оценивалось на основе отношения двух соотношений шансов ( RoR ) из прямых и косвенных свидетельств в одном цикле.Если значение RoR приближается к 1, это означает, что две оценки согласуются друг с другом. Петли с нижним пределом 95% доверительного интервала RoR , который не приближается к 1, предполагают наличие статистически значимого несоответствия ²⁸ . Соответствие модели данным оценивали путем вычисления апостериорного среднего остаточного отклонения. Если среднее значение остаточного отклонения аналогично количеству точек данных модели, эта модель адекватно соответствует данным ²⁹ .Сетевой метаанализ также позволяет генерировать рейтинги для всех соответствующих видов лечения на основе уровня эффективности в соответствии с апостериорными вероятностями (первый лучший, второй лучший, третий лучший и т. Д.). Значения вероятности были представлены как поверхность по кумулятивному ранжированию (SUCRA). Лучшее лечение имеет SUCRA, равное 100%, в то время как худшее лечение имеет SUCRA, равное 0% ^{28 , 30} . Анализ чувствительности проводился путем исключения исследований с плохим методологическим качеством, или исследований без коммерческой поддержки, или исследований с пациентами, у которых не оценивалась умеренная или сильная боль (ВАШ ≥ 3 см по шкале 0–10 см) на исходном уровне в отношении боли и функции.В этом исследовании также был проведен классический попарный метаанализ, в котором гетерогенность проверялась статистикой Q (P ≤ 0,05 считалась гетерогенной) и статистикой I ² . Статистика I ² означает измерение процента общей вариации в различных исследованиях (I ² ≥ 50% считалось неоднородным). Предвзятость публикации оценивалась тестом Бегга. P ≤ 0,05 указывает на наличие систематической ошибки публикации ³¹ .

Все статистические анализы были выполнены в программе WinBUGS (версия 1.4.3, MRC Biostatistics Unit, Кембридж, Великобритания), R версии 3.0.2 (The R Foundation for Statistical Computing) и программное обеспечение STATA (версия 11.0, StataCorp, College Station, TX).

Результаты

Выбор исследований и характеристики

54 исследования (Приложение 3) были квалифицированы и включены в настоящий систематический обзор и сетевой метаанализ. показывает детали процесса выбора. Примечательно, что в одном исследовании сообщалось о двух независимых испытаниях, а в двух исследованиях сообщалось о различных результатах одного испытания.представляет сетевую структуру сравнений, проведенных в настоящем исследовании. Было оценено методологическое качество всех включенных исследований (Приложение 4). В общей сложности 13 исследований были признаны методологически низким.

Резюме идентификации и отбора исследований.

Структура сети, образованной вмешательствами и их прямыми сопоставлениями.

Линии между узлами лечения указывают на прямые сравнения, сделанные в рандомизированных испытаниях.Число, показанное рядом с линией, представляет количество испытаний / количество участников.

Эффекты обезболивания

Всего в 34 исследованиях сообщалось об изменении оценки боли на последний момент времени по сравнению с исходным уровнем. показывает SMD и соответствующий 95% ДИ сетевого метаанализа с точки зрения измененной оценки боли в последнем периоде наблюдения. Целекоксиб (разница при обратном преобразовании составляла -0,68 см, 95% ДИ составляла от -0,88 см до -0,50 см), глюкозамин (от -0,50 см, от -0,83 см до -0,18 см), хондроитин (от -0.45 см, от -0,85 до -0,08 см), и комбинация глюкозамина и хондроитина (от -0,68 см, от -1,18 до -0,15 см) — все они показали значительно лучший эффект на облегчение боли по сравнению с группой плацебо. Между любыми двумя сравниваемыми группами не было значительных различий в степени обезболивания. Все варианты лечения соответствовали заранее определенным критериям клинически значимого уменьшения боли (Приложение 5). Свидетельства несоответствия могут существовать в сравнении петли целекоксиба, глюкозамина, хондроитина; и петля целекоксиба, глюкозамина и комбинации глюкозамина и хондроитина.Результаты оценки качества соответствия указывают на общее соответствие с апостериорным средним остаточным отклонением, равным 81,76 (71 точка данных). Распределение вероятностей для каждого варианта лечения представлено в Приложении 6. Целекоксиб обладал наибольшей вероятностью быть лучшим вариантом лечения (81%), за ним следовала комбинация глюкозамина и хондроитина (74%), в то время как плацебо занимало последнее место (1%). ). После исключения исследований с низким методологическим качеством или исследований без коммерческой поддержки результаты существенно не изменились.После исключения исследований с пациентами, у которых не оценивалась умеренная или сильная боль (ВАШ ≥ 3 см по шкале 0–10 см) на исходном уровне, результаты оказались аналогичными группе плацебо. Доказательства значительной неоднородности были обнаружены в некоторых сравнениях, но среди включенных исследований не наблюдалось систематической ошибки публикации. (Приложение 7).

Таблица 1

Сравнение сетевых метаанализов результатов разницы в боли (белый) и разницы функций (серый) в последний момент времени наблюдения по сравнению с исходным уровнем.

Эффекты улучшения функции

Всего в 30 исследованиях сообщалось о показателях изменения функции на момент последнего наблюдения относительно исходного уровня. показывает общий SMD и соответствующий 95% доверительный интервал сетевого метаанализа в отношении улучшения функций. Целекоксиб (разница при обратном преобразовании составляла -0,59 единицы, 95% ДИ составляла от -0,74 единицы до -0,46 единицы), глюкозамин (-0,40 единицы, от -0,61 единицы до -0,19 единицы) и комбинацию глюкозамина и хондроитина (-0,48 единицы, От −0,80 единиц до −0.17 единиц) все показали значительно лучший эффект на улучшение функции по сравнению с группой плацебо. После обратного преобразования величины эффекта и разницы между целекоксибом и плацебо, целекоксиб также показал лучший эффект на улучшение функции по сравнению с группой хондроитина (разница при обратном преобразовании составляла -0,38 единицы, 95% доверительный интервал составлял от -0,65 единицы до -0,06 единицы). Между любыми другими двумя сравниваемыми группами не было существенной разницы в показателях улучшения функций. Глюкозамин плюс хондроитин был единственным вариантом лечения, отвечающим заранее определенным критериям клинически значимого улучшения функции (Приложение 5).Не было никаких признаков несоответствия между прямыми и косвенными доказательствами. Оценка качества соответствия показала адекватное соответствие с апостериорным средним остаточным отклонением, равным 64,30 (63 точки данных). Распределение вероятностей для каждого лечения показано в Приложении 6. Целекоксиб, скорее всего, является лучшим лечением (92%), за ним следует комбинация глюкозамина и хондроитина (72%), а последнее место занимает плацебо (1%). После исключения исследований с низким методологическим качеством или исследований без коммерческой поддержки результаты существенно не изменились.Доказательства значительной гетерогенности были обнаружены только при сравнении целекоксиба и глюкозамина, и среди включенных исследований не наблюдалось систематической ошибки публикации. (Приложение 7).

Сужение суставной щели

Только в семи исследованиях сообщалось о сужении ширины суставной щели после проведения различных процедур. показывает результаты сетевого метаанализа для сужения суставной щели. Сужение суставной щели из-за глюкозамина (MD = 0,18 мм, 95% CI: от 0,03 мм до 0.34 мм) и хондроитина (MD = 0,15 мм, 95% CI: 0,02–0,30 мм) были значительно меньше, чем у плацебо. Между любыми другими двумя сравниваемыми группами не было существенной разницы в отношении сужения ширины суставной щели. Наблюдалась умеренная несогласованность. Оценка качества соответствия показала адекватное соответствие со средним апостериорным остаточным отклонением, равным 18,62 (19 точек данных). Доказательства значительной неоднородности были обнаружены в некоторых сравнениях, но среди включенных исследований не наблюдалось систематической ошибки публикации.(Приложение 6).

Таблица 2

Сравнение сетевых мета-анализов между результатами JSW.

,4 Целекоксиб против GS + CS

Сравнение	JSW
Целекоксиб против GS	-0,08 (-0,57,0,43)
Celecoxib 90,57,0,43 против -4	-0,08 (-0,59,0,48)
Целекоксиб против плацебо	0,22 (-0,25,0,69)
GS против CS	0.01 (-0,30,0,31)
GS против GS + CS	0,00 (-0,33,0,40)
GS против плацебо	0,30 (0,00,0,55)
CS против GS + CS	-0,01 (-0,35,0,36)
CS против плацебо	0,29 (0,04,0,50)
GS + CS против плацебо	0,30 (-0,09,0,63)

Переносимость и неблагоприятная переносимость эффекты

Всего в 38 исследованиях сообщалось об исключении пациентов из-за НЯ; 21 сообщили о СНЯ, а 25 сообщили о количестве пациентов с НЯ.Результаты НЯ (включая количество случаев отмены из-за НЯ, количество пациентов с НЯ и СНЯ) и анализ переносимости представлены в. Не было существенной разницы в сравнении между любыми двумя вариантами лечения. Между тем, никаких доказательств несоответствия между прямыми и косвенными доказательствами не наблюдалось. Оценка качества соответствия показала адекватное соответствие со средним апостериорным остаточным отклонением, равным 74,70 (79 точек данных) для исключения из-за AE, 43.26 (45 точек данных) для СНЯ и 53,28 (54 точки данных) для количества пациентов с НЯ.

Таблица 3

Сетевые мета-анализы сравнение результатов неблагоприятных событий.

2.95) 9024

Сравнение	Исключение из-за нежелательных явлений	Серьезные нежелательные явления	Число пациентов с нежелательными явлениями
GS по сравнению с плацебо	0,86 (0,60,1,22)	1.12 (0,77,1,61)
CS против плацебо	1,33 (0,91,1,85)	1,46 (0,55,3,15)	1,08 (0,77,1,49)
GS + CS против плацебо	1,01 ( 0,6,1,59)	1,07 (0,29,2,95)	1,01 (0,62,1,52)
Целекоксиб по сравнению с плацебо	1,04 (0,86,1,26)	1,16 (0,72,1,83)	,1,12 (0,82 )
CS против GS	1,58 (0,97; 2,44)	2,21 (0.34,7,61)	1,00 (0,58,1,61)
GS + CS против GS	1,20 (0,66,1,99)	1,63 (0,18,6,73)	0,93 (0,49,1,59)
Celeco по сравнению с GS	1,24 (0,82,1,77)	1,77 (0,36,5,73)	0,89 (0,58,1,29)
GS + CS против CS	0,78 (0,41,1,29)	0,88 (0,16,2,63 )	0,96 (0,51,1,64)
Целекоксиб против CS	0,81 (0,54,1,18)	0.97 (0,33,2,39)	0,92 (0,62,1,30)
Целекоксиб по сравнению с GS + CS	1,09 (0,66,1,69)	1,49 (0,41,3,91)	1,00 (0,67,1,48)

Шесть конкретных видов НЯ были обнаружены с помощью попарного метаанализа. Результаты показаны в. Целекоксиб был единственным вариантом лечения, демонстрирующим более высокую частоту НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с плацебо (OR = 1,17, 95% CI: 1,02–1,34). После исключения исследований с низким методологическим качеством результаты существенно не изменились.Значительная неоднородность наблюдалась при сравнении хондроитина и плацебо для MU AE (p = 0,12, I ² = 59%) и кожных AE (p = 0,07, I ² = 62%). Среди включенных исследований не наблюдалось предвзятости публикации. (Приложение 6).

Таблица 4

Отношение шансов (95% ДИ) конкретных побочных эффектов между различными группами лечения.

Сравнение	GI AE	CV AE	CNS AE	Инфекция	MU AE	Skin AE
Ceibплацебо	1,17 (1,02, 1,34)	1,12 (0,66, 1,90)	0,95 (0,81, 1,11)	1,02 (0,85, 1,21)	0,77 (0,60, 1,00)	0,84 (0,54, 1,30)
GS по сравнению с плацебо	0,83 (0,62, 1,11)	0,84 (0,54, 1,30)	0,92 (0,58, 1,44)	1,15 (0,81, 1,62)	1,33 (0,88, 2,00)	0,61 (0,32, 1,14)
CS по сравнению с плацебо	0,76 (0,56, 1,03)	1.17 (0,46, 2,98)	0,88 (0,43, 1,78)	1,08 (0,72, 1,62)	0,57 (0,10, 3,43)	1,76 (0,21, 14,73)
Celecoxib по сравнению с GS	1,42 0,79, 2,53)	—	—	—	—	1,75 (0,41, 7,52)

Обсуждение

Этот сетевой мета-анализ включал 54 исследования, охватывающих 16 427 пациентов с ОА коленного сустава. Результаты показали значительные эффекты глюкозамина плюс хондроитина в облегчении боли и улучшении функций по сравнению с группой плацебо.Кроме того, эта комбинированная группа была единственным вариантом лечения, демонстрирующим клинически значимое улучшение по сравнению с исходной болью и функцией. Эффект изменения структуры глюкозамина, хондроитина или их комбинации остается неопределенным из-за недостаточности доказательств. Кроме того, не наблюдалось значительных различий между пятью вариантами лечения в отношении побочных эффектов. Однако дополнительный классический метаанализ показал, что целекоксиб проявлял более высокий уровень нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с плацебо.

Глюкозамин является основным компонентом макромолекул внеклеточного матрикса, таких как гликозаминогликаны. Соответствующие механизмы глюкозамина включают противовоспалительный эффект, проанаболический эффект, стимулирование пролиферации остеобластов и ингибирование катаболических промежуточных продуктов ^{32 , 33 , 34} . Чан и его коллеги сообщили, что глюкозамин плюс хондроитин показал дополнительные антикатаболические и противовоспалительные эффекты по сравнению с использованием одного глюкозамина или хондроитина ^{35 , 36 , 37} .Это согласуется с нашим выводом, то есть глюкозамин плюс хондроитин был единственным лечением, демонстрирующим клинически значимое улучшение по сравнению с исходной болью и функцией. Хондроитин, разновидность гликоаминогликана, является компонентом аггрекановой структуры, из которой состоит суставной хрящ. Противовоспалительное, анаболическое, антикатаболическое, антиапоптотическое и антиоксидантное действие хондроитина широко изучено ^{33 , 34} . Однако по сравнению с плацебо настоящее исследование не доказало ни эффекта улучшения функции, ни клинически значимого улучшения хондроитина по сравнению с исходной функцией.

Целекоксиб был подтвержден нашим предыдущим исследованием как эффективное средство для облегчения боли и улучшения функций при ОА ¹¹ . Однако этот сетевой метаанализ также показал, что целекоксиб не показал клинически значимого улучшения по сравнению с исходным уровнем. Кроме того, имеющиеся данные не могут подтвердить структурно-модифицирующий эффект целекоксиба из-за ограниченного числа включенных испытаний. Хотя целекоксиб существенно не отличался от глюкозамина плюс хондроитин, глюкозамин, хондроитин или плацебо в отношении трех основных побочных эффектов, дополнительный классический метаанализ показал, что целекоксиб проявлял более высокую частоту побочных эффектов со стороны ЖКТ по ​​сравнению с плацебо.Согласно результатам нашего предыдущего исследования, прием 200 мг 1 раз в сутки продемонстрировал значительно более высокую частоту побочных эффектов со стороны ЖКТ по ​​сравнению с плацебо ¹¹ . Таким образом, пероральный прием целекоксиба в дозе 100 мг два раза в сутки можно рассматривать как предпочтительную дозу для лечения ОА коленного сустава.

Насколько нам известно, это первый сетевой метаанализ, в котором сравниваются глюкозамин, хондроитин и их комбинация с целекоксибом или плацебо для лечения ОА коленного сустава. Учитывались как прямые, так и косвенные сравнения при полном сохранении рандомизации.Кроме того, это исследование не только изучало лечебные эффекты глюкозамина, хондроитина и их комбинации, но также сравнивало их эффекты с эффектами целекоксиба, наиболее широко используемого селективного НПВП в настоящее время. Этот сетевой мета-анализ был разработан специально в соответствии с двумя последними высококачественными РКИ ^{10 , 38} . Тем не менее следует признать и ограничения настоящего исследования. Во-первых, из-за ограниченного числа включенных исследований некоторые НЯ не были объединены для сетевого метаанализа, а объединены для классического метаанализа.Во-вторых, наблюдалась умеренная несогласованность в отношении боли и сужения ширины суставной щели. Это может быть вызвано некоторыми неизвестными смешивающими факторами, которые могут повлиять на результаты косвенных сравнений. Ограниченное количество исследований, в которых изучалась комбинация глюкозамина и хондроитина, может быть одной из причин. В-третьих, вариации в продолжительности лечения, дозировке (особенно глюкозамина и хондроитина), торговой марке, окончательном времени наблюдения и размере выборки могут способствовать значительной неоднородности доказательств.В частности, возможная картина длительности реакции может оказывать влияние на эффективность этих препаратов. В-четвертых, необходимы более качественные РКИ с более длительным периодом наблюдения, чтобы подтвердить безопасность этих препаратов, особенно сердечнососудистую и почечную.

Сетевой мета-анализ, выполненный Wandel et al. в 2010 году предположил, что глюкозамин, хондроитин и их комбинация не уменьшают боль в суставах и не влияют на сужение суставной щели. ¹² .Заключение этого исследования сыграло решающую роль в изменении отношения нескольких руководящих принципов к влиянию глюкозамина и хондроитина в лечении ОА. Однако следует упомянуть некоторые важные моменты. Общая разница в интенсивности боли, основанная на сумме всех временных точек, составила -0,4 см по 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкале для глюкозамина, -0,3 см для хондроитина и -0,5 см для двух комбинаций по сравнению с плацебо. Продолжительность лечения в большинстве включенных РКИ превышала 24 месяца, но все выбранные девять временных окон (до 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 месяц или более) были менее 24 месяцев.Другими словами, общая разница в интенсивности боли, основанная на сумме всех временных точек, не может отражать лечебный эффект после продолжительности лечения. Эффект от этого лечения, вероятно, недооценивался. Во-вторых, исследование Вандела проводило поиск в электронных базах данных с начала до июня 2009 года и включало только крупномасштабные РКИ с более чем 200 пациентами. Их доказательства были ограничены из-за очень небольшого количества включенных РКИ (всего десять), особенно для комбинированной группы, которая считается наиболее многообещающим лечением и зависит только от одного РКИ.Такие результаты могут быть ненадежными и не иметь внешней достоверности. Наконец, в их исследовании были измерены только обезболивающее и структурно-модифицирующий эффект, но не эффект улучшения функции.

Высококачественные РКИ и обсервационные исследования могут дополнять друг друга. Доказательства эффективности лечения в клинических испытаниях часто не поддаются обобщению, в то время как обсервационные исследования могут сообщить о более реалистичных ожиданиях преимуществ лечения в реальных условиях ³⁹ .Однако некоторые ученые утверждали, что внутренняя достоверность следов более важна, чем обобщаемость ⁴⁰ . Янг и его коллеги провели анализ с использованием модели маргинальной структуры, и их результаты показали, что использование глюкозамина и хондроитина не облегчило симптомы или не изменило прогрессирование заболевания (JSW) в течение 4-летнего периода наблюдения ⁴¹ . Мартель-Пеллетье и его коллеги провели анализ первой линии, который показал, что использование глюкозамина и хондроитина с НПВП или без них в течение 24 месяцев показало эффект модификации болезни ⁴² .Другой анализ, проведенный Бертеном и его коллегами с использованием французской базы данных, показал значительный эффект глюкозамина в плане экономии НПВП у пациентов с ОА коленного сустава ⁴³ .

Доказательства, представленные в этом исследовании, могут поддержать вывод последнего РКИ о том, что глюкозамин и хондроитин имеют сопоставимую эффективность по сравнению с целекоксибом в облегчении боли и улучшении функции ¹⁰ . Это исследование также показало, что комбинация глюкозамина и хондроитина является единственным лечением, демонстрирующим клинически значимое улучшение по сравнению с исходной болью и функцией.В последние годы наблюдаются изменения в отношении к использованию глюкозамина и хондроитина при лечении ОА. Например, в Ирландии национальная тенденция к назначению глюкозамина значительно увеличилась с 2002 по 2009 год, но затем начала снижаться в 2010 и 2011 годах под влиянием международных рекомендаций ⁴⁴ . До 2010 года все доступные руководства поддерживали использование глюкозамина и хондроитина для облегчения симптомов и указывали, что глюкозамин и хондроитин могут оказывать структурно-модифицирующее действие ^{45 , 46 , 47 , 48} .В 2010 году поворотным моментом стали рекомендации OARSI, согласно которым величина эффекта для снятия боли от глюкозамина и хондроитина уменьшилась ⁴⁹ . В последних доступных руководствах глюкозамин и хондроитин даже помечены как не рекомендуемые ^{2 , 3 , 4} . Основываясь на результатах настоящего исследования, мы не возражаем против использования глюкозамина и хондроитина для лечения ОА коленного сустава в будущей клинической практике, особенно для пациентов с умеренной и сильной болью в коленях ⁵⁰ .Кроме того, мы настоятельно рекомендуем пересмотреть в будущих рекомендациях использование глюкозамина и хондроитина для лечения ОА коленного сустава.

Ввиду ограниченного количества прямых доказательств, сравнивающих глюкозамин плюс хондроитин с другими вариантами, желательны дальнейшие высококачественные РКИ, включающие прямые сравнения, особенно независимые промышленные исследования, которые исследуют эффекты изменения структуры. Также следует ответить на некоторые дополнительные вопросы, например, какова наилучшая продолжительность лечения (самая короткая в случае эффективности).Более того, следует увеличить продолжительность наблюдения в будущих исследованиях, чтобы определить, могут ли эффекты лечения уменьшаться со временем. Помимо этих областей, есть особенно важное предложение в отношении целевой группы населения. С одной стороны, в последующих РКИ необходимо проверить влияние комбинации глюкозамина и хондроитина на пациентов с ОА коленного сустава с умеренной и сильной болью. С другой стороны, в будущих исследованиях следует уделять больше внимания ранней стадии OA ¹ .

Влияние перорального глюкозамина на здоровье суставов: нужно ли изменение исследовательского подхода?

https: // doi.org / 10.1016 / j.joca.2009.07.005Получить права и контент

Открытый архив в партнерстве с OsteoArthritis Society International

открытый архив

Резюме

Цель

Пероральный глюкозамин (GlcN) широко изучался на предмет его потенциальных терапевтических преимуществ в облегчение боли и инвалидности при остеоартрите (ОА). Его популярность выросла, несмотря на продолжающиеся споры относительно его эффективности по сравнению с плацебо в клинических испытаниях и отсутствие информации о возможных механизмах действия.Здесь мы рассматриваем состояние знаний о биологии GlcN в связи с остеоартритом и обсуждаем основу для будущих направлений исследований.

Методы

Редакционный «повествовательный» обзор рецензируемых публикаций разделен на четыре темы (1) Химия и фармакокинетика солей GlcN (2) Биологические эффекты солей GlcN in vitro (3) Терапевтические эффекты солей GlcN на животных моделях солей ОА и (4) GlcN при лечении клинического ОА.

Результаты

Данные, сообщающие о сильной плейотропной активности GlcN в in vitro культурах клеток и эксплантатов обсуждаются в контексте установленных фармакокинетических данных у людей и животных.Обсуждаются имеющиеся данные клинических испытаний, чтобы поместить пациента в контекст контролируемых исследований по ведению болезней.

Выводы

Дальнейшие исследования для определения терапевтических механизмов препаратов соли GlcN потребуют использования стандартизированных и клинически значимых систем анализа in vitro, и in vivo, животных моделей для тестирования, а также разработки новых критериев оценки исходов для воспаления и воспаления. болевые пути при ОА человека.

Ключевые слова

Глюкозамин

Остеоартрит

Хрящ

Метаболизм гексозамина

Воспаление

Терапевтические статьи

Сокращения

GlcN,

Аббревиатуры

GlcN, 928 920 928 920 9000 9000

глюкозамина (0)

Copyright © 2009 Международное общество исследования остеоартрита.Опубликовано Elsevier Ltd. Все права защищены.

Рекомендуемые статьи

Цитирующие статьи

Обязательные к прочтению исследования в области семейной медицины — глюкозамин / хондроитиновые добавки и смертность, длина теломер и взаимоотношения врача и пациента, сокращение употребления опиоидов и многое другое

Резюме

Этот выпуск журнала Journal содержит несколько исключительных исследовательских статей. Некоторые из них действительно необходимо прочесть, в том числе захватывающий взгляд на взаимосвязь между обычным источником заботы и длиной теломер.Добавки глюкозамина / хрондроитина, по-видимому, помогают не только при боли при артрите. Существует очень практический совет по удержанию пациентов, выписанных из отделения неотложной помощи, вне больницы и по сокращению количества запросов пациентов на несоответствующие антибиотики. В этом выпуске также представлены 5 статей о том, как семейные врачи могут бороться с опиоидной эпидемией. Три статьи посвящены исследованиям диабета, а еще 3 — раку груди. Платежная реформа, дерматоскопия и телемедицина — среди многих других тем.

Два потенциальных ключа к более долгой жизни? Определенно 2 обязательных к прочтению для семейных врачей. Во-первых, преемственность всегда считалась основой практики семейной медицины и ассоциировалась со многими положительными результатами для здоровья, включая более низкую смертность. Baltrus et al. ^-1 использовали данные Национального исследования здоровья и питания (NHANES) для оценки взаимосвязи между наличием обычного источника медицинской помощи и длиной теломер лейкоцитов (LTL). LTL связан с хроническим стрессом и старением.Это очень интересное исследование предоставляет нам один правдоподобный биологический механизм для объяснения хорошо установленных преимуществ непрерывности.

Исходя из предварительных исследований по этой теме, Кинг и Сян ² использовали другую крупную общедоступную базу данных для оценки влияния глюкозамина / хондроитина на общую и сердечно-сосудистую смертность. Их результаты не только согласуются с предварительными исследованиями, но и предполагаемые положительные эффекты весьма удивительны. Эти данные могут заставить каждого пересмотреть свою позицию в отношении этих добавок.

Растет опасение, что пандемия COVID-19 только усугубит еще один кризис здравоохранения в Америке — эпидемию опиоидной зависимости. ³ Похоже, что лечение расстройства, связанного с употреблением опиоидов, будет продолжать расти пропорционально тому, что семейные врачи делают ежедневно. Justesen et al. ⁴ сообщают о факторах, связанных с удержанием пациентов в программе лечения с медикаментозным лечением, проводимой в клинической ординатуре семейной медицины. Мы также знаем, что назначение опиоидов при острой боли может подтолкнуть пациентов к долгосрочному употреблению опиоидов.Onishi et al. ⁵ изучили, какие характеристики пациентов связаны с ожиданием назначения опиоидов при острой боли. Полученные результаты создают основу для будущих исследований вмешательств, снижающих такие ожидания. Стремясь улучшить и стандартизировать практику назначения опиоидов в своей клинике семейной медицины, исследователи из Университета Северной Каролины создали Консультативный совет по контролируемым лекарствам. ⁶ Результаты за 4-летний период обнадеживают.Авторы предоставляют несколько отличных инструментов для облегчения воссоздания такой доски в других учреждениях. Между тем, Лай и др. ⁷ разрабатывают инструмент для снижения дозы опиоидов, чтобы помочь семейным врачам безопасно снизить количество миллиграммов морфина у своих пациентов в день в соответствии с последними рекомендациями. Наконец, Boggiano et al ⁸ демонстрируют, насколько важно получение высококачественного образования по лечению расстройства, связанного с употреблением опиоидов (OUD) во время ординатуры, для будущих моделей практики в отношении OUD.

О плюсах и минусах маммографии у женщин среднего риска написано много. Меньше известно о том, как семейные врачи рассматривают продолжающиеся споры о том, когда и как часто рекомендовать маммографию. Группа исследователей из Канады использовала новую методологию для изучения точки зрения семейных врачей на эту тему. ⁹ В 2019 году Целевая группа профилактических служб США рекомендовала инструмент «Скрининг семейного анамнеза с семью вопросами» (FHS-7) для выявления бессимптомных женщин, которым следует предложить генетическое консультирование в связи с риском рака, связанным с BRCA .Поразительный процент женщин в одном городском академическом медицинском центре, завершивших FHS-7, соответствовал критериям направления. ¹⁰ Результаты побуждают исследователей задаться вопросом, подходит ли FHS-7 для работы. По многим причинам выжившие после рака груди имеют более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, чем женщины, у которых в анамнезе не было рака груди. Среди женщин, прошедших первичную медико-санитарную помощь в Медицинском университете Южной Каролины, выжившие после рака груди также чаще подвергались скринингу и лечению от факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. ¹¹ Вероятно, отчасти причина заключается в повышении осведомленности этих пациентов о своем здоровье. Также вероятно, что вам поможет обычный источник медицинской помощи.

По мере того, как количество пациентов с диабетом, которых обслуживают семейные врачи, продолжает расти, профилактика диабетических осложнений становится ключевым компонентом клинической практики. Поскольку лечение диабета основано на изменении образа жизни, общение между пациентом и его семейным врачом имеет первостепенное значение. Команда из Университета Флориды изучала профилактику осложнений и экономию средств с помощью одной стратегии. ¹² Не новость, что среди пациентов с диабетом депрессия связана с худшим гликемическим контролем. В ходе амбициозного исследования большинства пациентов с диабетом, проживающих в Миннесоте в течение 8 лет, было обнаружено интересное взаимодействие с жизнью в сельском городе. ¹³ Это исследование является еще одним доказательством того, что основные причины, а также лучшие методы лечения связаны с социальными отношениями пациентов и структурами поддержки. Группа исследователей из Университета Мэриленда в Колледж-Парке сообщает о результатах своего интернет-опроса пациентов с диабетом, изучающего знания пациентов о взаимосвязи между диабетом и пародонтозом. ¹⁴ Это исследование необходимо прочитать, если вы не рекомендуете регулярно посещать стоматолога своим пациентам с диабетом.

Пациенты с синдромом Дауна живут дольше, поэтому семейные врачи рассматривают эту группу как пожилых людей. Фитцпатрик и др. ¹⁵ использовали большую национальную базу данных пациентов с синдромом Дауна для проведения ретроспективного когортного исследования, охватывающего 20 лет. Их выводы, касающиеся факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и сердечных заболеваний у пациентов с синдромом Дауна, довольно интересны и бросают вызов преобладающим представлениям.Взрослые с трудностями в общении — это еще одна группа населения, у которой, как известно, хуже состояние здоровья. Stransky et al. ¹⁶ изучили более 33 000 ответов на другой национальный опрос (Приложение «Голос, речь и язык к Национальному опросу о здоровье») для выявления симптомов поведенческого здоровья и диагнозов, связанных с коммуникативными трудностями.

Руководители семейной медицины давно призывают к реформе оплаты труда. Закон о доступе к Medicare и повторной авторизации CHIP (MACRA) является одним из правительственных ответов на эти призывы.Насколько хорошо практики планируют изменения, требуемые MACRA? В частности, как обстоят дела с небольшими практиками? Качественное исследование малых и средних предприятий в Вирджинии выявило некоторые непредвиденные последствия таких мер реформы. ¹⁷

Не допускать госпитализации пациентов с низкой остротой зрения сейчас важнее, чем когда-либо. Тщательное и надежное наблюдение после посещений отделения неотложной помощи может помочь предотвратить госпитализацию, которой можно избежать. Nanavati et al. ¹⁸ сообщают о новом, низкотехнологичном и недорогом методе, который сработал для них.Этот метод или его разновидность может работать практически в любой клинике семейной медицины. Хотя электронные медицинские записи не оправдали всех ожиданий, которые были у многих 20 лет назад, существует множество способов, которыми эта технология может улучшить клиническую помощь. Mulhem ¹⁹ дополняет этот список хорошо проведенным исследованием напоминания о скрининге на гепатит C, встроенного в электронную медицинскую карту. Порталы для пациентов также помогают оказывать помощь помимо традиционного посещения клиники. Эль-Тухи и др. ²⁰ исследовали факторы, связанные с использованием или отсутствием использования порталов для пациентов и их различных функций.

Семейные врачи часто сталкиваются с просьбами о назначении антибиотиков по неподходящим показаниям. Какие типы сообщений о вреде назначения неуказанных лекарств наиболее эффективны для уменьшения количества таких запросов? Посыл типичных кампаний по рациональному использованию антибиотиков, возможно, придется изменить. ²¹ Убедительно аргументируя необходимость групповой помощи, исследователи из Западной Вирджинии сообщают об анализе клиники хронической обструктивной болезни легких, укомплектованной междисциплинарной командой. ²²

Большинство практикующих семейных врачей заботятся о детях, но, похоже, этот процент падает. Центр Роберта Грэма использовал данные семейных врачей, зарегистрированных для прохождения сертификационного экзамена Американского совета семейной медицины, для количественной оценки тенденции в период с 2014 по 2018 год. ²³

В последние годы дерматоскопия оказалась простой в использовании. и эффективный инструмент для обнаружения рака кожи, когда он попадает в руки семейных врачей. ²⁴ Каким было применение этого инструмента и как семейные врачи относятся к использованию дерматоскопии в своих клиниках? ²⁵ Randall ²⁶ предоставляет обновленную информацию о текущих показаниях к тонзиллэктомии и аденоидэктомии.