Хондропротекторы и глюкозамины: Чем нас лечат: хондропротекторы. Умереть стоя или жить на коленях

ОПИСАНИЕ ИЗДЕЛИЯ

смесь хондроитина и глюкозамина, помогающая при артрите и остеоартрите.Стимулирует рост и смазывание хрящей

Информация о продукте:

Хрящ покрывает поверхность суставов, позволяя костям скользить друг по другу, уменьшая трение и предотвращая повреждения; он также действует как амортизатор. Хрящ — это жесткая, полупрозрачная, эластичная, гибкая соединительная ткань. Он состоит из хрящевых клеток, называемых «хондроцитами и хондробластами», разбросанных по гликопротеиновому материалу, усиленному коллагеновыми волокнами.

Остеоартрит (ОА) также известен как дегенеративный артрит или дегенеративное заболевание суставов. Это клинический синдром, при котором незначительное воспаление приводит к боли в суставах. Это вызвано ненормальным износом хряща, который покрывает суставы и действует как амортизатор, а также разрушением или уменьшением синовиальной жидкости, которая смазывает эти суставы. Поскольку костные поверхности становятся менее защищенными хрящом, лошадь испытывает боль при нагрузке на нее во время езды.

Здоровый хрящ твердый, гладкий и влажный, он содержит менее 5% хондроцитов и состоит из волокон коллагена, гликозаминогликанов (ГАГ) и протеогликанов в преимущественно водном матриксе. Снижение содержания ГАГ в хрящах остеоартроза связано с тяжестью заболевания. С потерей содержания GAG суставной хрящ теряет свою эластичность и гибкость, чтобы эффективно переносить и передавать силы, что приводит к каскадному циклу большего количества повреждений хряща. Этот сложный процесс приводит к чистой потере хряща и, в конечном итоге, к гибели хондроцитов, а также к дальнейшему снижению качества хряща и функциональности сустава.Хрящ взрослого человека не содержит кровеносных сосудов или нервов. Он заполнен небольшими отверстиями, которые позволяют питанию просачиваться в него.

Хроническая перегрузка сустава, возраст или травма ускоряют разрушение матрикса и вызывают сильную хромоту у лошади. Наряду с глюкозамином, хондроитинсульфат стал широко используемой пищевой добавкой для лечения остеоартрита

Преимущество хондроитинсульфата в отношении остеоартрита, вероятно, является результатом ряда эффектов, включая его противовоспалительную активность, стимуляцию синтеза протеогликаны и гиалуроновая кислота, а также снижение катаболической активности хондроцитов, ингибирование синтеза протеолитических ферментов, оксида азота и других веществ, которые способствуют повреждению хрящевого матрикса и вызывают гибель суставных хондроцитов.

Глюкозамин — это гликопротеин, который превращается в организме в сложноэфирную форму, которая преимущественно поглощается хондроцитами. Глюкозамин является прямым предшественником синтеза ГАГ и действует, регулируя выработку ГАГ. Глюкозамин защищает хрящи и сохраняет суставы гибкими, эластичными и подвижными. Глюкозамин всасывается в кишечнике. После введения глюкозамина клетки производят больше ГАГ для восстановления хрящевой ткани. Также увеличивается выработка гиалурона, что является преимуществом для смазки сустава.

Куркума ризома традиционно известна как лекарственное растение с антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Исследования показали, что OA сочетается с недостаточным уровнем витаминов A, B6, бета-каротина, фолиевой кислоты, цинка, магния и меди. Мультивитамин предотвращает эти недостатки и защищает как антиоксидант.

Дозировка:

Для стимуляции роста и смазывания хрящей взрослой теплокровной лошади требуется 6.000 мг чистого хондроитина и 9.000 мг чистого глюкозамина в день. Хондропротектор — это добавка замедленного действия. Поэтому повторное пероральное введение через соответствующие интервалы (12 часов) имеет решающее значение. Хондропротектор следует вводить как минимум за 4-10 недель до ожидаемых устойчивых результатов. После того, как вы достигли терапевтической цели, вы можете перейти на поддерживающий уровень.

Применение:

Смешивать с концентратами или влажной мукой, желательно за два или более кормлений в день. (1 ложка = 27 г.) Добавка Chondroprotector поддерживается другими продуктами Vitella Horse Care, такими как MSM souplesse.

Состав:

54 грамма (2 мерные ложки) Vitella Horse Care Chondroprotector содержат: 11,880 мг сульфата глюкозамина: 7,560 мг сульфата хондроитина (акула): 7,560 мг Curcumae rhizoma. Витамин А: 24,000 I.E. Витамин D3: 2,400 МЕ. Витамин B1: 20 мг, витамин B2: 16 мг, витамин B6: 12 мг, витамин B12: 2,8 мг, ниациновая кислота (B3): 30 мг, фолиевая кислота (B11): 5 мг, пантотеновая кислота (B5): 20 мг, биотин (B7): 0,60 мг, холин: 600 мг, витамин C: 400 мг, витамин E: 400 мг, витамин K3: 8 мг.Кальций: 1.600 мг, фосфор: 1.120 мг, натрий: 1.600 мг, хлор: 2.900 мг, калий: 400 мг, магний: 500 мг, железо: 160 мг, цинк: 160 мг, медь: 40 мг, марганец: 160 мг, Селен: 1,2 мг, кобальт: 0,4 мг, йод: 0,4 мг, сера: 120 мг.

Хондропротектор и метаболическая синергия глюкозамина и хондроитинсульфата in vivo

Несмотря на то, что подходы к лечению остеоартрита (ОА) доступны в результате улучшенных знаний о патофизиологии заболевания (см. Ниже), ответы у многих пациентов ограничены менее чем оптимальные ответы на доступные методы или непереносимость или токсичность доступных в настоящее время лекарств.Соответственно, продолжается поиск агентов, которые характеризуются более выраженным облегчением симптомов, меньшей общей токсичностью и, в оптимальном случае, агентами, которые могут иметь положительный эффект на основе структурной модификации заболевания. Произошел настоящий взрыв новых агентов, которые, как считается, обладают потенциальной эффективностью при лечении ОА. Тщательно проведенные клинические исследования с использованием дизайна, достаточно точного и мощного, чтобы избежать ошибок в выводах и интерпретации, необходимы для поддержки использования этих агентов в лечении ОА.Текущее лечение остеоартрита включает: Немедикаментозная терапия Обучение пациентов Программирование упражнений Снижение веса Защита суставов Температурные режимы Фармакологическая терапия Неопиоидные анальгетики (например, ацетаминофен) Местные анальгетики (например, капсаицин) Нестероидные противовоспалительные препараты Внутрисуставные стероиды Внутрисуставной гиалуронат Опиоидные анальгетики Хирургические подходы Артроскопическая обработка раны Остеотомия Полная артропластика сустава Глюкозамин и хондроитинсульфат, препараты, продаваемые в США в качестве пищевых добавок, в различных исследованиях последних 3-4 десятилетий были заявлены как эффективные при лечении ОА. 4,5,6,7,8,9,10,14,15,16,17,19,20,32,33,35,36 Интерес к их роли в лечении ОА и других артритов заметно усилился в 1997 г. с публикацией книги «Лечение артрита 28» и последующего тома «Максимизация лечения артрита» 29 Джейсона Теодасакиса, доктора медицины, который описал их как эффективные препараты для лечения симптомов ОА и способные уменьшить структурные повреждения хряща при ОА. Впоследствии потребление этих агентов на рынке Соединенных Штатов значительно увеличилось, и в настоящее время они широко используются пациентами.Параллельно с этим отмечалось увеличение их использования для лечения артрита в ветеринарии. Обзор литературы показывает, что ряд краткосрочных исследований, особенно исследований в Европе и Азии, предполагает, что эти агенты имеют эффективность, равную эффективности применяемых в настоящее время нестероидных противовоспалительных агентов (НПВП), хотя их действие начинается медленнее. . Широкое использование этих агентов, в дополнение к краткосрочным испытаниям, свидетельствующим об эффективности, побудило Управление альтернативной медицины Национальных институтов здравоохранения инициировать более крупное испытание, сравнивающее их эффективность с плацебо. В этой статье описаны современные знания о глюкозамине, хондроитинсульфате и гидролизате коллагена, чтобы дать представление о текущем статусе этих агентов в лечении остеоартрита.

Комбинированные хондропротекторы в лечении остеоартрита

Бадокин В.В. Многофакторность механизмов действия нестероидных противовоспалительных средств при остеоартрозе. Современная ревматология. 2009; (4): 81-87.

Буров НЮ.Применение нестероидных противовоспалительных средств в анестезиологии и реанимации. RMJ. 2007; 15 (29): 2206-2210.

Головач И.Ю. Стратегические решения для безопасной и потенциальной долгосрочной терапии остеоартрита НПВП. Травма. 2017; 18 (4): 27-34. DOI: 10.22141 / 1608-1706.4.18.2017.109341.

Головач И.Ю. Остеоартроз: фундаментальные и прикладные аспекты этиопатогенеза заболевания. Ничто не стоит на месте. Украинский ревматологический журнал.2014; (2): 4-11.

Головач И.Ю. Метаболический фенотип остеоартроза: двойная роль ожирения. Травма. 2017; 8 (5): 87-94. DOI: 10.22141 / 1608-1706.5.18.2017.114124.

Давыдов О.С. Периферические и центральные механизмы перехода острой боли в хроническую и возможная роль ингибирования циклооксигеназы-2 в профилактике хронизации болевого синдрома. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016; 8 (2): 10-16. DOI: 10.14412 / 2074-2711-2016-2-10-16.

Денисов Л.Н. Место диклофенака в терапии болевых синдромов. RMJ. 2009; 17 (21): 1434-1436.

Деримедвид LV. Роль препаратов, влияющих на метаболизм хрящей, в лечении остеоартроза. Simejna medycyna. 2016; (64): 39-42.

Зупанец ИА. Феномен синергизма в современных хондропротекторах. Новости медицины и фармации. 2009; (289): 1-2.

Зупанец И.А., Андреева Е.А.К характеристике гастротоксического действия нестероидных противовоспалительных средств — неселективных, селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2 (экспериментальное исследование). Современная гастроэнтерология. 2005; (22): 39-43.

Козачок Н. Н., Селюк М.Н. Лидер XXI века в лечении болевого синдрома Украинский медицинский час. 2010; (77): 55-58.

Комиссаров И.В., Абрамец II. Модуляция эффективности межнеиронных связей биорегуляторами и фармакологическими средствами.Киев: Наукова думка; 1994. 190 с.

Алексеева Л.И., Шарапова Е.П., Таскина Е.А. и др. Многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффекта изменения симптомов и структуры алфлутопа у пациентов с остеоартрозом коленного сустава. Коммуникация 1. Оценка симптомомодифицирующего действия препарата. Научно-практическая ревматология. 2013; 51 (5): 532-538. DOI: 10.14412 / 1995-4484-2013-1545.

Насонов Ю.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты использования в ревматологии и кардиологии.RMJ. 2003; 23 (23): 1280.

Попова ЛД. Влияние кинуреновой кислоты на медиаторы возбуждения и торможения у крыс с разной степенью судорожной готовности. Укр Биохим Дж. 2006; 78 (5): 120-126.

Ядловский О. Е. Роль ванилоидного рецептора TRPV1 в антиноцицептивном действии диклофенака Фармакология та ликарская токсикология. 2012; (1): 60-64.

Дале В.Е., Навоз Ю., Амиридзе М, Браун ОП. Доказательства того, что метаболиты кинуренинового пути опосредуют гипербарическое уменьшение судорог.Toxicol Lett. 2000 30 сентября; 117 (1-2): 37-43. PMID: 11033231.

David-Raoudi M, Mendichi R, Pujol JP. Для внутрисуставной доставки хондроитинсульфата. Гликобиология. 2009 август; 19 (8): 813-5. DOI: 10,1093 / гликоб / cwp069.

Эдвардс С.Р., Мазер Л.Е., Лин И, Пауэр I, Кузинс М.Дж. Глутамат и кинуренат в центральной нервной системе крыс после лечения ишемией хвоста или диклофенаком. J Pharm Pharmacol. 2000 Янв; 52 (1): 59-66. PMID: 10716604.

Маккаррон М., Баб И., Биро Т. и др.Эндоканнабиноидная передача сигналов на периферии: 50 лет после ТГК. Trends Pharmacol Sci. 2015 Май; 36 (5): 277-296. DOI: 10.1016 / j. советы.2015.02.008.

Graven-Nielsen T, Wodehouse T, Langford RM, Arendt-Nielsen L, Kidd BL. Нормализация распространенной гиперестезии и облегчение пространственного суммирования боли в глубоких тканях у пациентов с остеоартрозом коленного сустава после замены коленного сустава. Rheum артрита. 2012 сентябрь; 64 (9): 2907-16. DOI: 10.1002 / art.34466.

Hochberg MC, Zhan M, Langenberg P.Скорость уменьшения ширины суставной щели у пациентов с остеоартрозом коленного сустава: систематический обзор и метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований хондроитинсульфата. Curr Med Res Opin. 2008 ноя; 24 (11): 3029-35. DOI: 10.1185 / 030079434932.

Hochberg MC. Изменяющие структуру эффекты хондроитинсульфата при остеоартрите коленного сустава — обновленный метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых трилов продолжительностью 2 года. Хрящевой артроз. 2010 июн; 18 Приложение 1: S28-31.DOI: 10.1016 / j.joca.2010.02.016.

Келли Дж. От боли при артрите: Диклофенак Бест, Ацетаминофен Худший. Доступно по ссылке: https://www.medscape.com/viewarticle/860579. Доступ: 17 марта 2016 г.

Джоэл К., Ламдани-Иткин Х., Соколовский М. Глициновый сайт рецепторного канала N-метил-D-аспартата: различия между связыванием НА-966 и 7-хлоркинуреновой кислоты. J Neurochem. 1990 Май; 54 (5): 1576-83. PMID: 16

Malfait AM.Обзор остеоартроза за 2015 г .: биология. Хрящевой артроз. 2016 Янв; 24 (1): 21-6. DOI: 10.1016 / j.joca.2015.09.010.

Хондропротекторы при дегенеративных заболеваниях суставов | Ревматология

Аннотация

Катаболические пути цитокинов и анаболических факторов роста контролируют разрушение и восстановление при остеоартрите (ОА). Однонаправленный каскад цитокинов, управляемый TNF-α / IL-1, нарушает гомеостаз внеклеточного матрикса суставного хряща при ОА.Хотя хондроциты в хряще OA сверхэкспрессируют анаболический инсулиноподобный фактор роста (IGF) и его специфический рецептор (IGFRI), аутокринный TNF-α, высвобождаемый апоптотическими клетками суставного хряща, запускает ауто / паракринный каскад, управляемый IL-1, который перекрывает активность фактора роста. которые поддерживают восстановление при дегенеративных заболеваниях суставов. Хондрозащита с повторным появлением исчезнувшей суставной щели была безошибочно задокументирована в периферических суставах пациентов, страдающих спондилоартропатией, при лечении TNF-α-блокаторами, которые подавляли однонаправленный цитокиновый каскад, управляемый TNF-α / IL-1.Серия агентов, модифицирующих структуру соединительной ткани (CTSMA), которые непосредственно влияют на синтез ИЛ-1 и высвобождают in vitro и понижают модулирующие характеристики нижерасположенного ИЛ-1, например активности коллагеназы, протеогликаназы и матриксной металлопротеиназы, экспрессия индуцибельной синтазы оксида азота, повышенное высвобождение оксида азота и секреция простагландина E ₂ , IL-6 и IL-8, как было показано, обладают модифицирующим заболевание OA активность лекарственного средства (DMOAD) в экспериментальных моделях ОА и у людей с ОА суставов пальцев и коленей.Примерами являются кортикостероиды, некоторые сульфатированные полисахариды, химически модифицированные тетрациклины, диацетилреин / реин, глюкозамин и неомыляемые вещества авокадо / сои.

Утрата функции является следствием анатомических изменений тканей суставов при остеоартрозе (ОА). Вмешательство в анатомическое развитие ОА, по-видимому, является методом сохранения нормальной функции суставов. Вещества, которые защищают суставной хрящ во время ОА, получили название хондрозащитных средств.Когда кажется, что они изменяют течение заболевания, эти агенты могут быть названы лекарствами, модифицирующими течение болезни, (DMOAD) [1]. Боль в суставах при остеоартрите объясняется различными причинами, вторичными по отношению к анатомическим изменениям, например: воспалительные явления в синовиальной оболочке и субхондральная внутрикостная гипертензия из-за венозного застоя. В этом обзоре будут рассмотрены аспекты хондропротекторной терапии DMOAD, а не облегчение клинических симптомов, которые в конечном итоге могут возникнуть при назначении пациентам терапии DMOAD.

Гомеостаз внеклеточного матрикса здорового суставного хряща

Гомеостаз внеклеточного матрикса (ЕСМ) суставного хряща зависит от реакции клеток суставного хряща на ауто- и паракринные анаболические и катаболические пути. Наиболее важные факторы роста и цитокины, которые, как известно, участвуют в метаболизме хрящей, вырабатываются самими хондроцитами [2, 3]. Синтез и накопление ЕСМ регулируется местно продуцируемыми факторами роста, такими как инсулиноподобные факторы роста (IGF) и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β).Специфическая регуляторная роль TGF-β была предложена при патологических условиях [4], и большое количество экспериментальных данных подтвердило важность IGF-1 как промотора роста и синтеза матрикса хондроцитами в здоровом суставном хряще. IGF-1 усиливает синтез аггрекана клетками или эксплантами суставного хряща [5-10] и in vivo, в моделях на животных [11]. Оборот и деградация матрикса зависят от реакции клетки суставного хряща на катаболические цитокины, из которых IL-1α и β являются основными агонистами [12, 13].Было показано, что помимо своей способности вызывать деградацию суставного хряща, IL-1 подавляет синтез аггрекана и коллагена хондроцитами [14, 15]. Это снижение продукции соединений ЕСМ частично опосредовано ИЛ-1-индуцированным образованием оксида азота (NO) [16]. Эффекты IL-1 опосредуются высокоаффинным рецептором клеточной поверхности (IL-1RI) [17, 18]. Важными контролирующими факторами активности IL-1 являются белки, относящиеся к семейству рецепторов IL-1, среди которых рецептор-ловушка IL-1 типа 2 (IL-1RII) экспрессируется на плазматической мембране хондроцитов и связывает IL-1α и β, но не не передавать сигналы ИЛ-1 [19, 20].Интересно, что IGF, как было показано, активирует IL-1RII рецептора-ловушки IL-1, тем самым обращая активность IL-1 [21]. Это открытие согласуется с наблюдением, что IGF-1 непосредственно снижает как базальную, так и стимулируемую цитокинами деградацию [22] и депрессию основного вещества суставного хряща [21]. Таким образом, повышая регуляцию IL-1RII, IGF-1 защищает ECM хряща от индуцированного IL-1 разрушения (рис. 1A).

Рис. 1.

Пути IL-1 / IGF, контролирующие обмен внеклеточного матрикса (ECM) в (A) здоровом хряще, (B) хряще OA и (C) хряще OA, когда проводится репрессивная терапия IL-1.(A) Активность IL-1 контролируется IGF-1 в нормальном хряще. Через повышающую регуляцию IL-1RII IGF-1 защищает ECM хряща от индуцированного IL-1 разрушения. (B) Считается, что при ОА TNF-α, высвобождаемый апоптозными клетками суставного хряща, вызывает выделение IL-1RII и запускает каскад, управляемый ауто / паракринным IL-1, что приводит к резорбции ECM. По неизвестным причинам хондроциты в хряще OA сверхэкспрессируют анаболическую активность фактора роста IGF-1 / IGF-RI. (C) Подавление активности IL-1 в хрящевых клетках, которые сверхэкспрессируют IGF-1, приводит к восстановлению ECM.

Рис. 1.

Пути IL-1 / IGF, контролирующие оборот внеклеточного матрикса (ECM) в (A) здоровом хряще, (B) хряще OA и (C) хряще OA, когда проводится репрессивная терапия IL-1. (A) Активность IL-1 контролируется IGF-1 в нормальном хряще. Через повышающую регуляцию IL-1RII IGF-1 защищает ECM хряща от индуцированного IL-1 разрушения. (B) Считается, что при ОА TNF-α, высвобождаемый апоптозными клетками суставного хряща, вызывает выделение IL-1RII и запускает каскад, управляемый ауто / паракринным IL-1, что приводит к резорбции ECM. По неизвестным причинам хондроциты в хряще OA сверхэкспрессируют анаболическую активность фактора роста IGF-1 / IGF-RI. (C) Подавление активности IL-1 в хрящевых клетках, которые сверхэкспрессируют IGF-1, приводит к восстановлению ECM.

Патология метаболических путей цитокинов и факторов роста, принимаемых ОА

Сообщалось о повышении регуляции как катаболических [2, 3, 23, 24], так и анаболических [2, 3, 23–26] путей в хондроцитах и ​​хрящах при ОА. Корреляция с возникновением и степенью патологии ОА была отмечена для ИЛ-1β [2, 3, 27], и эти повышенные уровни катаболических цитокинов воплощены в хорошо документированном увеличении активности металлопротеиназ, которые были выше в хряще ОА по сравнению с морфологически нормальными. хрящ из того же сустава [27–30].Кроме того, в хондроцитах ОА было обнаружено увеличение плотности рецепторов IL-1RI по сравнению с нормальными хондроцитами. Уровни мРНК и белка IGF-1 и его рецептора IGFRI были значительно выше в фибриллированном хряще OA, чем в нефибриллированном хряще OA тазобедренного и коленного суставов [23, 26]. Самые сильные сигналы сообщения IGF-1 или уровни белка наблюдались в хондроцитах более продвинутых поражений [23, 26]. Когда сравнивали клетки, полученные из нормальной ткани и ткани ОА из одних и тех же коленных суставов человека, ассоциированный с клетками аггрекан и коллаген типа II были значительно уменьшены вокруг хондроцитов, полученных из патологической ткани.Одновременно хондроциты из фибриллированного хряща OA экспрессировали значительно более высокие внутриклеточные уровни IL-1α и β и повышали уровень IL-1RI, связанный с плазматической мембраной. В то же время наблюдались значительно более высокие уровни внутриклеточного IGF-1 и IGF-R1, связанного с плазматической мембраной. Неожиданно оказалось, что в присутствии этой повышенной активности IGF экспрессия связанного с плазматической мембраной рецептора-ловушки IL-1RII была снижена в хондроцитах OA [26]. Снижение уровней рецептора-ловушки IL-1RII плазматической мембраны на хондроцитах ОА может быть связано с вмешательством других аутокринных цитокиновых путей. В этом контексте было показано, что TNF-α вызывает быстрое выделение IL-1RII из мембран миеломоноцитарных клеток [31, 32]. Подобный эффект TNF-α на клетки суставного хряща еще предстоит продемонстрировать. Однако наличие TNF-α в хрящах, подвергшихся механическому повреждению, неоднократно подтверждалось примерами. Травма суставных хондроцитов вызывает апоптоз [33, 34], а апоптоз опосредуется аутокринным путем TNF [35, 36]. Повышенная активность TGF-β в хряще OA [37–39], вызывающая понижающую модуляцию передачи сигналов IL-1RI [40], может частично компенсировать потери IL-1RII, вызванные ауто / паракринной активностью TNF-α.Однако, если необходимо идентифицировать метаболические пути цитокинов и факторов роста, TNF-α и IL-1β и их сигнальные рецепторы являются основными кандидатами (рис. 1B).

Агенты, модифицирующие структуру соединительной ткани (CTSMA), и лекарства от остеоартрита (DMOAD)

Первые попытки улучшить структуру и функцию соединительной ткани синовиальных суставов, тем самым облегчить симптомы дегенеративных заболеваний суставов, были основаны на расплывчатых предположениях о том, что обильное введение предшественников компонентов внеклеточного матрикса поможет клеткам суставного хряща восполнить утраченную среду. .Это предположение побудило врачей использовать такие вещества, как глюкозамин и сульфат или гликозаминогликаны, с целью улучшения восстановления хряща при дегенеративных заболеваниях суставов. Аналогичным образом, первое внутрисуставное введение полисульфата хондроитина было основано на предположении, что этот препарат гепариноидного типа заменит гиалуронан в качестве лубриканта и снизит уровень фибриногена в воспаленных суставах, и что это даст терапевтическое преимущество [41, 42]. Неожиданно некоторые пациенты сообщили об облегчении симптомов после прохождения этой процедуры, и даже сообщалось о некоторых изменениях в химическом составе синовиальной жидкости [43].

Наряду с глубоким поиском механизмов, посредством которых ткани суставов разрушаются в ходе воспалительных или дегенеративных заболеваний суставов, исследователи более методично искали биологические агенты, способные восстанавливать поврежденные соединительные ткани. Поскольку суставной хрящ является одной из основных тканей-мишеней, поражаемых в ходе ревматических заболеваний суставов, многие исследования были сосредоточены на метаболических характеристиках единственной клетки в этой ткани: хондроцита. Вещества, защищающие суставной хрящ при деструктивных заболеваниях суставов, получили название хондрозащитных средств.Когда это произошло in vivo в суставах с остеоартритом, эти агенты были названы лекарствами от остеоартрита, модифицирующими заболевание (DMOAD) [1].

Поскольку ауто / паракринный фактор роста и каскады цитокинов, лежащие в основе развития, гомеостаза и разрушения внеклеточного матрикса суставного хряща, ранее не были известны, первые исследования биологических агентов, способных изменять структуру соединительной ткани в положительную сторону, в основном были сосредоточены на от способности этих агентов улучшать синтез или ухудшать разложение соединений ЕСМ, e.грамм. аггрекан и коллаген. Согласно этому определению, ряд веществ можно классифицировать как вещества, модифицирующие структуру соединительной ткани (CTSMA). Среди них неоднократно упоминались сульфатированные гликозаминогликаны и глюкозамин, химически модифицированные тетрациклины, такие как доксициклин и миноциклин, диацетилреин и его активный метаболит реин, а также неомыляемые вещества авокадо / сои.

Сульфатные полисахариды и хондрозащита

Среди первых веществ, способных улучшать накопление соединений ЕСМ, были так называемые хондромукопротеины [44–46], смесь продуктов деградации протеогликанов, в которых присутствовал хондроитинсульфат.Затем была выдвинута гипотеза, что продукты распада ВКМ, содержащие хондроитинсульфат, каким-то образом оказывают положительную обратную связь на хондроциты суставного хряща. Возможность вмешательства в процессы восстановления клеток соединительной ткани in vitro с помощью сульфатированных полисахаридов была впервые описана в середине 1970-х годов [47, 48]. Позже было показано, что полисульфат хондроитинсульфата улучшает синтез гиалуронана в синовиальных суставах in vivo у людей [49]. Тот же препарат, а также его природный аналог, хондроитинсульфат, улучшали функцию восстановления хондроцитов in vivo в различных экспериментальных моделях остеоартрита [50–53].Недавно рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые терапевтические испытания привели к выводу, что эти CTSMA обладают свойствами DMOAD, поскольку, как было показано, они замедляют прогрессирование эрозивного ОА в межфаланговых суставах пальцев [54, 55] и ОА коленного сустава. у человека [56–58].

In vitro и in vivo эксперименты в различных исследовательских центрах, посвященные влиянию на метаболизм молекул межклеточного матрикса (протеогликанов, аггреканов, гиалуронана), показали, что большинство (поли) сульфатированных полисахаридов влияют на клетки соединительной ткани (хрящевые клетки, синовиальные клетки, фибробласты) аналогичным образом [48, 59–61].С улучшением нашего понимания ауто / паракринного фактора роста и цитокиновых путей, которые контролируют гомеостаз здоровых соединительных тканей, стало возможным изучить механизм действия этих CTSMA. Недавние исследования сульфатированных полисахаридов показали, что эти агенты действуют в биологических системах, подавляя важные катаболические ауто / паракринные цитокиновые пути, такие как IL-1, тем самым улучшая накопление соединений ECM в клеточно-ассоциированном матриксе этих клеток.Эксперименты с бычьими хрящевыми клетками, полученными из макроскопически интактных пястно-фаланговых суставов, показали, что физиологические концентрации полисульфата хондроитина значительно снижают нижестоящие эффекты IL-1, такие как активность коллагеназы, протеогликаназы и матриксной металлопротеиназы (MMP) -1 и MMP-3 [62]. Кроме того, полисульфат хондроитина ингибировал индуцированную IL-1 экспрессию мРНК тканевого активатора плазминогена (tPA) [62]. Аналогичным образом, полисульфат ксилозана и полисульфат хондроитина восстанавливали накопление аггрекана, гиалуронана и коллагена типа II в клеточно-ассоциированном матриксе в обработанных IL-1β хондроцитах человека, культивируемых в агарозе.Этот эффект, вероятно, частично является результатом подавления MMPs [63]. Кроме того, в культивируемых хондроцитах лошадей полисульфат хондроитина значительно снижал экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), усиленную IL-1β, что сопровождалось повышенным высвобождением NO. Хондроитинполисульфат снижает концентрацию нитрита в супернатантах этих IL-1β-стимулированных культур [64]. Наконец, новый полисульфатированный полисахарид, полисульфат циклодекстрина, продемонстрировал эффекты модификации структуры хряща in vitro , поскольку он улучшал синтез аггрекана и накопление связанных с клетками макромолекул матрикса клетками суставного хряща человека в альгинате.Здесь впервые было показано, что этот эффект частично является результатом прямой репрессии IL-1, поскольку клетки, обработанные полисульфатом циклодекстрина, экспрессируют значительно меньшие количества внутриклеточных IL-1α и β [65]. Те же обработанные β-циклодекстрином хондроциты высвобождали значительно меньше ИЛ-6 в супернатантную культуральную среду, эффект, который, как известно, является результатом ауто / паракринной стимуляции ИЛ-1 [65]. Следует напомнить, что концентрации полисахаридов в культуральном супернатанте большинства из описанных экспериментов in vitro и уровни полисахаридов в плазме или хрящевой ткани, полученные у людей после перорального введения, были одного порядка [66–68].

Неомыляемые вещества авокадо / сои

Сообщалось, что неомыляемые вещества авокадо / сои подавляют катаболическую активность хондроцитов и увеличивают накопление протеогликана хондроцитами ОА в культуре. Неомыляемые вещества из авокадо / сои были мощными ингибиторами основной продукции MMP-3 хондроцитами ОА и продукции IL-6, IL-8, NO и простагландина E ₂ (PGE ₂ ) [69]. Все эти биологические активности зависят от ИЛ-1 и выражены в хондроцитах ОА.Точно так же неомыляемые вещества авокадо / соя обращали вспять эффекты IL-1β в фибробластах десен из воспаленных тканей [70]. Эффекты этих экстрактов, подавляющие IL-1, защищали подкожно имплантированный хрящ от деградации [71]. In vivo Эффекты DMOAD после введения неомыляемых веществ из авокадо / соевых бобов были описаны в модели менискэктомии у овец [72] и, возможно, в человеческом OA бедра [73].

Химически модифицированные тетрациклины

Было показано, что химически модифицированные тетрациклины, такие как доксициклин и миноциклин, непосредственно ингибируют активность протеаз и коллагеназ [74].Тетрациклины также могут косвенно подавлять эту катаболическую активность, поскольку, как сообщалось, они снижают уровни мРНК коллагеназ в изолированных хондроцитах ОА. Кроме того, доксициклин ингибировал увеличение мРНК этих ферментов в нормальных хондроцитах, стимулированных TNF-α [75]. Аналогичным образом, хондроциты, выделенные из хряща OA человека и обработанные доксициклином, показали значительное ингибирование белка матриксной металлопротеиназы и соответствующих уровней мРНК, что указывает на транскрипционный / посттранскрипционный уровень контроля.Кроме того, лечение доксициклином привело к значительному снижению уровня мРНК IL-1α, β и IL-6 [76].

Прямое ингибирование таких цитокинов могло быть ответственным за снижение активности синтазы оксида азота в синовиальных клетках ОА [77]. Тетрациклины обращали как спонтанную, так и индуцированную IL-1β активность NOS в условиях ex vivo в тканях OA человека. Было обнаружено, что механизм действия этих препаратов на экспрессию NOS, по крайней мере частично, находится на уровне экспрессии РНК и трансляции фермента [78].

Вероятно, что снижение активности коллагеназы и желатиназы в экстрактах хрящевой ткани остеоартрита человека после перорального введения этих тетрациклинов человеку [79], а также открытие того, что доксициклин ингибирует продукцию NO в хряще у собак, у которых развился ОА после спонтанного разрыв передней крестообразной связки [80], возможно, был приписан ингибированию активности ауто / паракринных катаболических цитокинов. Скорее всего, это ингибирование каскадов катаболических цитокинов было ответственно за «хондропротекторные» эффекты при воспалительных артритах на животных моделях.Профилактические доксициклины и химически модифицированные варианты, вводимые перорально, снижали изменения ОА в коленных суставах in vivo у морских свинок Хартли, которые имеют высокую частоту ОА коленных суставов [81], и заметно снижали тяжесть ОА в областях, несущих нагрузку. медиального мыщелка бедренной кости при экспериментальном ОА у взрослых беспородных собак [82]. Совсем недавно было показано, что лечение доксициклином в дозе 100 мг два раза в день в течение 30 месяцев снижает скорость сужения суставной щели в коленях с установленным остеоартрозом в группе женщин с ожирением [83].

диацетилреин

В отличие от других CTSMA, которые ингибируют NO [64, 69, 77, 78, 107, 110–113] и продукцию простаноидов [69, 108, 110–112, 114], активный метаболит диацетилреина, реин не снижает, но, по-видимому, стимулирует синтез простагландинов in vitro, [84, 85] и in vivo, [86]. Этот механизм действия диацетилреина по увеличению экспрессии циклооксигеназы (COX) -2 и продукции PGE ₂ , независимо от их ингибирования эндогенного NO [85, 87], аналогичен таковому у тетрациклинов, например.грамм. доксициклин и миноциклин, которые ингибируют индуцибельную NO-синтазу и увеличивают экспрессию ЦОГ-2 [88, 89]. Rhein и тетрациклины являются родственными химическими структурами в том смысле, что эти соединения возникают в результате реакций замещения полиядерных углеводородов: антрацена и нафтацена соответственно. Реин и тетрациклины обладают структурным сходством (рис. 2).

Рис. 2.

Райн, активный метаболит диацетилреина, и тетрациклин обладают структурным сходством.

Рис. 2.

Райн, активный метаболит диацетилреина, и тетрациклин обладают структурным сходством.

Подобно тетрациклинам, диацетилреин / реин подавлял экспрессию IL-1 в активированных липополисахаридами хондроцитах ОА человека [90] и синовиальных клетках [91]. Эксперименты на изолированных хондроцитах суставного хряща и на эксплантатах хрящевой ткани показали, что это нарушение высвобождения активного ИЛ-1 частично связано с ингибированием фермента, преобразующего ИЛ-1 (ICE) плазматической мембраны.Судя по отсутствию влияния на уровень экспрессии генов обоих белков, действие диацетилреина / реина на IL-1β и ICE должно было быть посттрансляционным [92]. Понижающая модуляция активной продукции IL-1 сопровождалась ингибированием активации NFκB [93] и, следовательно, экспрессии IL-1 / NFκB-зависимых генов в этих клетках [90, 91, 93]. Блокирующие нижестоящие события IL-1 включали снижение продукции NO, стромелизина-1 [91, 94] и коллагеназы, а также провоспалительных IL-6, -8 и -18 в IL-1α и TNF-α активированных монослойных культивируемых суставных хондроцитах человека из ОА суставов [92, 94].Аналогичным образом, реин подавлял индуцированную IL-1 экспрессию генов proMMP-1, -3, -9 и -13 и их активности, а также повышал продукцию тканевого ингибитора металлопротеиназы 1 (TIMP-1) в монослое культивированных суставные хондроциты кролика. Таким образом, в этих клетках сообщалось об увеличении продукции гликозаминогликанов и коллагена наряду со снижением деградации протеогликана [95–97]. Это улучшенное наращивание матрикса могло быть усилено увеличением экспрессии изоформ TGF-β в хондроцитах, обработанных диацетилреином [98].Все эти результатов in vitro были получены с концентрациями диацетилреина / реина, сравнимыми с терапевтическими уровнями в плазме. Можно разумно предположить, что блокирование ИЛ-1 диацетилреином / реином было ответственно за некоторые эффекты DMOAD, наблюдаемые при экспериментальном ОА у животных, например при ушибе индуцированного разрушения хряща надколенника кролика [99] и при спонтанно развивающемся полиартрите у мышей NZB / KN [100]. Хотя это не согласуется с улучшением биохимии суставного хряща [101–103], сравнимая хондрозащита наблюдалась в различных моделях ОА собак, если судить по макроскопическим повреждениям хряща [102, 103].

Эти эффекты DMOAD были подтверждены в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Двести шестьдесят девять пациентов с первичным ОА бедра завершили трехлетнее исследование, получая диацетилреин в дозе 50 мг два раза в день или плацебо. Процент пациентов с рентгенологическим прогрессированием, определяемым как потеря суставной щели не менее 0,5 мм, был значительно ниже у пациентов, получавших диацетилреин, чем у пациентов, получавших плацебо. У этих пациентов частота сужения суставной щели была дискретной, но значительно ниже, чем в группе плацебо [104].Эти результаты были подтверждены в другом 1-летнем проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 301 пациента с радиологическим медиальным ОА коленного сустава [105].

Глюкозамин

Место глюкозамина как CTSMA или DMOAD остается спорным. Тот факт, что этот аминосахар долгое время назывался «сульфатом глюкозамина», вызвал путаницу. Препарат, использованный в ряде экспериментов in vitro и in vivo , не был сложным эфиром сульфата глюкозамина, а оказался препаратом, в котором глюкозамин и сульфат присутствовали в виде двух отдельных молекул в кристаллической форме.Если какие-либо эффекты CTSMA приписываются «сульфату глюкозамина», в настоящее время считается, что активным ингредиентом является моносахарид. В серии экспериментов с изолированными IL-1β-активированными хондроцитами в культуре, где использовались гексозамины, сообщалось об эффектах на последующие события IL-1. Добавление глюкозамина к хондроцитам крысы, обработанным IL-1β, уменьшало активацию фактора транскрипции NFκB, но не белка-активатора-1 [106]. Глюкозамин, но не N -ацетилглюкозамин или другие моносахариды [107], значительно ингибировал активность NFκB в хондроцитах ОА человека, а также ядерную транслокацию белков p50 и p65 [108].Глюкозамин снижал активность фосфолипазы А2 [109], уровни мРНК ЦОГ-2 и белка [107, 108, 110] и высвобождение PGE ₂ [108, 110–114] в клетках суставного хряща различного происхождения. Сходным образом аминосахар снижает продукцию iNOS и NO хондроцитами [107, 110–113] и индуцирует IL-1 металлопротеиназную и коллагеназную активности в супернатантах культур хондроцитов [109–113, 115]. Заметное ингибирование аггреканазозависимого расщепления аггрекана наблюдалось как с клетками крысы, так и с эксплантами крупного рогатого скота при добавлении глюкозамина [116] и маннозамина [117].Ингибирование не было связано с вмешательством в передачу сигналов IL-1, и точный механизм, с помощью которого гексозамины функционируют в этой системе, неясен. Вмешательство в активность ферментов привело к снижению катаболизма ВКМ в этих культурах хондроцитов [113]. Кроме того, сообщалось, что гексозамины улучшают синтез макромолекул ECM в IL-1-репрессированных хрящевых клетках [106, 111, 112, 115]. Большинство цитируемых экспериментов проводилось на нормальных хондроцитах, хондроцитах или хрящевых эксплантатах, примированных IL-1.Редко использовались нативные хондроциты ОА [109, 115]. Основная проблема исследований in vitro , проведенных до сих пор, заключается в концентрациях гексозаминов, используемых в этих экспериментах. Обычно пациентам с ОА ежедневно вводят 1500 мг глюкозамина (20 мг / кг у субъекта массой 75 кг). Эти предписанные количества в лучшем случае обеспечивают концентрацию гексозамина в плазме на уровне 0,15–0,30 мМ у среднестатистического европейца. Два из вышеупомянутых экспериментальных исследований были проведены с концентрациями глюкозамина в этом диапазоне [115, 117].Остальные были сделаны с использованием нефизиологических уровней глюкозамина в питательной среде в диапазоне от 0,56 до 139,66 мМ [106–113, 116], условий, в которых ингибирование катаболических эффектов, вызванных IL1β, могло быть связано с токсичностью глюкозамина [118].

Актуальность результатов in vitro , полученных с супрафизиологическими дозами глюкозамина, остается спорной, поскольку ежедневное введение ∼20 мг / кг глюкозамина пероральным путем кроликам, у которых выполнялось перерезание передней крестообразной связки, имело только обнаруживаемый участок. -специфический, частичный модифицирующий заболевание эффект в этой модели ОА.Введение глюкозамина не предотвращало фибрилляцию и / или эрозию суставного хряща у обработанных животных [119]. Кроме того, парентеральное введение 200 мг / кг N-ацетил-глюкозамина на кроличьей модели экспериментального ОА коленного сустава не показало хондропротекторных эффектов [120]. Механизм действия, с помощью которого этот гексозамин, таким образом, мог повлиять на эволюцию одной человеческой популяции с ОА коленного сустава [121, 122], таким образом, еще предстоит выяснить. Учитывая отсутствие хондрозащиты в экспериментальных моделях ОА на животных, подтверждение хондропротекторного действия глюкозамина в человеческой популяции было бы ценным.

Кортикостероиды и ИЛ-1

Гомеостаз ВКМ клетками суставного хряща зависит от контроля ауто / паракринных катаболических каскадов, индуцированных ИЛ-1 [21]. Множество эндокринных гормонов и факторов роста способны контролировать эту активность IL-1. Классически сообщалось, что кортикостероиды напрямую влияют на синтез ИЛ-1 [123, 124]. Как показано на культурах хрящевых эксплантатов, кортикостероидные гормоны в физиологических дозах ингибируют деградацию внеклеточного матрикса [125–127].Это ингибирование пути IL-1 привело к снижению патологической активности нейтральных протеаз в хрящевой ткани [128–132]. Помимо того факта, что кортикостероиды действуют синергетически с различными существенными факторами роста и дифференцировки, влияя на синтез основного вещества внеклеточного матрикса [133–135], антикатаболические эффекты кортикостероидов, по крайней мере, частично объясняют защитное действие на хрящ ОА однократного или прерывистого действия. местное или системное введение физиологических доз кортикостероидов в различных моделях экспериментально индуцированного ОА, таких как модель менискэктомированного кролика [136, 137], при химически индуцированном повреждении хряща у морской свинки [138] и в модели собаки Паунда-Нуки. ОА [132, 139].Подобные защитные эффекты этих препаратов наблюдались на хрящах остеоартрита у людей [131]. Это подавление IL-1 физиологическими дозами кортикостероидов вместе с повышающей регуляцией рецептора IGF-1 в конечном итоге привело к накоплению соединений ECM в непосредственном окружении хрящевых клеток in vitro [63, 140] .

Защита и регенерация суставного хряща блокаторами цитокинов: доказательство концепции

Совсем недавно были зарегистрированы драматические хондропротекторные эффекты у пациентов с РА и деструктивным артритом, ассоциированным со спондилоартропатией (СПА).У этих пациентов TNF-α, высвобождаемый в синовиальной мембране, запускает катаболический ауто / паракринный путь IL-1 хондроцитов в соседнем суставном хряще [141]. Результирующий каскад ауто / паракринного IL-1 будет вызывать разрушение внеклеточного матрикса суставного хряща. Лечение пациентов с РА рекомбинантными белками, поглощающими TNF-α, подавляет активность IL-1 хондроцитов и останавливает эрозивную прогрессию, продолжающуюся в течение этих воспалительных заболеваний [142]. Нейтрализация TNF-α при RA в конечном итоге приводит к очевидному восстановлению пораженных суставов [143].Повторное появление исчезнувшей суставной щели было зарегистрировано при периферическом артрите, связанном с СПА [144, 145] (рис. 3). Сходным образом при ОА ауто / паракринный TNF-α, возникающий в результате апоптоза хондроцитов [31–34] после чрезмерного механического стресса, вызывает индуцированное IL-1 разрушение внеклеточной среды суставного хряща. Насколько подобное блокирование TNF-α может привести к остановке прогрессирования этого заболевания, еще не изучено.

Рис.3.

Хондрозащита и регенерация суставного хряща блокаторами цитокинов. (A) Тазобедренный сустав пациента с анкилозирующим спондилитом до (слева) и после 1 года лечения инфликсимабом, блокирующим TNF-α моноклональным антителом. Прекращено развитие эрозии, вновь появилась суставная щель. (B) Такое же течение наблюдалось в третьем проксимальном межфаланговом суставе и втором дистальном межфаланговом суставе у пациента, страдающего псориатическим артритом. Эти записи были получены после завершения серии проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, одобренных местным комитетом по этике, в которые были включены 107 пациентов для изучения влияния инфликсимаба на клинические признаки спондилоартропатии [144]. , Ван дер Бош, представлен].Рентгеновские снимки пораженных суставов были сделаны при поступлении и через 1 год наблюдения. (C) При эрозивном ОА межфалангового сустава пальца подобный тип ремоделирования происходит спонтанно после прекращения деструктивного эпизода. Четыре рентгеновских снимка были сделаны с интервалом в 1 год [145].

Рис. 3.

Хондрозащита и регенерация суставного хряща цитокиноблокаторами. (A) Тазобедренный сустав пациента с анкилозирующим спондилитом до (слева) и после 1 года лечения инфликсимабом, блокирующим TNF-α моноклональным антителом.Прекращено развитие эрозии, вновь появилась суставная щель. (B) Такое же течение наблюдалось в третьем проксимальном межфаланговом суставе и втором дистальном межфаланговом суставе у пациента, страдающего псориатическим артритом. Эти записи были получены после завершения серии проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, одобренных местным комитетом по этике, в которые были включены 107 пациентов для изучения влияния инфликсимаба на клинические признаки спондилоартропатии [144]. , Ван дер Бош, представлен].Рентгеновские снимки пораженных суставов были сделаны при поступлении и через 1 год наблюдения. (C) При эрозивном ОА межфалангового сустава пальца подобный тип ремоделирования происходит спонтанно после прекращения деструктивного эпизода. Четыре рентгеновских снимка были сделаны с интервалом в 1 год [145].

Обсуждение

Идентичные пути цитокинов и факторов роста контролируют разрушение и восстановление при ОА и воспалительных заболеваниях суставов, таких как RA и SPA-ассоциированный артрит. Однонаправленные каскады цитокинов, управляемые TNF-α / IL-1, нарушают гомеостаз ECM суставного хряща при этих нарушениях.TNF-α, происходящий из синовиальной мембраны, запускает каскад во время воспалительных патологий, в то время как при ОА аутокринный TNF-α, высвобождаемый апоптозными клетками суставного хряща, вызывает активность IL-1. Как при воспалительных, так и при дегенеративных состояниях, каскады цитокинов, управляемые TNF-α / IL-1, преобладают над путями факторов роста, способствующих анаболической репарации. Однако, когда биологические препараты, блокирующие TNF-α, вводили при иммунологически опосредованных воспалительных артритах, безошибочно было продемонстрировано восстановление тканей.В SPA зафиксировано повторное появление ранее исчезнувшей суставной щели.

Точно так же репрессия каскадов цитокинов, управляемых TNF-α / IL-1, должна позволить репарации стать еще более очевидной при ОА, поскольку пути анаболического фактора роста также сверхэкспрессируются в этом состоянии. Было показано, что кортикостероиды, отдельные классы (поли) сульфатированных полисахаридов, тетрациклины, диацетилреин / реин, авокадо / соевые бобы и глюкозамин подавляют IL-1 и, по-видимому, подавляют нижестоящие характеристики IL-1, например.грамм. активность коллагеназы, протеогликаназы и ММП, экспрессия iNOS и повышенное высвобождение NO, а также выделение PGE ₂ , IL-6 и IL-8. За исключением кортикостероидов и диацетилреина, эти агенты не продемонстрировали стимуляции активности фактора роста. Все эти CTSMA, способные непосредственно влиять на синтез и высвобождение IL-1 in vitro, , как было показано, обладают активностью DMOAD в экспериментальных моделях ОА и в популяциях людей с ОА коленных и пальцевых суставов.Эффекты DMOAD глюкозамина in vivo остаются в некоторой степени противоречивыми, поскольку концентрации гексозаминов, которые были эффективны в экспериментах in vitro , никогда не были достигнуты при системном введении аминосахаров экспериментальным животным или людям. Фармакологическое усиление факторов, способствующих репарации, например Ожидается, что TGF-β и / или IGF-1 не сильно повлияют на изменение заболевания при ОА. Пути анаболического восстановления уже чрезмерно выражены при этом заболевании.Этим объясняется затяжной характер ОА и очевидные признаки ремоделирования тканей сустава ОА.

Поскольку однонаправленный каскад цитокинов, управляемый TNF-α / IL-1, был идентифицирован как лекарственная мишень при ОА, простые лабораторные процедуры позволят обнаружить новую серию CTSMA с активностями DMOAD.

Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

Altman RD, Hochberg MC, Moskowitz RW, Schnitzer TJ.Рекомендации по медикаментозному лечению остеоартроза тазобедренного и коленного суставов. Обновление 2000 года. Подкомитет ACR по рекомендациям по остеоартриту.

Arthritis Rheum

2000

43

1905

Chambers MG, Bayliss MT, Mason RM. Экспрессия цитокинов хондроцитов и факторов роста при остеоартрите мышей.

Тележка для лечения артроза

1997

5

301

Моос В., Фикерт С., Мюллер Б., Вебер Ю., Сипер Дж.Иммуногистологический анализ экспрессии цитокинов при остеоартрите человека и здоровом хряще.

J Rheumatol

1999

26

870

van Beuningen HM, van der Kraan PM, Arntz OJ, van den Berg WB. Защита от интерлейкина 1 индуцировала разрушение суставного хряща за счет трансформации фактора роста бета: исследования на анатомически неповрежденном хряще in vitro и in vivo .

Ann Rheum Dis

1993

52

185

Guenther HL, Guenther HE, Froesch ER, Fleisch H. Влияние инсулиноподобного фактора роста на синтез коллагена и гликозаминогликанов суставными хондроцитами кролика в культуре.

Experientia

1982

38

979

McQuillan DL, Handley CJ, Campbell MA, Bolis S, Milway VE, Herington AC. Стимуляция синтеза протеогликана сывороткой и инсулиноподобным фактором роста-1 в культивируемом суставном хряще крупного рогатого скота.

Biochem J

1986

240

423

Luyten FP, Hascall VC, Nissley SP, Morales TI, Reddi AH. Инсулиноподобные факторы роста поддерживают стабильный метаболизм протеогликанов в эксплантатах суставного хряща крупного рогатого скота.

Arch Biochem Biophys

1988

267

416

Tesch GH, Handley CJ, Cornell HJ, Herington AC. Влияние свободных и связанных инсулиноподобных факторов роста на метаболизм протеогликанов в эксплантатах суставного хряща.

J Orthop Res

1992

10

14

Verbruggen G, Malfait AM, Dewulf M, Broddelez C, Veys EM. Стандартизация питательных сред для изолированных суставных хондроцитов человека в гелеобразной суспензионной культуре агарозы.

Тележка для лечения артроза

1995

3

249

Yaeger PC, Masi TL, de Ortiz JL, Binette F, Tubo R, McPherson JM. Синергетическое действие трансформирующего фактора роста-бета и инсулиноподобного фактора роста-I индуцирует экспрессию генов коллагена и аггрекана типа II в суставных хондроцитах взрослого человека.

Exp Cell Res

1997

237

318

Verschure PJ, van Marle J, Joosten LA, van den Berg WB. Экспрессия хондроцитарного рецептора IGF-1 и реакция на стимуляцию IGF-1 в суставном хряще мыши во время различных фаз экспериментально индуцированного артрита.

Ann Rheum Dis

1995

54

645

Саклатвала Дж., Пилсворт ЛМК, Сарсфилд С. Дж., Гравилович Дж., Хит Дж. К.. Катаболин свиньи — это форма интерлейкина 1.

Biochem J

1984

224

461

Дингл Дж. Т., Саклатвала Дж., Хембри Р., Тайлер Дж., Фелл Х. Б., Джубб Р. Катаболический фактор хряща из синовиальной оболочки.

Biochem J

1979

184

177

Dingle JT. Влияние синовиального катаболина на синтетическую активность хряща.

Connect Tiss Res

1984

12

277

Тайлер Дж. А., Саклатвала Дж.Свиной ИЛ-1 (катаболин) вызывает резорбцию протеогликана хряща и предотвращает синтез протеогликана и коллагена.

Br J Rheumatol

1985

24 (Дополнение 1)

150

Таскиран Д., Стефанович-Рачич М., Георгеску Х.И., Эванс Ч. Оксид азота опосредует подавление синтеза протеогликанов хряща интерлейкином-1.

Biochem Biophys Res Commun

1994

200

142

Берд Т.А., Саклатвала Дж.Идентификация общего класса рецепторов с высоким сродством для обоих типов интерлейлина-1 на клетках соединительной ткани.

Nature

1986

324

263

Чандрасекхар С., Харви А.К. Индукция рецепторов интерлейкина-1 на хондроцитах фактором роста фибробластов: возможный механизм модуляции активности интерлейкина-1.

J Cell Physiol

1989

138

236

Colotta F, Re F, Muzio M et al .Рецептор интерлейкина-1 типа II: мишень-приманка для ИЛ-1, который регулируется ИЛ-4.

Наука

1993

261

472

Аттур М.Г., Дэйв М., Чиполлетта С. и др. . Обращение аутокринных и паракринных эффектов интерлейкина 1 (ИЛ-1) при артрите человека с помощью рецептора-ловушки ИЛ-1 типа II. Возможность фармакологического вмешательства.

J Biol Chem

2000

275

40307

Wang J, Elewaut D, Veys EM, Verbruggen G.Индуцированный инсулиноподобным фактором роста 1 рецептор интерлейкина-1 II подавляет активность интерлейкина-1 и контролирует гомеостаз внеклеточного матрикса хряща.

Arthritis Rheum

2003

48

1281

Тайлер Дж. Инсулиноподобный фактор роста 1 может уменьшать деградацию и способствовать синтезу протеогликана в хряще, подвергающемся воздействию цитокинов.

Biochem J

1989

260

543

Миддлтон Дж. Ф., Тайлер Дж. А. Повышение экспрессии гена инсулиноподобного фактора роста I в поражениях суставного хряща человека при остеоартрите.

Ann Rheum Dis

1992

51

440

Миддлтон Дж., Манти А., Тайлер Дж. Рецептор инсулиноподобного фактора роста (ИФР), ИФР-I, интерлейкин-1 бета (ИЛ-1 бета) и экспрессия мРНК ИЛ-6 при остеоартрите и нормальном хряще человека.

J Histochem Cytochem

1996

44

133

Verschure PJ, Marle JV, Joosten LA, Helsen MM, Lafeber FP, Berg WB. Локализация рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 в нормальном и остеоартрозном хрящах человека в отношении синтеза и содержания протеогликана.

Br J Rheumatol

1996

35

1044

Ван Дж., Вердонк П., Элеваут Д., Вейс Е. М., Вербрюгген Г. Гомеостаз внеклеточного матрикса нормальных и остеоартрозных хондроцитов суставного хряща человека in vitro.

Тележка для лечения артроза

2003

11

801

Шлопов Б.В., Гумановская М.Л., Поспешный К.А. Аутокринная регуляция коллагеназы 3 (матриксная металлопротеиназа 13) при остеоартрите.

Arthritis Rheum

2000

43

195

Pelletier JP, Martel-Pelletier J, Howell DS, Ghandur-Mnaymneh L, Enis JE, Woessner JF Jr. Коллагеназа и коллагенолитическая активность в остеоартритическом хряще человека.

Arthritis Rheum

1983

26

63

Okada Y, Shinmei M, Tanaka O et al .Локализация матриксной металлопротеиназы 3 (стромелизина) в остеоартрозном хряще и синовиальной оболочке.

Lab Invest

1992

66

680

Arner EC, Tortorella MD. Передача сигнала через рецепторы интегрина хондроцитов индуцирует синтез металлопротеиназы матрикса и действует синергетически с интерлейкином-1.

Arthritis Rheum

1995

38

1304

Орландо С., Сирони М., Бьянки Г. и др. .Роль металлопротеаз в высвобождении рецептора-ловушки IL-1 типа II.

J Biol Chem

1997

272

31764

Penton-Rol G, Orlando S, Polentarutti N et al . Бактериальный липополисахарид вызывает быстрое отщепление с последующим ингибированием экспрессии мРНК рецептора IL-1 типа II с одновременной активацией рецептора типа I и индукцией не полностью сплайсированных транскриптов.

J Immunol

1999

162

2931

Д’Лима Д.Д., Хашимото С., Чен П.С., Колвелл С.В. мл., Лотц М.К. Апоптоз хондроцитов человека в ответ на механическое повреждение.

Тележка для лечения артроза

2001

9

712

Редман С.Н., Даутуэйт Г.П., Томсон Б.М., Арчер CW. Клеточные реакции суставного хряща на резкую и тупую травму.

Тележка для лечения артроза

2004

12

106

Айзава Т., Кон Т., Эйнхорн Т.А., Герстенфельд Л.С.Индукция апоптоза хондроцитов фактором некроза опухоли-α.

J Orthop Res

2001

19

785

Islam N, Haqqi TM, Jepsen KJ et al . Гидростатическое давление индуцирует апоптоз в хондроцитах человека из остеоартрозного хряща за счет усиления фактора некроза опухоли-α, индуцибельной синтазы оксида азота, p53, c-myc и bax-alpha, а также подавления bcl-2.

J Cell Biochem

2002

87

266

Моос В., Фикерт С., Мюллер Б., Вебер Ю., Сипер Дж. Иммуногистологический анализ экспрессии цитокинов в человеческом остеоартрите и здоровом хряще.

J Rheumatol

1999

26

870

Verdier MP, Seite S, Guntzer K, Pujol JP, Boumediene K. Иммуногистохимический анализ бета-изоформ трансформирующего фактора роста и их рецепторов в хряще человека из нормальных и остеоартрозных головок бедренной кости.

Rheumatol Int

2005

25

118

Четина Э.В., Сквайрс Дж., Пул А.Р. Усиленная деградация коллагена II типа и очень ранняя очаговая дегенерация хряща связаны с активацией генов, связанных с дифференцировкой хондроцитов, в ранних поражениях суставного хряща человека.

J Ревматол

2005

32

876

Harvey AK, Hrubey PS, Chandrasekhar S. Ингибирование активности интерлейкина-1 трансформирующим фактором роста бета включает подавление рецепторов интерлейкина-1 на хондроцитах.

Exp Cell Res

1991

195

376

Эйлау О. Внутрисуставная гепаринотерапия истинного деформирующего артроза коленного сустава.

Мед Клин

1959

54

145

Эйлау О. О патогенезе и причинном лечении артроза коленного сустава.

Мед Клин

1960

55

2367

Momburg M, Stuhlsatz HW, Vogeli H, Vojtisek O, Eylau O, Greiling H.Клинические химические изменения в синовиальной жидкости после внутрисуставной инъекции полисульфата гликозаминогликана.

Z Ревматол

1976

35 (Дополнение 4)

389

Нево З., Хорвиц А.Л., Дорфман А. Синтез хондромукопротеина хондроцитами в суспензионной культуре.

Дев Биол

1972

28

219

Нево З., Дорфман А. Стимуляция синтеза хондромукопротеина в хондроцитах внеклеточным хондромукопротеином.

Proc Natl Acad Sci USA

1972

69

2069

Kosher RA, Lash JW, Minor RR. Экологическое улучшение хондрогенеза in vitro.

Дев Биол

1973

35

210

Шварц Н.Б., Дорфман А. Стимуляция продукции хондроитинсульфат-протеогликана хондроцитами в монослое.

Conn Tiss Res

1975

3

115

Verbruggen G, Veys EM.Влияние сульфатированных гликозаминогликанов на метаболизм протеогликанов в клетках синовиальной оболочки.

Acta Rheumatol

1977

1

75

Verbruggen G, Veys EM. Влияние гиперсульфатированного гепариноида на метаболизм гиалуроната синовиальной клетки человека in vivo .

J Rheumatol

1979

6

554

Kalbhen DA. Экспериментальное подтверждение противоартритной активности полисульфата гликозаминогликана.

Z Ревматол

1983

42

178

Carreno MR, Muniz OE, Howell DS. Эффект гликозаминогликана сложного эфира полисерной кислоты на суставной хрящ при экспериментальном остеоартрите: влияние на морфологические переменные тяжести заболевания.

J Rheumatol

1986

13

490

Бреннан Дж. Дж., Ахерн FX, Накано Т. Влияние лечения полисульфатом гликозаминогликана на прочность, содержание гиалуроновой кислоты в синовиальной жидкости и протеогликановый агрегат в суставном хряще хромого хряка.

Can J Vet Res

1987

51

394

Убельхарт Д., Тонар Э. Дж., Чжан Дж., Уильямс Дж. М.. Защитный эффект экзогенного хондроитин-4,6-сульфата при острой деградации суставного хряща у кролика.

Тележка для лечения артроза

1998

6 (Дополнение A)

6

Verbruggen G, Goemaere S, Veys EM. Хондроитинсульфат: S / DMOAD (лекарственное средство против остеоартрита, изменяющее структуру / заболевание) в лечении ОА суставов пальцев.

Тележка для лечения артроза

1998

6 (Дополнение A)

37

Verbruggen G, Goemaere S, Veys EM. Системы для оценки прогрессирования остеоартрита суставов пальцев и эффектов лекарств, влияющих на лечение остеоартрита.

Clin Rheumatol

2002

21

231

Убельхарт Д., Тонар Э. Дж., Дельмас П. Д., Шантрейн А., Виньон Э. Влияние перорального хондроитинсульфата на прогрессирование остеоартрита коленного сустава: пилотное исследование.

Тележка для лечения артроза

1998

6 (Дополнение A)

39

Убельхарт Д., Малез М., Марколонго Р. и др. . Прерывистое лечение остеоартроза коленного сустава пероральным хондроитинсульфатом: однолетнее рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование по сравнению с плацебо.

Тележка для лечения артроза

2004

12

269

Мишель Б.А., Штуки Г., Фрей Д. и др. . Хондроитины 4 и 6 сульфат при остеоартрозе коленного сустава: рандомизированное контролируемое исследование.

Arthritis Rheum

2005

52

779

Verbruggen G, Veys EM. Внутрисуставная инъекция пентозанполисульфата приводит к увеличению молекулярной массы гиалуронана в суставной жидкости.

Clin Exp Rheumatol

1992

10

249

Francis DJ, Hutadilok N, Kongtawelert P, Ghosh P. Полисульфат пентозана и полисульфат гликозаминогликана стимулируют синтез гиалуронана in vivo .

Rheumatol Int

1993

13

61

Verbruggen G, Cornelissen M, Elewaut D, Broddelez C., De Ridder L., Veys EM. Влияние полисульфатированных полисахаридов на аггреканы, синтезируемые дифференцированными суставными хондроцитами человека.

J Rheumatol

1999

26

1663

Sadowski T., Steinmeyer J. Влияние полисульфатированного гликозаминогликана и триамцинолона ацетонида на продукцию протеиназ и их ингибиторов обработанными IL-1alpha суставными хондроцитами.

Biochem Pharmacol

2002

64

217

Ван Л., Ван Дж., Альмквист К.Ф., Вейс Е.М., Вербругген Г. Влияние полисульфатированных полисахаридов и гидрокортизона на метаболизм внеклеточного матрикса суставных хондроцитов человека in vitro.

Clin Exp Rheumatol

2002

20

669

Tung JT, Venta PJ, Caron JP. Индуцируемая экспрессия оксида азота в суставных хондроцитах лошади: эффекты противовоспалительных соединений.

Тележка для лечения артроза

2002

10

5

Verdonk P, Wang J, Elewaut D, Broddelez C, Veys EM, Verbruggen G. Полисульфаты циклодекстрина усиливают восстановление внеклеточного матрикса хондроцитов человека.

Тележка для лечения артроза

2005

13

887

Muller W., Panse P, Brand S, Staubli A. Исследование in vivo распределения, сродства к хрящам и метаболизма полисульфата гликозаминогликана (GAGPS, Arteparon).

Z Ревматол

1983

42

355

Volpi N. Пероральное всасывание и биодоступность хондроитинсульфата ихтикового происхождения у здоровых добровольцев мужского пола.

Тележка для лечения артроза

2003

11

433

Volpi N. Биодоступность хондроитинсульфата (Кондросульф) и его компонентов при пероральном введении у здоровых добровольцев мужского пола.

Тележка для лечения артроза

2002

10

768

Хенротин Ю.Е., Санчес С., Деберг М.А. и др. . Неомыляемые вещества авокадо / соевые бобы увеличивают синтез аггрекана и снижают выработку катаболических и провоспалительных медиаторов хондроцитами человека, остающимися при остеоартрите.

J Ревматол

2003

30

1825

Kut-Lasserre C, Miller CC, Ejeil AL et al . Влияние неомыляемых веществ авокадо и сои на желатиназу A (MMP-2), стромелизин 1 (MMP-3) и тканевые ингибиторы секреции матриксной металлопротеиназы (TIMP-1 и TIMP-2) фибробластами человека в культуре.

J Periodontol

2001

72

1685

Хайял MT, Эль-Газали, Массачусетс. Возможный «хондрозащитный» эффект неомыляемых компонентов авокадо и сои in vivo .

Drugs Exp Clin Res

1998

24

41

Cake MA, Read RA, Guillou B., Ghosh P. Модификация патологии суставного хряща и субхондральной кости в модели остеоартрита менискэктомии у овец неомыляемыми веществами авокадо и сои (ASU).

Тележка для лечения артроза

2000

8

404

Lequesne M, Maheu E, Cadet C, Dreiser RL. Структурное влияние неомыляемых веществ авокадо / сои на потерю суставной щели при остеоартрозе тазобедренного сустава.

Arthritis Rheum

2002

47

50

Yu LP Jr, Smith GN Jr, Hasty KA, Brandt KD. Доксициклин подавляет коллагенолитическую активность экстрактов из хрящей остеоартроза человека и желатиназы типа XI.

J Rheumatol

1991

18

1450

Шлопов Б.В., Смит Г.Н. мл., Коул А.А., Хэсти К.А. Дифференциальные паттерны ответа на доксициклин и трансформирующий фактор роста бета1 при подавлении коллагеназ в остеоартрите и нормальных хондроцитах человека.

Arthritis Rheum

1999

42

719

Шлопов Б.В., Стюарт Ю.М., Гумановская М.Л., Поспешный К.А. Регулирование коллагеназы хряща доксициклином.

J Ревматол

2001

28

835

Бордери Д., Хернванн А., Хилликвин П., Лемаршал Х., Кахан А., Экинджян О.Г. Тетрациклины подавляют выработку нитрозотиола цитокин-стимулированными синовиальными клетками остеоартрита.

Inflamm Res

2001

50

409

Amin AR, Attur MG, Thakker GD et al . Новый механизм действия тетрациклинов: эффекты на синтазы оксида азота.

Proc Natl Acad Sci USA

1996

93

14014

Smith GN Jr, Yu LP Jr, Brandt KD, Capello WN. Пероральный прием доксициклина снижает активность коллагеназы и желатиназы в экстрактах остеоартрозного хряща человека.

J Rheumatol

1998

25

532

Jauernig S, Schweighauser A, Reist M, Von Rechenberg B., Schawalder P, Spreng D. Влияние доксициклина на выработку оксида азота и стромелизина у собак с разрывом черепной крестообразной связки.

Вет Сург

2001

30

132

де Бри Э, Лей В., Свенссон О., Чоудхури М., Моак С.А., Гринвальд Р.А. Влияние ингибитора матриксных металлопротеиназ на спонтанный остеоартрит у морских свинок.

Adv Dent Res

1998

12

82

Ю Л.П. младший, Смит Г.Н. мл., Брандт К.Д., Майерс С.Л., О’Коннор Б.Л., Брандт Д.А. Уменьшение тяжести остеоартроза собак путем профилактического лечения пероральным доксициклином.

Arthritis Rheum

1992

35

1150

Brandt KD, Mazzuca SA, Katz BP et al . Влияние доксициклина на прогрессирование остеоартрита: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования.

Arthritis Rheum

2005

52

2015

Franchi-Micheli S, Lavacchi L, Friedmann CA, Ziletti L. Влияние реина на простагландиноподобные вещества in vitro .

J Pharm Pharmacol

1983

35

262

Pomarelli P, Berti M, Gatti MT, Mosconi P. Нестероидный противовоспалительный препарат, который стимулирует высвобождение простагландинов.

Farmaco Ed Sci

1980

35

836

Pelletier JP, Mineau F, Fernandes JC, Duval N, Martel-Pelletier J. Диацерхеин и реин снижают уровень и активность индуцируемого синтеза оксида азота, стимулированные интерлейкином 1beta, одновременно стимулируя синтез циклооксигеназы-2 у человека. остеоартрозные хондроциты.

J Rheumatol

1998

25

2417

Тамура Т., Омори К. Диацереин подавляет увеличение оксида азота в плазме при артрите, индуцированном адъювантом у крыс.

евро J Pharmacol

2001

419

269

Аттур М.Г., Пател Р.Н., Пател П.Д., Абрамсон С.Б., Амин А.Р. Тетрациклин усиливает экспрессию ЦОГ-2 и продукцию простагландина E ₂ независимо от его воздействия на оксид азота.

J Immunol

1999

162

3160

Патель Р.Н., Аттур М.Г., Дэйв М.Н. и др. . Новый механизм действия химически модифицированных тетрациклинов: ингибирование производства простагландина E2, опосредованного ЦОГ-2.

Иммунология

1999

163

3459

Ярон М., Ширази И., Ярон И. Анти-интерлейкин-1 эффекты диацереина и реина в синовиальной ткани и культурах хрящей человека при остеоартрите.

Тележка для лечения артроза

1999

7

272

Martel-Pelletier J, Mineau F, Jolicoeur FC, Cloutier JM, Pelletier JP. In vitro эффекты диацереина и реина на системы интерлейкина 1 и фактора некроза опухоли альфа в синовиальной оболочке и хондроцитах человека при остеоартрите.

J Rheumatol

1998

25

753

Moldovan F, Pelletier JP, Jolicoeur FC, Cloutier JM, Martel-Pelletier J. Diacerhein и rhein снижают индуцированную ICE активацию IL-1beta и IL-18 в остеоартритическом хряще человека.

Тележка для лечения артроза

2000

8

186

Мендес А.Ф., Карамона М.М., де Карвалью А.О., Лопес М.С. Диацереин и реин предотвращают индуцированную интерлейкином-1бета активацию ядерного фактора каппаВ, ингибируя деградацию ингибитора каппаВ-альфа.

Pharmacol Toxicol

2002

91

22

Дозин Б., Мальпели М., Камарделла Л., Канседда Р., Пьетранджело А. Ответ молодых, пожилых и остеоартрозных суставных хондроцитов человека на воспалительные цитокины: молекулярные и клеточные аспекты.

Матрикс Биол

2002

21

449

Boittin N, Redini F, Loyau G, Pujol JP. Влияние диацереина (ART 50) на синтез матрикса и секрецию коллагеназы культивированными хондроцитами суставов кроликов.

Rev Rhum

1993

60

68S

Tamura T., Kosaka N, Ishiwa J, Sato T, Nagase H, Ito A. Rhein, активный метаболит диацереина, подавляет продукцию проматричных металлопротеиназ-1 , -3, -9 и -13 и повышают продукцию тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 в культивируемых суставных хондроцитах кролика.

Тележка для лечения артроза

2001

9

257

Тамура Т., Омори К. Рейн, активный метаболит диацереина, подавляет индуцированную интерлейкином-1альфа деградацию протеогликана в культивируемых суставных хондроцитах кролика.

Jpn J Pharmacol

2001

85

101

Фелизаз Н., Бумедьен К., Гайор С. и др. . Стимулирующее действие диацереина на экспрессию TGF-beta1 и beta2 в суставных хондроцитах, культивируемых с интерлейкином-1 и без него.

Тележка для лечения артроза

1999

7

255

Mazieres B, Berdah L, Thiechart M, Viguier G. Diacetylrhein на постконтузионной модели экспериментального остеоартрита у кролика.

Rev Rhum

1993

60

77S

Тамура Т., Омори К., Накамура К. Влияние диацереина на спонтанный полиартрит у самцов новозеландских черных мышей / KN.

Тележка для лечения артроза

1999

7

533

Карни SL. Влияние диацетилреина на развитие экспериментального остеоартроза. Биохимическое исследование.

Тележка для лечения артроза

1996

4

251

Брандт К.Д., Смит Г., Канг С.И., Майерс С., О’Коннор Б., Альбрехт Н. Эффекты диацереина в ускоренной модели остеоартрита у собак.

Тележка для лечения артроза

1997

5

438

Смит Г. Н. мл., Майерс С. Л., Брандт К. Д., Миклер Э. А., Альбрехт М.Э.Лечение диацереином снижает тяжесть остеоартрита на модели остеоартрита с дефицитом крестообразных связок у собак.

Arthritis Rheum

1999

42

545

Дугадос М., Нгуен М., Бердах Л., Мазьер Б., Лекесн М.; Исследовательская группа ECHODIAH. Оценка структурно-модифицирующих эффектов диацереина при остеоартрите тазобедренного сустава: ECHODIAH, трехлетнее плацебо-контролируемое исследование. Оценка хондромодулирующего эффекта диацереина при ОА бедра.

Arthritis Rheum

2001

44

2539

Pham T, Le Henanff A, Ravaud P, Dieppe P, Paolozzi L., Dougados M. Оценка симптоматической и структурной эффективности нового соединения гиалуроновой кислоты, NRD101, по сравнению с диацереином и плацебо в 1-летнем рандомизированном контролируемом исследовании симптоматического остеоартрита коленного сустава.

Ann Rheum Dis

2004

63

1611

Gouze JN, Bianchi A, Becuwe P et al .Глюкозамин модулирует индуцированную IL-1 активацию хондроцитов крысы на уровне рецепторов и путем ингибирования пути NF-каппа B.

FEBS Lett

2002

510

166

Shikhman AR, Kuhn K, Alaaeddine N, Lotz M. N-ацетилглюкозамин предотвращает опосредованную IL-1 бета активацию хондроцитов человека.

J Immunol

2001

166

5155

Largo R, Alvarez-Soria MA, Diez-Ortego I et al .Глюкозамин ингибирует индуцированную IL-1beta активацию NFkappaB в хондроцитах человека, страдающих остеоартритом.

Тележка для лечения артроза

2003

11

290

Piperno M, Reboul P, Hellio Le Graverand MP et al . Сульфат глюкозамина модулирует дисрегулируемую активность хондроцитов остеоартрита человека in vitro .

Тележка для лечения артроза

2000

8

207

Накамура Х., Шибакава А., Танака М., Като Т., Нисиока К.Влияние гидрохлорида глюкозамина на продукцию простагландина E2, оксида азота и металлопротеаз хондроцитами и синовиоцитами при остеоартрите.

Clin Exp Rheumatol

2004

22

293

Gouze JN, Bordji K, Gulberti S et al . Интерлейкин-1бета подавляет экспрессию глюкуронозилтрансферазы I, ключевого фермента, запускающего биосинтез гликозаминогликанов: влияние глюкозамина на опосредованные интерлейкином-1бета эффекты в хондроцитах крыс.

Arthritis Rheum

2001

44

351

Fenton JI, Chlebek-Brown KA, Caron JP, Orth MW. Влияние глюкозамина на интерлейкин-1 суставной хрящ.

Equine Vet J Suppl

2002

34

219

Fenton JI, Chlebek-Brown KA, Peters TL, Caron JP, Orth MW. Глюкозамин HCl снижает деградацию суставного хряща лошади в культуре эксплантата.

Тележка для лечения артроза

2000

8

258

Tung JT, Venta PJ, Eberhart SW, Yuzbasiyan-Gurkan V, Alexander L, Caron JP. Влияние препаратов против артрита на экспрессию генов и ферментативную активность циклооксигеназы-2 в культивируемых хондроцитах лошадей.

Am J Vet Res

2002

63

1134

Dodge GR, Jimenez SA. Сульфат глюкозамина регулирует уровни аггрекана и матриксной металлопротеиназы-3, синтезируемые культивированными суставными хондроцитами человека, страдающими остеоартритом.

Тележка для лечения артроза

2003

11

424

Sandy JD, Gamett D, Thompson V, Verscharen C. Опосредованный хондроцитами катаболизм аггрекана: зависимое от агреканазы расщепление, индуцированное интерлейкином-1 или ретиноевой кислотой, может ингибироваться глюкозамином.

Biochem J

1998

335

59

Патвари П., Курц Б., Сэнди Д.Д., Гродзинский А.Дж. Маннозамин подавляет опосредованные агреканазой изменения физических свойств и биохимического состава суставного хряща.

Arch Biochem Biophys

2000

374

79

де Маттей М., Пеллати А., Паселло М. и др. . Высокие дозы глюкозамина-HCl оказывают пагубное воздействие на эксплантаты суставного хряща крупного рогатого скота, культивируемые in vitro .

Тележка для лечения артроза

2002

10

816

Tiraloche G, Girard C, Chouinard L et al . Влияние перорального глюкозамина на деградацию хряща на кроличьей модели остеоартрита.

Arthritis Rheum

2005

52

1118

Шихман А.Р., Амиэль Д., Д’Лима Д. и др. . Хондропротекторная активность N-ацетилглюкозамина у кроликов с экспериментальным остеоартрозом.

Ann Rheum Dis

2005

64

89

Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC et al . Долгосрочные эффекты сульфата глюкозамина на прогрессирование остеоартрита: рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование.

Ланцет

2001

357

251

Pavelka K, Gatterova J, Olejarova M, Machacek S, Giacovelli G, Rovati LC. Использование сульфата глюкозамина и замедление прогрессирования остеоартрита коленного сустава: трехлетнее рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование.

Arch Intern Med

2002

162

2113

Knudsen PJ, Dinarello CA, Strom TB. Глюкокортикоиды подавляют транскрипционную и посттранскрипционную экспрессию интерлейкина 1 в клетках U937.

J Immunol

1987

139

4129

Ли С.В., Цоу А.П., Чан Х. и др. . Глюкокортикоиды избирательно подавляют транскрипцию гена интерлейкина 1 бета и снижают стабильность мРНК интерлейкина 1 бета.

Proc Natl Acad Sci USA

1988

85

1204

Pelletier JP, Cloutier JM, Martel-Pelletier J. In vitro эффекты тиапрофеновой кислоты, салицилата натрия и гидрокортизона на метаболизм протеогликанов остеоартрозного хряща человека.

J Rheumatol

1989

16

646

Hill DJ. Влияние кортизола на пролиферацию клеток, синтез и деградацию протеогликанов в хрящевых зонах реберно-хрящевой пластины роста теленка in vitro с активностью соматомедина плазмы крысы и без нее.

J Endocrinol

1981

88

425

Такигава М., Такано Т., Накагава К., Сакуда М., Судзуки Ф. Стимуляция пролиферации и синтеза гликозаминогликанов в черепно-лицевых хондроцитах кролика in vitro .

Arch Oral Biol

1988

33

893

Макгуайр М.Б., Мерфи М., Рейнольдс Дж. Дж., Рассел Р.Г.Г. Производство коллагеназы и ингибитора (ТИМП) нормальной, ревматоидной и остеоартритической синовиальной оболочкой in vitro : эффекты гидрокортизона и индометацина.

Clin Biol

1981

61

703

Пеллетье Дж. П., Мартель-Пеллетье Дж. Деградация хряща нейтральными протеогликаназами при экспериментальном остеоартрите.

Подавление стероидами. Arthritis Rheum

1985

28

1393

Martel-Pelletier J, Cloutier JM, Pelletier JP. Нейтральные протеазы синовиальной оболочки при остеоартрите человека.

Arthritis Rheum

1986

29

1112

Pelletier JP, Martel-Pelletier J, Cloutier JM, Woessner JF Jr. Активность кислой металлопротеиназы, разрушающей протеогликаны, в хрящах остеоартрита человека и эффекты внутрисуставных инъекций стероидов.

Arthritis Rheum

1987

30

541

Pelletier JP, Mineau F, Raynauld JP, Woessner JF, Gunja-Smith Z, Martel-Pelletier J. Внутрисуставные инъекции метилпреднизолона ацетата уменьшают остеоартритические поражения параллельно с синтезом хондроцитов при экспериментальном строметезинозном синдроме хондроцитов.

Arthritis Rheum

1994

37

414

Itagane Y, Inada H, Fujita K, Isshiki G.Взаимодействие между стероидными гормонами и инсулиноподобным фактором роста-I в хондроцитах кролика.

Эндокринология

1991

128

1419

Van der Kraan PM, Vitters EL, Postma NS, Verbunt J, van den Berg WB. Поддержание синтеза крупных протеогликанов в анатомически неповрежденном суставном хряще мыши с помощью стероидов и инсулиноподобного фактора роста I.

Ann Rheum Dis

1993

52

734

Van Osch GJ, van der Veen SW, Verwoerd-Verhoef HL. In vitro повторная дифференцировка выращенных в культуре кроличьих и человеческих аурикулярных хондроцитов для реконструкции хряща.

Plast Reconstr Surg

2001

107

433

Коломбо С., Батлер М., Хикман Л., Селвин М., Диаграмма J, Стейнец Б. Новая модель остеоартрита у кроликов. II. Оценка антиостеоартрозных эффектов выбранных противоревматических препаратов, применяемых системно.

Arthritis Rheum

1983

26

1132

Батлер М., Коломбо С., Хикман Л. и др. . Новая модель остеоартроза у кроликов. III. Оценка антиостеоартрозных эффектов отдельных препаратов, вводимых внутрисуставно.

Arthritis Rheum

1983

26

1380

Williams JM, Brandt KD. Гексацетонид триамцинолона защищает от фибрилляции и образования остеофитов после химически индуцированного повреждения суставного хряща.

Arthritis Rheum

1985

28

1267

Пеллетье Дж. П., Мартель-Пеллетье Дж. Защитные эффекты кортикостероидов на повреждения хряща и образование остеофитов в модели остеоартрита у собак Понд-Нуки.

Arthritis Rheum

1989

32

181

Wang J, Elewaut D, Hoffman I, Veys EM, Verbruggen G. Физиологические уровни гидрокортизона поддерживают оптимальный метаболизм внеклеточного матрикса хондроцитов.

Ann Rheum Dis

2004

63

61

Бреннан Ф.М., Чантри Д., Джексон А., Майни Р., Фельдманн М. Ингибирующее действие антител ФНО-альфа на выработку интерлейкина-1 синовиальными клетками при ревматоидном артрите.

Ланцет

1989

2

244

Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW et al . Инфликсимаб и метотрексат в лечении ревматоидного артрита.

Исследовательская группа по исследованию противоопухолевого фактора некроза при ревматоидном артрите с сопутствующей терапией.N Engl J Med

2000

343

1594

Smolen JS, Han C, Bala M et al .; Исследовательская группа ATTRACT. Доказательства радиографической пользы лечения инфликсимабом в сочетании с метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом, у которых не было клинического улучшения: подробный субанализ данных исследования противоопухолевого фактора некроза при ревматоидном артрите с исследованием сопутствующей терапии.

Arthritis Rheum

2005

52

1020

Круитхоф Э., Ван ден Бош Ф., Баетен Д. и др. . Повторные инфузии инфликсимаба, химерного моноклонального антитела против TNFalpha, пациентам с активной спондилоартропатией: наблюдение в течение одного года.

Ann Rheum Dis

2002

61

207

Verbruggen G, Veys EM. Системы числовой оценки анатомической эволюции остеоартроза суставов пальцев.

Arthritis Rheum

1996

39

308

© Автор 2005. Опубликовано Oxford University Press от имени Британского общества ревматологов.