L-Карнитин — описание ингредиента, инструкция по применению, показания и противопоказания
Описание L-карнитина
L-карнитин – это соединение, родственное витаминам группы B. Оно синтезируется в почках и печени из лизина и метионина при обязательном участии железа и аскорбиновой кислоты. Часть вещества поступает в организм с мясной и молочной пищей. Наибольшая его концентрация наблюдается в мышцах.
Влияние на организм
Главная функция L-карнитина – выработка энергии. Транспортируя жирные кислоты в митохондрии, он способствует их окислению до ацетил-КоА и преобразованию в АТФ.
Карнитин оказывает антигипоксический и анаболический эффект. Стимулирует регенерацию тканей, повышает интенсивность липидного обмена, налаживает метаболизм кофермента A и, мобилизуя жировое депо, тормозит расход белков и углеводов.
Еще одно полезное свойство соединения – стимуляция ферментативной активности в ЖКТ, что повышает аппетит и нормализует пищеварение.
Внимание! L-карнитин повышает адаптационные способности организма и улучшает работоспособность мозга, снабжая его кислородом и энергией.
Прием карнитина показан при синдроме хронической усталости, вегетососудистой дистонии, частых инфекционных или простудных заболеваниях у детей, для профилактики проблем с сердцем.
Нормы потребления L-карнитина
Взрослым людям нужно около 300 мг Л-карнитина в день.
Дефицит (гиповитаминоз)
При недостатке карнитина наблюдается быстрая утомляемость, депрессивность, сонливость, «мышечная дрожь», пониженное артериальное давление, снижение успеваемости у школьников, сбои в работе печени и сердца.
Переизбыток (гипервитаминоз)
Переизбыток вещества также вреден. Он приводит к боли в животе, тошноте. У больных с высоким уровнем мочевины возможны миастенические расстройства.
Внимание! При возникновении симптомов избытка карнитина нужно прекратить прием препарата, сделать промывание желудка, принять адсорбент, к примеру, активированный уголь, и обратиться к врачу.
Оценка обеспеченности организма
Количество карнитина в организме определяют с помощью жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. Хроматография разделяет мочу на составляющие, а масс-спектрометрия идентифицирует их, выявляя концентрацию Л-карнитина.
Пищевые источники L-карнитина
Синтез L-карнитина происходит в почках и печени. Накапливается он преимущественно в мышцах. Отсюда ясно, что искать его нужно в продуктах животного происхождения. В растительной пище: фруктах, орехах, злаках – соединение присутствует в незначительных количествах.
Внимание! Чем краснее мясо, тем выше в нем концентрация Л-карнитина.
Топ-8 природных источников Л-карнитина:
- Говядина.
- Свинина.
- Ливер.
- Белое мясо.
- Куриные яйца.
- Молоко.
- Арахисовое масло.
- Злаковые.
Противопоказания и побочные эффекты
Добавки карнитина противопоказаны в период грудного вскармливания, при непереносимости белковой пищи и истощении организма. При передозировке могут проявиться побочные эффекты:
- судороги;
- диарея;
- высыпания;
- спазмы в животе;
- уремия;
- тошнота;
- бессонница.
Профилактическое и лечебное применение
Выпускается таблетированный, капсулированный и жидкий L-карнитин.
Таблетки и капсулы пьют, не разжевывая и запивая водой. Дневная дозировка – 250–500 мг активного вещества. При активных занятиях спортом дозу можно повышать до 1500 мг. Детям препарат противопоказан.
L-Карнитина Тартрат — описание ингредиента, инструкция по применению, показания и противопоказания
Описание L-карнитина тартрата
L-карнитин (левокарнитин) – это соединение, родственное витаминам группы B. Оно синтезируется в печени человека из гамма-бутиробетаина под воздействием фермента гамма-бутиробетаингидроксилазы при обязательном участии метионина, лизина, витаминов С, В₃, В₉, В₆, В₁₂ и железа. Вещество частично поступает в организм мясо- и молокопродуктами. Концентрируется преимущественно в мышцах.
L-карнитина тартрат – это соль Л-карнитина и винной кислоты. По органолептическим показателям это порошок беловатого цвета с кисловатым привкусом. Попадая в желудок, соль расщепляется на L-карнитин и винную кислоту, которые всасываются по отдельности. Тартрат – самая активная форма карнитина. Добавки на его основе усваиваются лучше всех остальных аналогов, а эффект от их применения возникает быстрее и длится дольше.
Внимание! Прием добавок L-карнитина тартрата показан при ожирении, наборе мышечной массы, повышенных физических нагрузках, недоборе роста и веса по возрастным показателям, высоком уровне холестерина, низком качестве семенной жидкости, а также после оперативных вмешательств, травм и инсультов для быстрого восстановления.
Состав и формы выпуска
Добавка состоит на 30% из винной кислоты и на 70% из соли карнитина. Выпускается в форме порошка, сиропа, капсул, таблеток. Может содержать вкусовые примеси.
Нормы потребления
Суточные нормы потребления Л-карнитина зависят от возраста:
- 1–3 года – 30–50 мг;
- 4–6 лет – 60–90 мг;
- 7–18 лет – 100–300 мг;
- взрослые – 300 мг.
Фармакологические свойства L-карнитина тартрата
Молекулы L-карнитина участвуют в прохождении жирных кислот через мембраны клеточных митохондрий под названием органеллы для высвобождения из них энергии. При дефиците карнитина нарушается метаболизм: липиды откладываются в жировое депо, а потребности в энергии обеспечиваются за счет распада протеинов и углеводов.
Внимание! Присутствующая в составе добавки винная кислота – это натуральное соединение, содержащееся в ягодах, фруктах. Оно ускоряет обмен веществ, нормализует синтез коллагена и обладает антиоксидантной активностью, что способствует продлению молодости.
Действие на организм
L-карнитина тартрат обладает рядом полезных свойств:
- обеспечивает распад жировых молекул с высвобождением энергии;
- оказывает анаболический эффект – рост мышц;
- повышает физическую выносливость;
- ускоряет посттренировочное восстановление мышц;
- снижает последствия стресса;
Противопоказания и побочные эффекты
При гастрите, сбоях в функционировании щитовидной железы, почечных заболеваниях, эпилепсии, циррозе карнитин можно принимать только под присмотром врача. Добавка противопоказана при наличии аллергии. Аллергическая реакция может сопровождаться следующими симптомами:
- кожные высыпания;
- отечность;
- зуд кожного покрова.
Внимание! При возникновении признаков аллергии нужно прекратить прием карнитина и обратиться в поликлинику.
Крайне редко после приема L-карнитина тартрата проявляются побочные эффекты. К ним относят тошноту, диарею, физическую слабость, боль в животе.
Правила применения L-карнитина тартрата
L-карнитина тартрат выпускается в форме порошка, капсул, раствора. Принимать его рекомендуется до 4 часов вечера, поскольку он может снизить качество сна. Оптимальная дозировка для спортсменов – 1500–2000 мг активного вещества в день. Длительность приема препарата – до 6 недель. Затем нужно сделать двух-трехнедельный перерыв, после чего можно возобновить курс.
Полное описание, свойства и функции. Показания и противопоказания к применению. Продукты богатые Л-карнитином.
L-карнитин, применение которого очень популярно в спортивном питании, оказывает положительное влияние не только на рост мышц. При помощи этого вещества можно и «сделать» себе красивую фигуру, и добиться позитивных сдвигов в состоянии здоровья.
Даже если у Вас нет дефицита L-карнитина, его небольшие дозировки, принимаемые в составе пищевых добавок, окажут самое благоприятное воздействие на Ваше самочувствие.
Содержание L-карнитина в продуктах (на 100 г):
- Печень 100 мг
- Мясо (говядина) 95 мг
- Мясо (свинина) 29 мг
- Птица 4 мг
- Молоко 3,3 мг
- Яйца 0,01 мг
- Арахисовое масло 0,083 мг
Что собой представляет L-карнитин?
Некоторые и не подозревают, что L-карнитин является витамином. Строго говоря, это не витамин, однако некоторые исследователи относят его к витаминоподобным веществам.
Он известен под альтернативным названием витамин гамма, или витамин В11. Его применение оказывает заметное оздоровительное действие.
Химически молекула карнитина напоминает аминокислоту. В чистом виде вещество выглядит в виде белых кристаллов.
Продукты питания, богатые L-карнитином
L-карнитин присутствует в составе пищи животного происхождения: мясе, субпродуктах, яйцах, молочных продуктах. Кроме того, вещество может вырабатываться внутри организма.
Суточная потребность в L-карнитине
По разным данным потребность в витамине гамма составляет от 0,2 мг до 2,5 г. Единого мнения на этот счет пока нет. Дело в том, что карнитин в некотором количестве образуется в организме человека, а его нехватка обычно не приводит к таким резким нарушениям в состоянии здоровья, как недостаток других витаминов.
Увеличение потребности в L-карнитине
Возросшая потребность в этом веществе особенно явно прослеживается у спортсменов и людей, которые регулярно переносят высокие нагрузки.
Усвоение L-карнитина из пищи
L-карнитина в составе пищи не очень много, однако усваивается он хорошо. В организме человека накапливается в печени, мышцах и сердце.
Биологическая роль L-карнитина
Функции L-карнитина весьма многочисленны. Это вещество играет значительную роль в поддержании обмена веществ.
• Воздействует на обмен жиров, способствует извлечению из них энергии, помогает поддерживать нормальную массу тела.
• Повышает функциональную способность мышц, способствует возрастанию продуктивности спортивных тренировок, увеличивает выносливость.
• Оказывает благоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему, способствует снижению холестерина в крови, осуществляет защиту от атеросклероза.
• Увеличивает работоспособность, как физическую, так и умственную.
• Проявляет антигипоксическое действие, улучшает тканевое дыхание.
• Укрепляет иммунитет, помогает ему эффективнее противостоять заболеваниям.
• Оказывает антиоксидантное действие, борется с деструктивными процессами разрушения клеточных мембран.
• Улучшает восстановительные процессы в тканях, которые были повреждены.
• Повышает аппетит.
• Защищает нервную систему, помогает лучше переносить стрессы, оказывает адаптогенный эффект.
• Улучшает работу сердечной мышцы.
Эффекты карнитина особенно хорошо проявляются при достаточном поступлении в организм витаминов С, группы В и железа, а также при полноценном содержании белка в рационе. Из аминокислот при участии витаминов и железа образуются молекулы L-карнитина.
Дополнительное применение L-карнитина рекомендовано проводить короткими курсами, чтобы не вызвать нарушения выработки собственного карнитина в организме.
Признаки нехватки L-карнитина
Дозировки L-карнитина, поступающего в Ваш организм, слишком малы, если у Вас наблюдаются следующие симптомы:
• Усталость, повышенная утомляемость, низкая устойчивость к обычным физическим нагрузкам;
• Неприятные ощущения, боли, судороги в мышцах после нагрузки на них;
• Ощущение постоянного напряжения, дрожи в руках и ногах;
• Отсутствие результата от спортивных тренировок.
Признаки избытка L-карнитина
Даже при интенсивном применении L-карнитина с пищей и БАДами добиться его избытка невозможно. Если в организм поступает больше карнитина, чем нужно, излишек просто не усваивается.
Факторы, влияющие на содержание в продуктах L-карнитина
L-карнитину не страшны высокие температуры, однако замораживание пагубно сказывается на его содержании. Особенно много карнитина теряется в том случае, если продукты замораживают и размораживают по несколько раз.
Почему возникает дефицит L-карнитина
Ведущие причины недостатка карнитина — это:
• Рацион питания, лишенный животных продуктов.
• Высокие нагрузки на организм, которые вызывают повышенное расходование L-карнитина.
• Серьезные заболевания, нарушающие обмен веществ в тканях, в том числе и образование карнитина.
L-карнитин: цена и продажа
В нашем магазине представлено несколько разновидностей L-карнитина различной дозировки и разных ценовых категорий. Многочисленные БАДы от отечественных и зарубежных производителей доступны Вам в любой момент.
Чтобы купить L-карнитин, добавьте выбранный Вами препарат в корзину и оформите приобретение через сайт (следуйте подсказкам, и это удастся сделать очень просто и быстро). Также можете напрямую обратиться к нашим менеджерам по телефону. Скажите им, какой препарат Вам нужен, продиктуйте свои данные, и наши сотрудники отправят Вам Вашу покупку.
Также на нашем сайте Вы можете получить бесплатную консультацию нутрициолога по приему БАДов и витаминов.
Для регионов действует бесплатный номер 8 800 550-52-96.
Каталог продукции, содержащей L-карнитин
Значение l-карнитина для здоровья человека — Adeva-Andany — 2017 — IUBMB Life
Ген, кодирующий OCTN2 ( SLC22A5 ), соответствует 5q31.2–32. Первичная недостаточность l-карнитина является аутосомно-рецессивным заболеванием из-за мутаций потери функции в гене SLC22A5 20, 21 (Таблица 1). Пониженные уровни зрелого OCTN2 на плазматической мембране вызывают дефектный захват l-карнитина клетками и снижение внутриклеточной концентрации l-карнитина в пораженных тканях, включая печень, скелетные мышцы и сердце.Нарушение реабсорбции фильтрованного l-карнитина в почечных канальцах приводит к истощению l-карнитина с мочой и низким уровням l-карнитина в сыворотке у пациентов с первичным дефицитом l-карнитина. Концентрация ацил-карнитиновых эфиров в плазме также низкая у пациентов с этим заболеванием 22. Первичный дефицит l-карнитина обычно проявляется в начале жизни с эпизодами гипокетической гипогликемии или в более позднем возрасте с кардиомиопатией или скелетной миопатией. Эпизоды гипокетотической гипогликемии возникают, в частности, во время голодания, и их связывают с нарушением окисления жирных кислот из-за снижения внутриклеточной концентрации l-карнитина в гепатоцитах.Нарушение окисления жирных кислот в печени может снизить способность к синтезу глюкозы через путь глюконеогенеза 23. Скелетная миопатия и кардиомиопатия чаще встречаются у пожилых пациентов. В скелетных мышцах нарушение окисления жирных кислот вызывает непереносимость физических упражнений со случайными эпизодами рабдомиолиза и миоглобинурии. Уровень креатинкиназы в плазме в состоянии покоя может быть слегка повышен. Дилатационная кардиомиопатия часто наблюдается у пациентов с первичным дефицитом l-карнитина, но также задокументирована гипертрофическая кардиомиопатия. Частота мутаций в гене SLC22A5 одинакова у пациентов с невыбранной кардиомиопатией и в общей популяции. Следовательно, гетерозиготность по первичной недостаточности l-карнитина является маловероятной причиной невыбранной кардиомиопатии 24. В пораженных тканях, включая печень, сердце и скелетные мышцы, происходит накопление липидов. Гипераммонемия может развиться у пациентов с первичным дефицитом l-карнитина 25. У некоторых пациентов клиническое начало болезни происходит в зрелом возрасте.Первичный дефицит l-карнитина был диагностирован у женщин, у здоровых младенцев были выявлены низкие уровни свободного l-карнитина в плазме при скрининге новорожденных. На момент постановки диагноза у пораженных матерей симптомы были минимальными или отсутствовали. 26. Хотя первичный дефицит l-карнитина считается аутосомно-рецессивным заболеванием, гетерозиготы могут демонстрировать клинические признаки, сходные с таковыми у пробандов, что позволяет предположить, что они могут страдать частичной дисфункцией OCTN2. транспортер. У них наблюдается снижение реабсорбции l-карнитина в почках, что приводит к истощению l-карнитина с мочой и незначительному снижению уровня l-карнитина в плазме по сравнению с контрольными субъектами.Гетерозиготы по гену SLC22A5 могут проявлять поражение сердца во взрослом возрасте, включая дилатационную кардиомиопатию и гипертрофическую кардиомиопатию 21. Поглощение l-карнитина гетерозиготными фибробластами показывает промежуточные значения между нормальными субъектами и пациентами с расстройством 27. Диагностика первичной недостаточности l-карнитина подтверждается измерением сниженной активности транспортера OCTN2 в фибробластах кожи и мутационным анализом гена SCL22A5 . Пациенты с первичным дефицитом l-карнитина реагируют на добавление l-карнитина, но их реакция в пораженных тканях притупляется 7.После приема l-карнитина скелетные мышцы остаются истощенными, в то время как запасы карнитина в печени почти восстанавливаются из-за присутствия различных переносчиков карнитина 28.
Помимо первичного дефицита l-карнитина, низкая концентрация свободных веществ в плазме и тканях. L-карнитин может возникать и при других состояниях (вторичный дефицит l-карнитина). Врожденный дефицит ферментов, участвующих в окислении жирных кислот, вызывает накопление неокисленных сложных эфиров ацил-КоА, которые превращаются в соответствующие эфиры ацил-карнитина, истощая пул свободного l-карнитина и приводя к вторичному дефициту свободного l-карнитина.Некоторые врожденные нарушения метаболизма аминокислот с разветвленной цепью могут вызывать вторичный дефицит l-карнитина по аналогичному механизму. Точно так же кетогенная диета может вызывать легкую гипокарнитинемию, обычно без клинических последствий 3. Сообщалось о серьезном недоедании, приводящем к приобретенному дефициту l-карнитина и гипераммониемии. Диализная потеря l-карнитина во время хронического гемодиализа может способствовать вторичному дефициту 2, 3. Антибиотики, содержащие пивалат, снижают уровень l-карнитина в крови из-за образования сложного эфира пивалоил-карнитина, который выводится с мочой. Зидовудин может вызывать дефицит l-карнитина по неясным причинам 29. Лекарства, которые ингибируют OCTN2, приводящие к вторичному дефициту l-карнитина, включают левофлоксацин, омепразол, цефепим и этопозид 18. Вальпроат представляет собой жирную кислоту с разветвленной цепью, которая может снизить уровень свободного l-карнитина в плазме. концентрация, вероятно, за счет индукции образования производных ацилкарнитина 30.
l-карнитин ацилтрансферазы
1-карнитин-ацилтрансферазы катализируют обратимый перенос ацильных групп между коферментом А и 1-карнитином, превращая ацил-КоА сложные эфиры в ацилкарнитиновые эфиры.Человеческие l-карнитин ацилтрансферазы включают карнитин ацетилтрансферазу (CRAT), карнитин октаноилтрансферазу (CROT), карнитин пальмитоилтрансферазу-1 (CPT1) и карнитин пальмитойтрансферазу-2 (CPT2). Каждый из них демонстрирует типичное субклеточное расположение и предпочтение субстрата для сложных эфиров ацил-КоА с определенной длиной цепи. CRAT присутствует в ядре, пероксисомах и митохондриальном матриксе и предпочитает эфиры ацил-КоА с короткой цепью. CROT — это пероксисомальный фермент, наиболее активный в отношении субстратов со средней длиной цепи.CPT1 и CPT2 отдают предпочтение более длинным субстратам, включая жирные кислоты со средней и длинной цепью (таблица 2). CPT1 — это трансмембранный белок, расположенный на внешней митохондриальной мембране, в то время как CPT2 закреплен со стороны матрикса на внутренней митохондриальной мембране. Во время переноса ацильных групп остаток His 343 в активном центре карнитин-ацилтрансфераз действует как общее основание для извлечения протона из 3-гидроксильной группы 1-карнитина или тиоловой группы CoA, в зависимости от направления движения. реакция.Это нуклеофильное взаимодействие приводит к образованию тетраэдрического промежуточного аниона, который может быть стабилизирован положительным зарядом на триметиламмониевой группе l-карнитина 31.
Таблица 2. Карнитинацилтрансферазы и карнитинацилкарнитинтранслоказаКарнитинацетилтрансфераза | Карнитиноктаноилтрансфераза | Карнитин пальмитоилтрансфераза-1 (CPT1) | Карнитин пальмитоилтрансфераза 2 | Карнитин-ацилкарнитинтранслоказа | |
---|---|---|---|---|---|
Профиль основания | Короткоцепочечные и среднецепочечные эфиры ацил-КоА | Ацил-CoA сложные эфиры со средней длиной цепи | Сложные эфиры ацил-КоА со средней и длинной цепью | Сложные эфиры ацил-КоА со средней и длинной цепью | Обмен эфиров ацил-карнитина и l-карнитина через внутреннюю митохондриальную мембрану |
Максимальная активность | Пропионил-coA (C3-coA) | Сложные эфиры от C4-coA до C10-coA | C12-coA сложный эфир | Сложные эфиры от C10-coA до C14-coA | |
Изоферменты | CPT1A (печень) CPT1B (мышца) CPT1C (мозг) | ||||
Сотовая связь | Митохондрия Пероксисома Ядро | Пероксисома | Наружная митохондриальная мембрана Эндоплазматический ретикулум (CPT1C) | Внутренняя митохондриальная мембрана | Внутренняя митохондриальная мембрана |
Распределение основных тканей человека | Печень Скелетная мышца Мозг | Печень Мозг Почки | CPT1A: сердце, печень и поджелудочная железа CPT1B: сердце и скелетные мышцы CPT1C: мозг | Сердце, печень, скелетные мышцы и почки | Неопределенный |
Функция | Экспорт ацетильных групп из митохондрий Реакции ацетилирования Окисление фитановой кислоты | Окисление жирных кислот с очень длинной цепью и фитановой кислоты | Окисление длинноцепочечных жирных кислот, синтез дезоксирибонуклеотидов | Импорт эфиров ацил-КоА в митохондрии Экспорт эфиров ацилкарнитина из митохондрий | Оксидация жирных кислот Экспорт среднецепочечных ацилкарнитиновых эфиров из митохондрий |
Локус | 9q34. 1 | 7q21.1 | CPT1A: 11q13.1-q13.5 CPT1B: 22q13,3 кв. CPT1C: 19q13.33 | 1п32 | 3п21.31 |
Врожденная недостаточность | Один случай? | Не сообщается | CPT1A: аутосомно-рецессивный CPT1C: одна семья | Аутосомно-рецессивный | Аутосомно-рецессивный |
Карнитинацетилтрансфераза
CRAT человека катализирует обратимый перенос короткоцепочечных ацильных групп между коферментом A и l-карнитином. Сообщалось о рентгеновской структуре CRAT человека, выявляющей мономерный белок из двух доменов N и C, причем активный центр фермента расположен на границе раздела между двумя 32. CRAT был очищен из печени человека. Вальпроат вызывает восьмикратное увеличение активности CRAT 33. Относительное количество l-карнитина и ацетил-карнитина можно измерить с помощью 1 H-магнитно-резонансной спектроскопии 34.
CRAT активен с рядом субстратов, включая некоторые жирные кислоты, кетоновые тела, бензоат, салицилат и некоторые промежуточные продукты катаболизма аминокислот с разветвленной цепью, тогда как этот фермент не проявляет активности с короткоцепочечными сложными эфирами дикарбоновых ацил-КоА, включая малонил- КоА, метилмалонил-КоА, сукцинил-КоА и глутарил-КоА.
Среди жирных кислот CRAT активен в отношении эфиров ацил-КоА с короткой (C2-C6) и средней цепью (C8-C10). Максимальная активность достигается с пропионил-КоА (C3-CoA). CRAT проявляет некоторую активность в отношении C12- и C14-CoA, но не проявляет активности в отношении длинноцепочечных соединений, таких как C16-CoA. CRAT необходим для полного окисления пристановой кислоты, поскольку пероксисомное β-окисление пристановой кислоты приводит к образованию ацетил-КоА (C2-CoA) и пропионил-CoA (C3-CoA), которые должны быть преобразованы в соответствующие эфиры l-карнитина ( ацетил-карнитин и пропионилкарнитин), которые транспортируются в митохондриальный матрикс для дальнейшего окисления.Сложные эфиры ацил-CoA с такой же длиной цепи, но с двойной связью trans в положении C2 являются плохими субстратами для CRAT, демонстрируя каталитическую эффективность примерно в 100 раз ниже, чем у соответствующего ацил-CoA 33 с прямой цепью.
Пути деградации аминокислот с разветвленной цепью дают различные промежуточные соединения ацил-КоА с разветвленной цепью. Сложные эфиры ацил-CoA с разветвленной цепью имеют гораздо более низкое сродство к CRAT, чем эквиваленты с прямой цепью. Снижение активности CRAT наблюдается с эфирами ацил-CoA, в которых метильная группа расположена во втором положении ацильного звена, что позволяет предположить, что метильная группа, расположенная в этом положении, может мешать каталитическому механизму CRAT, аналогично двойному облигация в той же позиции. Среди промежуточных продуктов катаболизма валина CRAT активен в отношении изобутирил-КоА и 3-гидроксиизобутирил-КоА, образуя соответствующие ацилкарнитины (изобутирилкарнитин и 3-гидроксиизобутирилкарнитин).В пути деградации изолейцина наивысшая активность CRAT наблюдается с 2-метил-бутирил-КоА. Тиглил-КоА и 2-метил-3-гидрокси-бутирил-КоА являются плохими субстратами для CRAT, но может происходить некоторая конверсия в соответствующие ацилкарнитины. В пути катаболизма лейцина изовалерил-КоА является хорошим субстратом для CRAT. Фермент проявляет промежуточную активность в отношении 3-метилкротонил-КоА, но не проявляет активности в отношении 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА. Среди кетоновых тел CRAT активен с ацетоацетил-КоА и 3-гидроксибутирил-КоА 35. CRAT активен с салицилил-КоА и бензоил-КоА, полученными из салицилата и бензоата, соответственно 36.
В печени человека активность CRAT обнаруживается как в митохондриях, так и в пероксисомах. И митохондриальный, и пероксисомный CRAT демонстрируют идентичные профили субстратной специфичности 33, 37. Активность CRAT была идентифицирована в ядрах клеток HEK293 38.
CRAT был обнаружен в печени, скелетных мышцах, головном мозге и фибробластах человека 33, 39.В скелетных мышцах тренированных спортсменов содержится больше белка CRAT, чем у нетренированных субъектов 40. У пациентов с диабетом 2 типа наблюдается более высокий уровень транскрипции CRAT. Более высокая экспрессия CRAT может объяснить повышенные уровни ацетил-карнитина (C2-карнитина), наблюдаемые у этих пациентов 41.
Обратимое превращение эфиров ацетил-КоА в сложные эфиры ацетил-карнитина с помощью CRAT служит для нескольких биологических процессов, включая буферизацию ацетильных групп и реакции ацетилирования.
Ацетил-КоА продуцируется в митохондриальном матриксе главным образом в результате окисления жирных кислот и декарбоксилирования пирувата комплексом пируватдегидрогеназы (PDH). Кетоновые тела и некоторые аминокислоты (лизин, лейцин и изолейцин) также генерируют ацетил-КоА (рис. 5).
Краткое описание метаболизма ацетил-КоА.
Условия, которые увеличивают продукцию ацетил-КоА, включают усиленное окисление жирных кислот (голодание и диабетический кетоацидоз) и активацию ПДГ (высокоинтенсивные упражнения и высокоуглеводные диеты).Ацетил-КоА из любого источника входит в цикл трикарбоновых кислот для выработки энергии. Когда ускоренное производство ацетил-КоА превышает способность цикла трикарбоновой кислоты использовать его, CRAT переносит ацетильные группы с ацетил-КоА на l-карнитин, высвобождая свободный кофермент A (CoA-SH) и образуя ацетил-карнитин. Свободный кофермент A необходим для поддержания действующей реакции PDH и функционирования цикла трикарбоновых кислот 9, 38, 39, 42. Исследования in vitro с первичными скелетными мышечными трубками человека показывают, что CRAT может использовать ацетил-КоА, полученный из глюкозы или жирных кислот. в качестве субстрата.Индукция активности CRAT в этих мышечных трубках приводит к усиленному оттоку ацетил-карнитина из клеток и увеличению активности PDH. Добавление жирных кислот в культуральную среду вызывает заметный сдвиг в источнике углерода ацетил-карнитина в пользу жирных кислот 43. Инкубация культивируемых первичных миоцитов человека с увеличивающимися дозами длинноцепочечных жирных кислот (олеата и пальмитата) снижает внутриклеточную свободную концентрация карнитина и приводит к дозозависимому снижению образования ацетил-карнитина.Воздействие избытка длинноцепочечных жирных кислот приводит к накоплению длинноцепочечных ацилкарнитинов, истощая уровень свободного карнитина и тем самым подавляя активность CRAT 44.
CRAT необходим для этерификации ацетильных групп. Образование ацетил-карнитина позволяет экспортировать ацетильные группы из митохондрий в ядро, где они могут участвовать в реакциях ацетилирования гистонов и эпигенетической регуляции.
Ацетилтрансферазы ядерных гистонов катализируют перенос ацетильных групп к остаткам лизина на гистонах, используя ацетил-КоА в качестве субстрата, тогда как деацетилазы гистонов катализируют удаление ацетильных остатков с гистонов.В митохондриях CRAT катализирует образование ацетил-карнитина из ацетил-КоА. Ацетил-карнитин покидает митохондрии и попадает в ядро, где снова превращается в ацетил-КоА. Ядерный ацетил-КоА обеспечивает ацетильные группы для реакций ацетилирования. Исследования in vitro с использованием клеток HEK293 и первичных фибробластов кожи показывают, что включение l-карнитина в инкубацию увеличивает ацетилирование гистонов, которое отменяется, когда транспорт l-карнитина или пирувата через митохондриальную мембрану ингибируется. Таким образом, митохондриальный ацетил-КоА, полученный из пирувата, покидает митохондрии в форме ацетил-карнитина и попадает в ядро, где превращается в ацетил-КоА и становится субстратом для гистонацетилтрансферазы. Ацетилирование также может влиять на негистоновые белки, такие как факторы транскрипции, и модулировать их функцию 38.
Митохондриальный ацетил-КоА может быть индикатором избытка питательных веществ, сигнализируя о накоплении жира посредством ацетилирования лизина некоторых белков.Избыток митохондриального ацетил-КоА образуется, когда избыток топлива (преимущественно глюкозы или жирных кислот) поступает в клетку и окислительная способность митохондрий насыщается. Повышенная концентрация ацетил-КоА может способствовать ацетилированию остатков лизина митохондриальных ферментов, модулируя их активность. Среди митохондриальных ферментов, которые могут контролироваться ацетилированием лизина, находятся ацетил-КоА-синтетаза 2, длинноцепочечная ацил-КоА-дегидрогеназа, 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-синтетаза-2 и орнитинтранскарбамилаза. Ацетилирование ферментов может препятствовать использованию топлива при избытке энергии, способствуя липогенезу 45.
Ген, кодирующий CRAT, CRAT , был картирован на хромосоме 9q34.11. Сообщалось только об одном случае дефицита CRAT, при этом неясно, является ли снижение активности CRAT первичным генетическим дефектом или вторичным приобретенным дефектом. Пациентка была 3-летней девочкой с дисфункцией печени и прогрессирующей энцефалопатией с эпизодами атаксии, связанной с глазодвигательным параличом, гипотонией, спутанностью сознания и нарушениями сознания.Активность CRAT была заметно снижена в культивируемых фибробластах, печени, почках и особенно в головном мозге 39.
Карнитин-октаноилтрансфераза
CROT человека — это пероксисомальный фермент, который катализирует обратимый перенос ацильных групп со средней длиной цепи между коферментом A и l-карнитином. Этот фермент имеет более высокое сродство к жирным ацильным группам от C4 до C10.
Пероксисомы человека участвуют в начальном β-окислении жирных кислот с очень длинной цепью и в α-окислении фитановой кислоты, жирной кислоты с разветвленной цепью, присутствующей в пище.Пероксисомальный CROT необходим для окисления этих жирных кислот. Жирные кислоты с очень длинной цепью претерпевают начальное β-окисление в пероксисомах, что укорачивает их цепь. Пероксисомное β-окисление жирных кислот с очень длинной цепью приводит к образованию сложных эфиров ацил-КоА со средней длиной цепи, таких как октаноил-КоА (C8-CoA), которые экспортируются из пероксисом и затем импортируются в матрикс митохондрий для дальнейшего использования. β-окисление. Для выхода из пероксисом этих укороченных жирных кислот требуется их преобразование в соответствующие ацилкарнитины, что осуществляется с помощью CROT.Исследования in vitro с использованием клеток HepG2, модели клеток печени человека, показывают, что снижение активности CROT увеличивает количество среднецепочечных насыщенных жирных кислот, в то время как серьезных изменений в жирных кислотах C18 и C20 не наблюдается. И наоборот, повышение активности CROT снижает уровни жирных кислот со средней и очень длинной цепью в клетке 46. Фитановая кислота представляет собой жирную кислоту с разветвленной цепью, которая имеет метильную группу в β-положении, которая блокирует β-окисление. Вместо этого фитановая кислота подвергается α-окислению в пероксисомах, давая пристановую кислоту.Пероксисомное β-окисление пристановой кислоты дает C11-CoA (4,8-диметил-нонаноил-CoA), который CROT превращает в C11-карнитин с выходом из пероксисом 37.
Ген, кодирующий CROT ( CROT ), расположен в 7q21.12. Человеческая мРНК CROT обнаружена в головном мозге, печени и почках. Транскрипты CROT печени и почек составляют 24% и 59% от количества, восстанавливаемого в головном мозге, соответственно 46.
Карнитин-пальмитоилтрансфераза-1
CPT1 человека катализирует обратимый перенос ацильных групп от сложных эфиров ацил-КоА с определенной длиной цепи на l-карнитин с образованием сложных эфиров ацил-карнитина во внешней мембране митохондрий. Затем карнитин-ацил-карнитинтранслоказа транспортирует ацил-карнитины через внутреннюю мембрану в обмен на свободный карнитин (рис. 6).
Перенос ацильных групп карнитиновой системой. Ацильные группы переносятся с кофермента А на карнитин с помощью CPT1 на внешней мембране митохондрий. CACT обменивает ацил-карнитин и карнитин через внутреннюю митохондриальную мембрану. В митохондриальном матриксе ацильные группы переносятся обратно на кофермент А с помощью CPT2.
Наибольшая активность человеческого CPT1 наблюдалась с C12-CoA, в то время как практически отсутствует активность в отношении эфиров ацил-CoA с длиной цепи C20 или более 47. Декановая кислота (C10: 0) может использовать CPT1 для доступа к митохондриальному матриксу, хотя эта жирная кислота также может проникать в митохондрии путем диффузии 48.
Существует три изоформы человеческого CPT1, CPT1A (изоформа печени), CPT1B (мышечная изоформа) и CPT1C (изоформа мозга) 49. Изоформа мозга, экспрессируемая в дрожжах, не проявляет каталитической активности с обычными эфирами ацил-КоА, которые являются субстратами как для печеночного, так и для мышечного CPT1. Структура регуляторного домена CPT1C была определена с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса 50. Исследования in vitro с использованием линий клеток HeLa человека показывают, что C-конец мышечной изоформы CPT1 человека (CPT1B) расположен на цитозольной поверхности внешняя митохондриальная мембрана 51. Изофермент мозга CPT1 (CPT1C) локализуется в эндоплазматическом ретикулуме 52.
Нозерн-блот анализ мРНК из различных тканей человека показывает, что мышечная изоформа CPT1 (CPT1B) демонстрирует ограниченное распределение, ограничиваясь скелетными мышцами и сердцем. Напротив, изоформа печени (CPT1A) имеет более широкое распространение в организме человека, преимущественно обнаруживаясь в печени, сердце и поджелудочной железе, хотя другие ткани, такие как эндотелий, легкие, скелетные мышцы и почки, также содержат значительные количества транскрипта CPT1A. Уровень транскрипта CPT1A особенно высок в поджелудочной железе человека 49. Изоформа мозга (CPT1C) присутствует в ткани мозга с более низкими уровнями в семенниках и яичниках 53. CPT1C в основном экспрессируется в двигательных нейронах, которые, как считается, обладают ограниченной способностью к β-окисление липидов у человека. Эта изоформа может играть роль в некоторых функциях человеческого мозга, таких как пищевое поведение 52.
Тренировка на выносливость увеличивает активность CPT1 в скелетных мышцах здоровых людей и пациентов с ожирением, и это связано с повышенной скоростью окисления митохондриальных жирных кислот 54, 55.Протеомный анализ митохондрий скелетных мышц показывает, что содержание белка мышечной изоформы CPT1 (CPT1B) ниже среди тучных инсулинорезистентных пациентов по сравнению с худыми инсулиночувствительными людьми 55. Исследования in vitro с использованием клеточных линий HepG2 показывают, что даидзеин и генистеин изофлавоны, наиболее распространенные в сое, усиливают активность печеночной изоформы CPT1 (CPT1A). Эти изофлавоны увеличивают экспрессию мРНК CPT1A, предполагая, что они могут активировать активность CPT1A посредством усиления транскрипции CPT1A.l-карнитин также увеличивает активность CPT1A в клетках HepG2 56.
Исследования in vitro предполагают, что СРТ1 может ингибироваться малонил-КоА, который продуцируется в цитозоле в результате карбоксилирования ацетил-КоА. Мышечная изоформа (CPT1B) в 30–100 раз более чувствительна к ингибированию малонил-КоА, чем изоформа печени (CPT1A) 57. Было высказано предположение, что изменение количества малонил-КоА, продуцируемого в скелетных мышцах во время упражнений, может влиять на CPT1. активность и окисление жиров.Однако в скелетных мышцах человека не было продемонстрировано существенного изменения концентрации малонил-КоА во время тренировки любой продолжительности при любой выходной мощности, и, следовательно, малонил-КоА не может регулировать активность CPT1 во время тренировки 42, 58.
Исследования in vitro предполагают, что активность CPT1 может косвенно участвовать в пролиферации клеток. Окисление жирных кислот производит ацетил-КоА, который входит в цикл трикарбоновых кислот, поставляя атомы углерода, которые включены в аспартат, который является предшественником нуклеотидов, необходимым для синтеза ДНК.Блокада окисления жирных кислот посредством подавления CPT1A снижает уровни аспартата и нарушает синтез ДНК de novo в эндотелиальных клетках пупочной вены человека. Эндотелиальная потеря CPT1A нарушает пролиферацию эндотелиальных клеток 59.
Три отдельных локуса кодируют человеческие изоферменты CPT1. Ген CPT1B кодирует мышечную изоформу CPT1 (CPT1B) и отображается на 22q13.33 57. Ген CPT1A отображается на 11q13.3 и кодирует изофермент CPT1 (CPT1A) 60 в печени.Ген CPT1C кодирует мозговую изоформу CPT1 (CPT1C), обнаруженную на 19q13.33 в геноме человека 53.
Эпигенетическая регуляция может модулировать активацию транскрипции генов CPT1A и CPT1B , влияя на активность CPT1. Существует связь между метилированием ДНК в гене CPT1A с фенотипами липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Повышенное метилирование в гене CPT1A связано со снижением концентрации ЛПОНП и мелких частиц ЛПНП.Поскольку меньшие частицы ЛПНП считаются атерогенными, большее метилирование гена CPT1A может быть связано с благоприятным липидным профилем. Метки метилирования ДНК в гене CPT1A могут быть обнаружены в периферической крови, что позволяет предположить, что такие метки могут служить суррогатом метилирования в других клетках, таких как гепатоциты 61, 62.
В большой здоровой популяции взрослых кавказцев существует связь между переменным метилированием в CPT1A и множеством признаков, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая концентрацию триацилглицеринов натощак, холестерин ЛПОНП, адипонектин, инсулин и оценку модели гомеостаза — инсулинорезистентность ( HOMA-IR) 63. В первичных культурах скелетных мышц от женщин с тяжелым ожирением экспрессия гена CPT1B в ответ на липид притупляется по сравнению с их худыми аналогами. Этот ослабленный ответ связан с изменениями метилирования ДНК и ацетилирования гистонов. Эти эпигенетические модификации могут вызывать снижение экспрессии CPT1B в ответ на липид, способствующий патогенезу тяжелого ожирения 64.
Врожденная недостаточность CPT1
Врожденная недостаточность изофермента печени CPT1 (CPT1A) — редкое заболевание, выявленное в нескольких семьях.Мутация в гене CPT1C , вызывающая неврологическое расстройство, была обнаружена в одной семье. Молекулярные дефекты, вызывающие заболевания в гене CPT1B , кодирующем мышечную изоформу CPT1, не зарегистрированы.
Врожденная недостаточность изофермента печени CPT1 (CPT1A)
Врожденная недостаточность CPT1A — это аутосомно-рецессивное заболевание окисления жирных кислот печени, которое обычно проявляется в младенчестве эпизодами гипокетотической гипогликемии, часто вызываемой голоданием, что может вызвать судороги и кому. Другие клинические признаки включают гепатомегалию и гипераммониемию. Повышенная креатинкиназа, кардиомегалия и аритмия указывают на поражение и мышц. Почечный канальцевый ацидоз, указывающий на поражение почек. 47. Во время беременности с непораженными плодами женщины с дефицитом CPT1A могут испытывать заболевание печени, связанное с гемолизом и низким уровнем тромбоцитов 65. Дефицит CPT1A создает риск внезапной неожиданной смерти в младенчестве. Новорожденные коренного населения Аляски демонстрируют высокую распространенность варианта последовательности c.1436C → T в гене CPT1A , что может способствовать объяснению высокой младенческой смертности в этой популяции. У детей с этим вариантом наблюдается аномальный метаболический ответ на голодание. Увеличение свободных жирных кислот в плазме в ответ на голодание аналогично тому, которое вырабатывается у здоровых детей, но образование кетоновых тел притупляется 66. Дефицит CPT1A выявляется с помощью скрининга новорожденных, но не всех младенцев выявляют с помощью стандартного порогового значения. значения 65. Анализ профиля свободного l-карнитина и ацил-карнитина в плазме и сухих пятнах крови может быть полезен для диагностики дефицита CPT1A.Характерный профиль — повышенное отношение свободного l-карнитина (C0) к сумме ацилкарнитинов C16 и C18 (C0 / C16 + C18). Концентрация свободного l-карнитина в плазме может быть нормальной, а уровень длинноцепочечных ацил-карнитинов обычно низок. Исходные уровни общего и свободного l-карнитина являются нормальными у детей, гомозиготных по варианту последовательности c.1436C → T в гене CPT1A , но соотношение C0 / C16 + C18 повышено, что отражает дефицит CPT1A 66, 67. Все тело окисление пальмитата заметно снижается (менее 10% от нормы) у пациентов с дефицитом CPT1A.Диагноз может быть подтвержден анализом последовательности гена CPT1A . Лечение дефицита CPT1A основано на отказе от голодания для предотвращения гипогликемии и на диете с высоким содержанием углеводов и низким содержанием жиров. Добавление триглицеридов со средней длиной цепи вызывает споры, поскольку CPT1A активен с субстратами со средней длиной цепи 47.
Врожденная недостаточность изофермента головного мозга CPT1 (CPT1C)
Болезненная мутация в гене CPT1C была обнаружена в семье, страдающей новой формой чисто аутосомно-доминантной наследственной спастической параплегии.При сверхэкспрессии в клетках мутация снижает среднее количество и размер липидных капель 52.
Карнитин пальмитоилтрансфераза-2
CPT2 человека катализирует обратимый перенос ацильных групп от сложных эфиров ацил-КоА к l-карнитину с образованием соответствующих эфиров ацил-карнитина на матричной стороне внутренней митохондриальной мембраны. CPT2 представляет собой гомотетрамерный белок 68.
Подобно CPT1, CPT2 активен со среднецепочечными (C8 – C12) и длинноцепочечными (C14 – C20) сложными эфирами ацил-КоА, тогда как с коротко- и очень длинноцепочечными ацил-КоА эфирами активности не обнаружено. Предпочтительные субстраты для СРТ2 находятся в диапазоне от сложных эфиров C10- до C14-CoA 69. Сложные эфиры ацил-CoA с такой же длиной цепи, но с двойной связью транс в положении C2 ( транс -2 еноил-CoA промежуточных звена) являются плохими субстратами. для CPT2. Эти промежуточные соединения также являются плохими субстратами для CRAT, указывая тем самым, что trans -2 двойная связь может вмешиваться в каталитический механизм карнитин-ацилтрансфераз 37. CPT2 не активен с промежуточными продуктами окисления аминокислот с разветвленной цепью 69.
Распределение CPT2 в тканях человека практически не исследовано 49. Случай неонатального дефицита CPT2 показал дефицит активности фермента в сердце, печени, скелетных мышцах и почках 70. Исследования in vitro с использованием клеточных линий фибробластов показывают, что l-аминокарнитин и l -карнитин аналог, ингибирует CPT2, но не CPT1 71.
Врожденная недостаточность CPT2
Человеческий CPT2 Ген был отнесен к хромосоме 1p32 человека. 3. Врожденный дефицит CPT2 встречается чаще, чем дефицит CPT1A, являясь относительно частым нарушением окисления жирных кислот 60. Хотя это аутосомно-рецессивное заболевание, сообщалось о случаях симптоматических носителей, что позволяет предположить, что одиночные мутации гена CPT2 могут вызывать доминантное -отрицательный эффект на белок CPT2 68. Врожденный дефицит CPT2 может вызывать три клинических фенотипа в зависимости от возраста обращения. Неонатальная форма заболевания встречается редко и обычно приводит к летальному исходу в течение первого месяца жизни.Пациенты страдают дисморфическими особенностями, кардиомиопатией, микроцефалией и кистозной дисплазией мозга и почек. При вскрытии обнаруживается диффузное накопление липидов 70. Клинические проявления дефицита CPT2 у младенцев тяжелые и включают кардиомиопатию и эпизоды гипокетотической гипогликемии. Сообщалось о внезапной смерти. Было высказано предположение, что вариант F352C CPT2 может быть генетическим фактором риска внезапной смерти в младенчестве 72. Взрослая форма дефицита CPT2 называется миопатической формой и характеризуется повторяющимися эпизодами мышечной боли, рабдомиолиза и миоглобинурии. длительными упражнениями.Взрослая форма чаще, чем две другие, является частой причиной рабдомиолиза и миоглобинурии у взрослых. Биопсия скелетных мышц выявляет накопление липидов и снижение активности CPT2 68. Взрослый тип дефицита CPT2 может редко проявляться тяжелой гипогликемией 73. У пациентов с врожденным дефицитом CPT2 окисление пальмитата является нормальным в состоянии покоя, но серьезно нарушается при длительных упражнениях низкой интенсивности. . Носители, у которых проявляются симптомы дефицита CPT2, имеют дефект окисления жирных кислот, сравнимый с пациентами 68.Способность окислять жирные кислоты со средней длиной цепи в митохондриальной сети частично сохраняется у пациентов с дефицитом CPT2, вероятно, из-за CPT2-независимого поглощения. После загрузки среднецепочечных триглицеридов у пациентов наблюдается дикарбоновая ацидурия, что позволяет предположить, что экстрамитохондриальные пути окисления жирных кислот используются, когда ограниченная способность CPT2-независимого поглощения превышена, что приводит к продукции дикарбоновых кислот 47. У пациентов с дефицитом CPT2 активность фермента в фибробластах составляет примерно 19% от нормы, тогда как активность CPT2 составляет 58% от нормы у носителей с единственной мутацией гена CPT2.Фибробласты пациентов с тяжелыми проявлениями дефицита CPT2 обычно показывают очень низкие уровни остаточной ферментативной активности, тогда как заметная активность обнаруживается в фибробластах пациентов с легкими проявлениями. Молекулярный анализ обнаруживает мутации в гене CPT2 68. Пациентам с дефицитом CPT2 следует придерживаться диеты, богатой углеводами, избегая длительного голодания. Добавки триглицеридов со средней длиной цепи не рекомендуется, поскольку жирные кислоты со средней длиной цепи являются субстратом для фермента 47.Безафибрат нормализует скорость окисления пальмитата и миристата в культивируемых фибробластах кожи пациентов с умеренным дефицитом CPT2 и значительной остаточной активностью ферментов, но препарат не корректирует окисление жирных кислот в фибробластах пациентов с тяжелым фенотипом. В пилотном исследовании, проведенном на шести пациентах с миопатической формой дефицита CPT2, безафибрат улучшает скорость окисления пальмитата, что связано со снижением мышечной боли и увеличением физической активности 74.
Карнитин-ацилкарнитин транслоказа
Карнитин-ацил-карнитинтранслоказа (CACT) или карнитин-ацил-карнитиновый носитель находится на внутренней митохондриальной мембране и транспортирует ацил-карнитиновые эфиры через мембрану в обмен на свободный l-карнитин, который выходит из митохондриального матрикса 75. Его первичная структура имеет Сообщалось 76. CACT необходим для окисления средне- и длинноцепочечных насыщенных жирных кислот. Исследования окисления жирных кислот у пациента с дефицитом CACT показывают недостаточное окисление насыщенных жирных кислот на всех длинах цепей от C10: 0 до C24: 0 с частично сниженным окислением жирной кислоты C26: 0, что позволяет предположить, что CACT необходим для митохондриального транспорта эти средне- и длинноцепочечные жирные ацильные фрагменты. Окисление короткоцепочечных и среднецепочечных жирных кислот с количеством атомов углерода менее 10 является нормальным, что указывает на то, что эти жирные кислоты не требуют импорта CACT в митохондрии 77.
В фибробластах кожи человека пациентов с дефектом CACT окисление пристановой кислоты снижается примерно до 30% от контрольного уровня, что позволяет предположить, что полное окисление пристаната требует участия CACT 78. Исследования in vitro с использованием клеточных линий фибробластов человека показали, что CACT необходим для митохондриального экспорта ацил-карнитинов со средней длиной цепи (C8-carnitine) 48.Поставка ацетильных групп для ацетилирования ядерных гистонов требует активности CACT, поскольку ацетилирование гистонов снижено в фибробластах кожи пациента с дефицитом CACT по сравнению с нормальными субъектами 38.
Врожденная недостаточность CACT
Ген CACT ( SLC25A20 ) был отнесен к хромосоме 3p21. 31 человека, и была описана его экзон-интронная структура. Врожденный дефицит CACT — это аутосомно-рецессивное заболевание с высокой смертностью, которое обычно проявляется в неонатальном периоде или в раннем младенчестве.Типичные клинические признаки включают тяжелую гипокетотическую гипогликемию, вызванную голоданием, миопатию с мышечной слабостью и высокой креатинкиназой в плазме, поражение сердца с гипертрофической или дилатационной кардиомиопатией, аурикуловентрикулярную блокаду, аритмию и гипераммониемию. Возможно нарушение функции печени и гепатомегалия. Сообщалось о повышении уровня лактата в сыворотке. Некоторые пациенты поступают с внезапной остановкой сердца и смертью в неонатальном или младенческом периоде. Преэклампсия может возникнуть у матери больных 77, 79, 80.Патологоанатомическое исследование пациентов с дефицитом CACT выявляет жировую инфильтрацию печени, почек, сердца и скелетных мышц. Гистологическое исследование подтверждает обширную липидную инфильтрацию этих тканей. Окрашиваемый гликоген не может быть обнаружен в печени, сердце или скелетных мышцах у одного пациента с дефицитом CACT 77, 80. Пациенты с дефицитом CACT демонстрируют низкий уровень свободного l-карнитина в плазме, заметное повышение длинноцепочечных ацилкарнитинов и дикарбоновую ацидурию . Примерно 92% всего карнитина в плазме составляет ацилкарнитин.Виды ацил-карнитина, повышенные в плазме, — это C16: 0, C18: 1 и C18: 2. Дикарбоновая ацидурия влияет на жирные кислоты C6-C10 79. Активность CACT недостаточна в культивируемых фибробластах пациентов с дефицитом CACT. В этих клетках присутствует повышенный уровень пальмитоил-карнитина 80. Следует провести окончательную диагностику дефицита CACT с помощью молекулярного анализа гена SLC25A20 . Дефицит CACT имеет широкий спектр мутаций, молекулярные изменения распределяются по всему гену без «горячей точки».Терапия включает отказ от голодания с частыми приемами пищи, богатыми углеводами, ограничение в рационе длинноцепочечных жирных кислот и, вероятно, добавление l-карнитина и триглицеридов со средней длиной цепи. Безафибрат был использован у одного пациента безуспешно 79.
L-карнитин и метаболизм глюкозы
Введениеl-карнитина улучшает стимулированное инсулином удаление глюкозы, предполагая, что этот метаболит действует на границе между метаболизмом жирных кислот и метаболизмом глюкозы.Состояния, связанные с дефицитом инсулина или инсулинорезистентностью, показывают аномальные уровни l-карнитина в плазме.
Плазма
л — Концентрация карнитина при диабете и голоданииУровень свободного l-карнитина и ацилкарнитиновых эфиров в плазме изменяется в ситуациях, связанных с ускоренным окислением жирных кислот, включая сахарный диабет и голодание.
У пациентов с диабетическим кетоацидозом наблюдается резкое изменение распределения свободных l-карнитина и эфиров ацилкарнитина в плазме крови.Уровень свободного l-карнитина в плазме заметно снижен, в то время как концентрация в плазме сложных эфиров ацил-карнитина, особенно короткоцепочечных ацил-карнитиновых разновидностей, повышена по сравнению со здоровым контролем. Это ненормальное распределение быстро возвращается к норме с помощью терапии инсулином 81, 82. Ацетил-карнитин (C2-карнитин) составляет основную часть видов ацил-карнитина, образующихся при диабетическом кетоацидозе 83. Дефицит инсулина способствует липолизу жира и окислению жирных кислот, увеличение образования эфиров ацил-карнитина и истощение пула свободного l-карнитина.
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа концентрация общего l-карнитина в плазме натощак (свободный l-карнитин + эфиры ацил-карнитина) аналогична здоровой контрольной группе. Однако отношение эфиров ацилкарнитина к свободному l-карнитину увеличивается (0,6 против 0,3), что позволяет предположить, что уровень свободного l-карнитина в плазме ниже, в то время как концентрация эфиров ацил-карнитина в плазме выше у пациентов с диабетом по сравнению с здоровый контроль 84. Постоянно, концентрация эфиров ацил-карнитина в плазме натощак была обнаружена повышенной у пациентов с диабетом 2 типа 85,86. Ацетил-карнитин (C2-карнитин), C6-карнитин, C8-карнитин и C10-карнитин представляют собой наиболее распространенные виды ацил-карнитина у афроамериканских женщин с диабетом 2 типа по сравнению с контрольной недиабетической группой 85. Аналогичным образом, концентрация C4- в плазме натощак. уровень карнитина, C6-карнитина и C8-карнитина повышен в другой популяции пациентов с диабетом 2 типа по сравнению со здоровым контролем. Уровни длинноцепочечных ацил-карнитинов в плазме натощак (C14: 1-карнитин, C16-карнитин и C18-карнитин) также увеличиваются 86.Было обнаружено, что концентрация пропионил-карнитина (C3-карнитина) в плазме натощак ниже 85 и выше 86 у пациентов с диабетом 2 типа по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы.
Инфузия инсулина снижает концентрацию эфиров ацил-карнитина в плазме как у здоровых субъектов, так и у пациентов с диабетом 2 типа, но это снижение притупляется при диабете 2 типа, так что снижение уровня эфиров ацил-карнитина в плазме менее выражено, чем у здоровых людей. Контроль 86.
При поперечном анализе у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе наблюдается повышенная концентрация ацетил-карнитина (С2-карнитина) в сыворотке крови натощак по сравнению с пациентами с нормальной толерантностью к глюкозе. Однако исходный уровень С2-карнитина в плазме не прогнозирует риск развития диабета 2 типа в проспективном анализе 41. В исследовании случай-контроль уровень общего и свободного l-карнитина в плазме крови ниже у новорожденных, у которых позже разовьется диабет 1 типа. по сравнению с контрольными новорожденными 87.
Подобно диабетическому кетоацидозу, голодание связано с заметным снижением уровня свободного l-карнитина в плазме, в то время как концентрация ацил-карнитиновых эфиров в плазме увеличивается, особенно ацетил-карнитина 88, 89. Длинноцепочечные ацил-карнитиновые эфиры сыворотки также увеличиваются во время голодания, но в меньшей степени, чем виды короткоцепочечных ацилкарнитинов 83, 89. Повторное кормление корректирует аномальный характер l-карнитина и эфиров ацилкарнитина, связанный с голоданием 89.Повышение уровня ацетил-карнитина (C2-карнитина), вызванное голоданием, притупляется у тучных людей, так что величина увеличения больше у субъектов с нормальным весом по сравнению с тучными в течение того же периода голодания 83. У худых людей плазма Уровень длинноцепочечных ацилкарнитиновых эфиров выше после 62 часов голодания по сравнению с 14 часами голодания. Однако содержание длинноцепочечных ацил-карнитиновых эфиров в скелетных мышцах сходно, это указывает на то, что печень является вероятным источником длинноцепочечных ацил-карнитиновых видов в плазме 90.
В нескольких исследованиях анализировалась концентрация l-карнитина и ацилкарнитиновых эфиров в плазме при ожирении с противоречивыми результатами. У лиц с ожирением уровни длинноцепочечных ацилкарнитинов в плазме натощак повышены по сравнению с худыми субъектами 86. Концентрация в плазме короткоцепочечных эфиров ацилкарнитина (C2-карнитин, C4-карнитин и C6-карнитин) аналогична у пациентов с ожирением. и худые субъекты 86, 89. Уровень свободного l-карнитина в плазме одинаков у субъектов с ожирением и нормальным весом 89.У лиц с ожирением уровень ацилкарнитиновых эфиров в плазме увеличивается после снижения веса, достигнутого с ограничением калорий, по сравнению с исходными значениями 91, 92. Однако это повышение не наблюдается, когда потеря веса достигается с помощью ограничения калорийности плюс упражнения 92. Общее количество в плазме l -уровень карнитина ниже у худых и полных женщин с синдромом поликистозных яичников, состоянием, часто связанным с инсулинорезистентностью, по сравнению со здоровыми контрольными женщинами 93, 94.
Влияние l-карнитина на метаболизм глюкозы у здоровых субъектов и диабет 2 типа
Введениеl-карнитина эффективно для улучшения инсулино-опосредованного удаления и хранения глюкозы как у здоровых субъектов, так и у пациентов с диабетом 2 типа.Инфузия l-карнитина здоровым субъектам ослабляет повышение уровня глюкозы в плазме, вызванное раствором глюкозы 95, 96. Введение l-карнитина стимулирует неокислительное удаление глюкозы у здоровых добровольцев. Во время эугликемического гиперинсулинемического зажима l-карнитин увеличивает с 8% до 17% скорость утилизации глюкозы в организме из-за увеличения неокислительного метаболизма 9, 97. Хроническое введение l-карнитина предотвращает увеличение жировых отложений, связанное с частым приемом пищи. углеводов.Здоровые субъекты, получавшие углеводы без l-карнитина, переносят увеличение массы тела на 1,9 кг за счет увеличения массы жира тела на 1,8 кг. Одновременный прием l-карнитина с углеводами предотвращает увеличение жировых отложений 10.
Существует корреляция между концентрацией l-карнитина и содержанием гликогена в скелетных мышцах здоровых людей. Увеличение содержания l-карнитина на 15% связано с увеличением содержания гликогена на 30%, что позволяет предположить, что увеличение содержания l-карнитина в мышцах может отвлечь поглощение глюкозы в сторону накопления гликогена у здоровых субъектов 98. Хронический прием (6 месяцев) ацетил-карнитина перорально улучшает толерантность к глюкозе у лиц, не страдающих диабетом, при исходной скорости утилизации глюкозы ≤ 7,9 мг / кг / мин. Однако это лечение не оказывает заметного эффекта на пациентов с более высоким исходным уровнем утилизации глюкозы (> 7,9). Механизмы, опосредующие дифференцированный эффект ацетил-карнитина в зависимости от степени утилизации глюкозы, неясны 99, 100. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, анализирующих влияние l-карнитина на потерю веса, может предполагать, что добавление l-карнитина приводит к потеря веса у взрослых 101, 102.
У пациентов с диабетом 2 типа улучшение утилизации глюкозы, вызванное l-карнитином, аналогично тому, которое наблюдается у здоровых людей. Инфузия l-карнитина увеличивает утилизацию глюкозы всем телом по сравнению с инфузией физиологического раствора. Улучшение общего метаболизма глюкозы объясняется увеличением неокислительной утилизации глюкозы и увеличением запасов гликогена в скелетных мышцах во время инфузии l-карнитина 97. Кратковременное (10 дней) и длительное (6 месяцев) пероральное введение l-карнитина для инсулинорезистентные пациенты снижают уровень инсулина в плазме и HOMA-IR, предполагая, что пероральный прием l-карнитина улучшает инсулинорезистентность 43, 103.У пациентов с сахарным диабетом 2 типа инфузия ацетил-карнитина увеличивает запасы глюкозы во всем организме по сравнению с плацебо 104. Аналогичным образом, у пациентов с легким нарушением толерантности к глюкозе (уровень глюкозы в крови натощак 100–125 мг / дл) дает эффект ацетил-карнитина. в небольшом улучшении в HOMA-IR 105.
У пациентов с неалкогольным стеатозом печени пероральный прием l-карнитина в течение 6 месяцев снижает концентрацию инсулина в плазме и улучшает HOMA-IR по сравнению с контрольными субъектами.Связь l-карнитина с метформином у пациентов с нарушенным метаболизмом глюкозы и неалкогольной жировой болезнью печени улучшает сывороточные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) по сравнению с одним метформином 106.
l-карнитин и упражнения
Скелетные мышцы человека окисляют глюкозу и жирные кислоты с образованием АТФ во время физических упражнений. Эти метаболиты происходят из плазмы и из внутримиоклеточных запасов гликогена и триацилглицерина.Нагрузка работающих мышц частично определяет расход топлива. Во время кратковременных упражнений с высокой интенсивностью (выше 75% от пикового потребления кислорода) углеводы являются предпочтительным топливом, в то время как жирные кислоты предпочтительны в качестве источника энергии во время длительной малоинтенсивной (ниже 50% максимального потребления кислорода) физической активности. При умеренной нагрузке (от 50% до 75% максимальной скорости потребления кислорода) можно использовать как глюкозу, так и жирные кислоты, что является постепенным увеличением глюкозы по сравнению с потреблением жира с возрастающей интенсивностью упражнений.Соответственно, коэффициент респираторного обмена повышается у здоровых субъектов с увеличением выходной мощности, составляя 0,84, 0,92 и> 1 при максимальной скорости потребления кислорода 35%, 65% и 90% (VO 2max ), соответственно, что указывает на постепенное изменение источник энергии от жирных кислот до глюкозы по мере того, как рабочая нагрузка становится более интенсивной. Упражнения с VO на 35% и 65% 2max связаны с большим вкладом энергии от окисления жира 58. Скорость окисления жира увеличивается от отдыха к тренировке при 60% и 85% VO 2max , снижаясь при 100% VO 2макс .Напротив, окисление углеводов постепенно увеличивается от отдыха к тренировке при 60%, 85% и 100% VO 2max 107.
Доступность глюкозы и жирных кислот может изменять количество топлива, потребляемого скелетными мышцами в состоянии покоя и во время физических упражнений. Во время упражнений с пиковым потреблением кислорода 65% окисление глюкозы увеличивается по мере увеличения количества пищевых углеводов. И наоборот, окисление жиров ниже при диете с высоким содержанием углеводов по сравнению с диетой с низким содержанием углеводов.Когда доступно меньше глюкозы (низкоуглеводная диета), потребление глюкозы снижается, тогда как потребление жиров увеличивается 42. Точно так же увеличение поступления жирных кислот в скелетные мышцы с помощью липидной инфузии приводит к экономии гликогена во время низкоинтенсивных (40%), умеренных -интенсивные (65%) и высокоинтенсивные (максимальное потребление кислорода 85%) упражнения у здоровых субъектов, что указывает на большее потребление доступных жирных кислот по сравнению с глюкозой 108.
Тренировка увеличивает способность накапливать глюкозу (гликоген) и жир (триацилглицерины) внутри скелетных мышц.Запасы топлива в скелетных мышцах (гликоген и триацилглицерины) представляют собой резерв источника энергии, который используется преимущественно во время упражнений высокой интенсивности. У тренированных субъектов липолиз жировой ткани высокий, тогда как внутримышечный липолиз происходит незначительно во время упражнений низкой интенсивности по сравнению с упражнениями средней и высокой интенсивности. Липолиз внутримышечного запаса триацилглицерина стимулируется только при более высокой интенсивности 109.
В состоянии покоя примерно 77% l-карнитина, присутствующего в скелетных мышцах человека, представляет собой свободный l-карнитин.Физическая активность, особенно упражнения высокой интенсивности, увеличивает выработку эфиров ацилкарнитина, преимущественно ацетилкарнитина, у здоровых людей. Концентрация короткоцепочечного ацилкарнитина в скелетных мышцах увеличивается примерно с 8% в состоянии покоя до 39% после 30 минут высокоинтенсивных упражнений. Снижена концентрация свободного l-карнитина. Концентрация свободного l-карнитина и сложных эфиров ацил-карнитина в плазме показывает профиль, аналогичный профилю, наблюдаемому в скелетных мышцах. За 30 минут высокоинтенсивных упражнений уровень короткоцепочечного и длинноцепочечного ацилкарнитина в плазме увеличивается на 46% и 23% соответственно 110.Увеличение ацетил-карнитина (и снижение свободного l-карнитина) во время упражнений при пиковом потреблении кислорода 65% больше у субъектов, получающих высокоуглеводную диету, по сравнению с людьми, находящимися на низкоуглеводной диете. Когда доступность глюкозы выше (высокоуглеводная диета), во время упражнений средней интенсивности в скелетных мышцах вырабатывается больше ацетил-КоА и ацетилкарнитина. Соответственно, снижение концентрации свободного карнитина больше у испытуемых, соблюдающих высокоуглеводную диету, чем у тех, кто придерживается низкоуглеводной диеты при той же рабочей нагрузке 42.
Увеличение выработки ацетил-карнитина во время упражнений высокой интенсивности не всегда изменяется приемом l-карнитина перед тренировкой. Среди здоровых добровольцев прием l-карнитина по сравнению с плацебо не влияет на выбор топлива ни при высокоинтенсивных, ни при низкоинтенсивных нагрузках. Кратковременный прием l-карнитина не усиливает окисление липидов во время упражнений при 70% VO 2max и не сберегает гликоген в скелетных мышцах во время упражнений любой интенсивности 42.Однако длительный (24 недели) прием l-карнитина в сочетании с углеводами снижает утилизацию гликогена в скелетных мышцах во время упражнений низкой интенсивности (50% от максимального потребления кислорода), что свидетельствует об увеличении утилизации липидов 10.
Концентрация ацетил-карнитина (C2-карнитина) в скелетных мышцах, определенная с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии, коррелирует с чувствительностью к инсулину у тренированных на выносливость спортсменов, худых и полных малоподвижных субъектов и пациентов с диабетом 2 типа 111.У пациентов с сахарным диабетом 1 типа после тренировки уровни ацетил-карнитина в скелетных мышцах, измеренные с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии, выше, чем значения до тренировки. Кроме того, повышение внутримиоклеточного ацетил-карнитина после тренировки больше при эугликемии по сравнению с гипергликемией, тогда как концентрация ацетил-карнитина в скелетных мышцах перед тренировкой не различается в зависимости от гликемического уровня 112.
Концентрация л-карнитина и аммония в крови
Гипераммониемия была зарегистрирована при первичном дефиците l-карнитина и некоторых состояниях, связанных с вторичным дефицитом l-карнитина, таких как недоедание и введение вальпроата.Гипераммонемия также встречается у пациентов с врожденной недостаточностью CPT1A и CACT. Возникновение гипераммониемии в этих условиях предполагает связь между метаболизмом жирных кислот, глюкозы и аминокислот, но механизм, лежащий в основе повышения концентрации аммония в плазме, связанного с этими состояниями, неясен. В митохондриальном матриксе гепатоцитов ацетил-КоА необходим для синтеза мочевины. Фермент N -ацетилглутаматсинтаза генерирует N -ацетилглутамат из ацетил-КоА и глутамата. N -Ацетилглутамат активирует фермент карбамоилфосфатсинтетазу-1, который объединяет бикарбонат и аммиак с образованием карбамоилфосфата, инициирующего цикл мочевины. Нарушение митохондриального окисления жирных кислот из-за дефицита l-карнитина, CPTA1 или CACT может снизить выработку ацетил-КоА, подавляя синтез N-ацетилглутамата. Нехватка N -ацетилглутамата может вызвать гипераммонемию, ингибируя цикл мочевины 25.
Добавка тартрата L-карнитина в борьбе с инфекционными заболеваниями
Подразделение капсул и оздоровительных ингредиентов (CHI) Lonza Group является ведущим мировым поставщиком комплексных нутрицевтических решений, который стремится улучшить здоровье и долголетие за счет совершенствования полезных ингредиентов.Цель Lonza — предложить решения для здорового образа жизни с помощью инновационных пищевых ингредиентов, подтвержденных надежной наукой. В этой статье представлено недавнее исследование Lonza тартрата L-карнитина, обладающего иммуномодулирующим действием, которое может влиять на лечение инфекционных заболеваний, включая коронавирусную болезнь 2019 (COVID-19).
L-карнитин в иммунной функции
Воспаление является важной частью иммунного ответа на травму и инфекцию 1 , 2 .Это неразрывно связано с иммунной функцией, и нарушение регуляции между ними может привести к патологическим состояниям. Старение иммунной системы связано со снижением иммунной реактивности 1 . У населения, уязвимого к инфекционным заболеваниям, таким как COVID-19, включая пожилых людей и людей с хроническими воспалительными заболеваниями, такими как ожирение, диабет, гипертония и сердечно-сосудистые заболевания, также может наблюдаться значительное нарушение иммунной функции 3 . Примечательно, что эти группы населения также демонстрируют более низкие уровни L-карнитина в тканях по сравнению с менее уязвимыми здоровыми популяциями 4 .Было показано, что L-карнитин, который представляет собой физиологическую молекулу, участвующую в метаболизме липидов, смягчает нарушение регуляции стареющей иммунной системы 1 . L-карнитин не только участвует в энергетическом обмене, но и участвует в вирусных инфекциях, возможно, благодаря его влиянию на ключевые иммунные медиаторы 5 . Предыдущие исследования продемонстрировали антиоксидантное действие L-карнитина в тканях старых животных 1 , а дефицит L-карнитина связан с более высокой частотой инфекций и нарушением нормального развития 4 .Кроме того, на моделях грызунов было показано, что L-карнитин ингибирует апоптоз лейкоцитов за счет своей активности по улавливанию свободных радикалов 6 . Точно так же добавка L-карнитина усиливала иммунитет при вакцинации цыплят-бройлеров 7 и улучшала функции иммунных клеток, такие как хемотаксис и фагоцитоз, у старых крыс 2 . Аналогичные наблюдения были отмечены у людей, когда добавление экзогенного L-карнитина оказывало положительное влияние на иммунные медиаторы, показывая его положительные эффекты в предотвращении инфекции 5 .В целом, эти наблюдения показывают, что L-карнитин играет решающую роль в функционировании иммунной системы, облегчая воспаление и повышая антиоксидантный статус.
L-карнитин накапливается в основном в мышечной, сердечной и легочной ткани 8 . Помимо противовоспалительных свойств, добавка L-карнитина приводит к нескольким улучшениям в состоянии здоровья, что может повлиять на восприимчивость к вирусной инфекции. Эти преимущества для здоровья включают снижение инсулинорезистентности и окислительного стресса, а также улучшение иммунной функции 8 .Недавний метаанализ показал, что L-карнитин обладает многочисленными кардиозащитными свойствами, которые могут быть опосредованы улучшением функции митохондрий, повышенным антиоксидантным статусом и снижением окислительного стресса 8 . Его доказанный противовоспалительный эффект (особенно в отношении здоровья сердца), роль ренин-ангиотензиновой системы в здоровье сердца и иммунном ответе в целом, а также важность воспаления при инфекции побудили Lonza изучить влияние L-карнитина. по исходам COVID-19.
COVID-19
COVID-19 вызван коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), вызывающим тяжелый острый респираторный синдром. По состоянию на апрель 2021 года в мире погибло более 2,9 миллиона человек 3 . COVID-19 — это вирус, передающийся по воздуху, который в основном поражает легкие и верхние дыхательные пути, приводя к повреждению легких, респираторной недостаточности и, в тяжелых случаях, к смерти 3 . Исследования подтвердили, что уровень смертности от COVID-19 резко возрастает среди пожилых людей, при этом большинство смертей зарегистрировано среди лиц в возрасте 70 лет и старше 3 , а также среди людей с уже существующими заболеваниями, такими как слабость, ожирение, диабет и гипертония. независимо от возраста 3 .Потенциальным объединяющим признаком, повышающим восприимчивость людей с каждым из этих состояний, является усиление системного воспаления, которое приводит к большей вирусной нагрузке с потенциалом цитокинового шторма и повышенной смертности. 3 . Кроме того, у пожилых, страдающих ожирением, гипертонической болезнью и ослабленных групп населения уровни L-карнитина в плазме ниже 9 ( Рисунок 1 ).
Рисунок 1. Общие факторы риска COVID-19.Общие факторы риска COVID-19 включают ожирение, диабет, заболевания легких, пожилой возраст и сердечно-сосудистые заболевания. Эти факторы риска связаны с низким уровнем L-карнитина и высоким окислительным стрессом и воспалением.
COVID-19 заражает людей посредством прикрепления к поверхности клетки-хозяина и связывания своего шипового белка с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) на начальном этапе10. После прикрепления белок-спайк SARS-CoV-2 дополнительно расщепляется, чтобы облегчить его проникновение в клетку-хозяин.Расщепление опосредуется фуринпептидазой в сайте S1 / S2 белка-шипа и трансмембранной протеазой серин 2 (TMPRSS2) в сайте S2 ‘в домене S2, как показано в клетках дыхательных путей человека 10 ( Рисунок 2 ). Повышенные системные воспалительные состояния, по-видимому, ухудшают исходы COVID-19, инициируя контррегуляторный ответ, который включает повышение уровня рецептора ACE2 и связанных с ним пептидаз 11 .
Рисунок 2. рецепторов ACE2 и вирусная инфекция. SARS-CoV-2 инфицирует клетки дыхательных путей человека посредством связывания своего шипового белка с рецептором ACE2. Затем TMPRSS2 и фурин расщепляют спайковый белок, позволяя вирусу проникнуть в клетку.
Связывание гликопротеина шипа SARS-CoV-2 с ACE2, которое запускает опосредованное вирусом клеточное поглощение, также может вызывать всплеск воспалительного выброса цитокинов (цитокиновый шторм) частично из-за снижения доступности функционального ACE2. Одной из причин такого цитокинового шторма является дисбаланс соотношения между ACE1 (провоспалительный медиатор) и ACE2 (противовоспалительный медиатор).Это может привести к нарушению регуляции системы ренин-ангиотензин-альдостерон, что приведет к плохим результатам для здоровья и, во многих случаях, к смерти 11 . Следовательно, большой интерес вызвали методы лечения системного воспаления и связывания рецептора COVID-19 10 .
Физиологическая роль ACE2 заключается в снижении артериального давления и противодействии воспалению за счет уменьшения провоспалительного медиатора ангиотензина (1–7) (ссылка 11). Превращение ангиотензина I в ангиотензин II опосредуется ACE1.Повышение ACE1 или снижение ACE2, вызванное SARS-CoV-2 в инфицированных клетках, может отражать повышенное воспалительное состояние, характерное для тяжелого COVID-19 (ссылка 11). Следовательно, терапии, пытающиеся подавить ACE2, не должны влиять на соотношение ACE1 / ACE2 11 .
L-карнитин как иммуномодулятор за счет противовоспалительного действия
Лонза предположил, что добавление L-карнитина тартрата может повлиять на экспрессию ACE2 и, следовательно, его присоединение к белку шипа SARS-CoV-2 за счет снижения воспаления.Чтобы проверить это, ученые использовали модель нагрузки с физической нагрузкой как на грызунах, так и на людях, чтобы вызвать воспаление и оценить, может ли способность L-карнитина тартрата подавлять экспрессию ACE2 снижение инфекционности SARS-CoV-2 у человека in vitro. Система на основе эпителиальных клеток легких 5 .
Упражнения как модель для усиления воспаления и увеличения ACE2
Было показано, что как исчерпывающие аэробные упражнения, так и упражнения с отягощениями увеличивают кратковременный (<96 ч) окислительный стресс и механическое повреждение мышц, что приводит к усилению воспаления 12 .Напряженные упражнения привели к увеличению воспалительного маркера C-реактивного белка (CRP) до уровней, сопоставимых с уровнями, наблюдаемыми при сердечно-сосудистых заболеваниях 12 . Недавно было показано, что ACE2 повышается после тяжелых упражнений 13 . В совокупности эти открытия побудили Лонза использовать упражнения в качестве модели для индукции воспалительного состояния и повышения уровня ACE2, аналогичного тем, которые наблюдаются при хронических заболеваниях.
Влияние L-карнитина на факторы зависимости от хозяина и маркеры воспаления во время воспаления, вызванного физической нагрузкой
В нашем первоначальном исследовании изучалась дозозависимая реакция L-карнитина тартрата на тканевом уровне, чтобы определить, влияет ли он на уровни белка и мРНК факторов зависимости от хозяина инфекции SARS-CoV-2, ACE1, ACE2, TMPRSS2 и фурина, а также воспалительных маркеров сывороточного CRP и интерлейкина-6 (IL-6).Крыс подвергали высокоинтенсивным тренировкам, чтобы вызвать воспаление5. Тартрат L-карнитина вводили ежедневно в течение 6 недель в дозах 250–4000 мг, эквивалентных дозе для человека (HED). В контрольной группе упражнений, в которую не вводили L-карнитин тартрат, уровни белка и мРНК ACE2, TMPRSS2 и фурина в легких, печени и мышечных тканях были увеличены (примерно в 1,5–3 раза) и уровни ACE1 уменьшилось. Группа, принимавшая L-карнитин, показала дозозависимое снижение уровней ACE2, TMPRSS2 и фурина с максимальным эффектом, наблюдаемым при 200 мг / кг / день, что соответствует 2000 мг HED.Несмотря на снижение уровней ACE2, добавка L-карнитина не увеличивала соотношение ACE1 / ACE2, которое оставалось низким по сравнению с контрольной группой, что позволяет предположить предотвращение всплеска воспаления. Ослабление воспаления, вызванного L-карнитином, подтверждалось снижением сывороточных уровней CRP и IL-6 (ссылка 5). Эти модулирующие эффекты L-карнитина тартрата наблюдались только в ответ на вызванное физической нагрузкой воспаление 5 .
Уровни ACE1 и ACE2 в сыворотке и соотношение ACE1 / ACE2 связаны с несколькими сопутствующими заболеваниями, которые могут ухудшить тяжесть COVID-19, включая артериальную гипертензию, диабет II типа, ожирение и сердечно-сосудистые заболевания, а также у курильщиков 14 .Поэтому мы оценили влияние ежедневного приема L-карнитина тартрата, дающего 2 г элементарного L-карнитина, на сывороточные уровни ACE1, ACE2, фурина, TMPRSS2 и CRP у людей5. Основную группу составили 80 здоровых людей в возрасте от 21 до 65 лет. Участники прошли 5-недельную программу тренировок с умеренными физическими нагрузками, кульминацией которой стали интенсивные тренировки с отягощениями, призванные вызвать повреждение и воспаление мышц. Испытание с физической нагрузкой привело к значительному повышению сывороточных уровней ACE2, TMPRSS2 и фурина, в то время как уровни ACE1 остались неизменными.
Интересно, что по сравнению с группой плацебо субъекты, получавшие L-карнитин тартрат, сообщили о меньшем повреждении мышц и воспалении, о чем свидетельствуют более низкие уровни сывороточной креатинкиназы и CRP, соответственно. Последний вывод согласуется с исследованиями, показывающими, что добавление антиоксидантов снижает уровень СРБ во время упражнений 12 . Примечательно, что тартрат L-карнитина предотвращал системное повышение сывороточного ACE2, не влияя на ACE1. Предыдущие исследования показали, что дисбаланс действия ACE1 и ACE2 является основной движущей силой патофизиологии COVID-19.Исследование Lonza на людях показало, что тартрат L-карнитина не изменяет соотношение ACE1 / ACE2.
Способность тартрата L-карнитина снижать АПФ2 сложна; однако наши данные предполагают, что это связано, по крайней мере частично, с его антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. В исследовании на грызунах добавление L-карнитина тартрата привело к значительному увеличению антиоксидантной способности, что продемонстрировано увеличением супероксиддисмутазы (SOD) наряду с уменьшением воспаления 15 .
Окислительный стресс определяется как дисбаланс между производством активных форм кислорода (ROS) и уровнями антиоксидантов, таких как SOD ( Рисунок 3 ). Было показано, что заражение SARS-CoV-2 или другими вирусами значительно увеличивает выработку свободных радикалов иммунными клетками, что приводит к окислительному стрессу. Точно так же упражнения повышают метаболизм, вызывая увеличение использования кислорода и, в конечном итоге, вызывая окислительный стресс 16 , 17 .Окислительный стресс, вызванный физической нагрузкой, как известно, изменяет структуру и функцию клеток, тем самым способствуя воспалению и повреждению мышц 15 . Наше исследование на грызунах показало, что добавка тартрата L-карнитина снижает окислительный стресс, на что указывает дозозависимое снижение уровня малонового диальдегида 15 в сыворотке и, как следствие, воспаление. Эти изменения сопровождались повышением антиоксидантной способности, о чем свидетельствует увеличение ряда антиоксидантных ферментов, включая СОД, каталазу и глутатионпероксидазу.В совокупности эти данные указывают на корреляцию между эффектами L-карнитина на смягчение окислительного стресса и воспаления и его эффектами на снижение уровня ACE2, TMPRSS2 и фурина; это предполагает механизм наблюдаемых эффектов L-карнитина на ингибирование инфекции эпителиальных клеток легких человека Calu-3 5 . Более того, тот факт, что тартрат L-карнитина приводит к снижению уровней мРНК ACE2, предполагает, что он может играть модулирующую роль через эффекты на уровне генов. Это примечательно, учитывая недавнее сообщение о том, что L-карнитин может связывать некоторые факторы транскрипции, что приводит к модуляции их нижележащих генов, таких как ACE2 (см.18).
Рис. 3. L-карнитин и окислительный и воспалительный статус. L-карнитин помогает регулировать баланс между окислительным стрессом и антиоксидантной способностью в здоровых клетках. Более низкий уровень L-карнитина может нарушить баланс и повысить восприимчивость к инфекциям, вызываемым вирусами, такими как SARS-CoV-2, в воспаленных клетках.
Тартрат L-карнитина снижает заражение SARS-CoV-2 клеток Calu-3 путем подавления экспрессии рецептора ACE2
Иммунные ответы, клинические проявления и тяжесть исходов значительно различаются среди пациентов, инфицированных COVID-19, и включают мышечную слабость, лихорадку и т. респираторные осложнения.В экстремальных сценариях пациенты испытывают цитокиновый шторм, поражающий легкие 3 . Обширный анализ транскриптома легких показал, что люди с высокими факторами риска тяжелых исходов заболевания экспрессировали ACE2 на гораздо более высоких уровнях, чем контрольные субъекты 19 . Эти открытия привели Лонза к исследованию того, может ли L-карнитин тартрат модулировать уровни экспрессии ACE2 в культивируемых клетках Calu-3, тем самым снижая инфекционность SARS-CoV-2 5 . Результаты показали, что тартрат L-карнитина снижает уровни мРНК ACE2 и дозозависимо снижает инфекцию SARS-CoV-2 в клетках Calu-3 5 .
В совокупности эти результаты демонстрируют, что лечение тартратом L-карнитина значительно снижает восприимчивость клеток Calu-3 к инфекции SARS-CoV-2. Эти эффекты, вероятно, опосредованы снижением экспрессии факторов хозяина, необходимых вирусу для присоединения к клетке и проникновения в нее (, рис. 4, ).
Рис. 4. L-карнитин и инфекция легочных клеток. L-карнитин снижает уровни ACE2, TMPRSS2 и фурина в моделях воспаления, вызванного физической нагрузкой, у крыс и людей, тем самым снижая восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2.
Выводы
Окислительный стресс, вызванный острой вирусной инфекцией, помогает стимулировать усиленный воспалительный ответ. В условиях нынешней пандемии COVID-19 является основной целью исследований, и ученые и врачи изучают широкий спектр стратегий вмешательства, включая использование методов притупления воспалительных состояний, характерных для вируса. Медицинские проявления COVID-19 включают лихорадку, сухой кашель и респираторные осложнения. Эти симптомы могут перерасти в опасные для жизни проблемы для людей с сопутствующими заболеваниями, такими как диабет II типа, слабость, болезни сердца и общее старение.Объединяющей темой, объединяющей эти сопутствующие заболевания, является хроническое воспаление и низкий уровень эндогенного L-карнитина. Lonza показал, что этот питательный ингредиент может ослаблять воспаление и окислительный стресс, вызванное системными упражнениями, как у людей, так и у грызунов. Прием добавок снижает уровни ACE2, фурина и TMPRSS2 в сыворотке и тканях, которые считаются факторами хозяина для проникновения SARS-CoV-2 в клетки человека. Снижение уровней экспрессии факторов хозяина коррелировало со снижением вирусной инфекционности эпителиальных клеток легких человека в модели клеточной культуры.Lonza установил профиль безопасности и переносимости тартрата L-карнитина у людей в суточной дозе до 3 г (что эквивалентно 2 г элементарного L-карнитина). В настоящее время необходимы дальнейшие исследования влияния L-карнитина тартрата на предотвращение инфекции SARS-CoV-2 и осложнений в клинических испытаниях на людях.
АВТОРЫ
Шейн Э. Дурки 1 , Зайнулабедин М. Сайед 2 и Ауатеф Белламин 3
АДРЕС
Lonza Consumer Health Inc., 412 Mt. Kemble Avenue, Морристаун, Нью-Джерси, 07960, США
1 бакалавр, магистр делового администрирования, вице-президент по инновациям платформы
2 к.э.н., заместитель директора по НИОКР, ингредиенты
3 к.э.н., старший научный руководитель — питание
Total Lean 3X жидкая пищевая добавка с L-карнитином
Total Lean 3X жидкая пищевая добавка L-карнитин — 16 унцийМагазин не будет работать корректно, если куки отключены.
Похоже, в вашем браузере отключен JavaScript. Для наилучшего взаимодействия с нашим сайтом обязательно включите Javascript в своем браузере.
Вы успешно зарегистрировались
{{#if error}} {{/если}} {{успех}} {{/в}} {{/в}} {{/в}}{{#genertatePrescriptionText PharmacyDetails.считать}} Ваши {{count}} {{предписания}} {{status}} {{/ genertatePrescriptionText}}
логин Пожалуйста, войдите в свою учетную запись аптеки
{{/в}}Добавить Управление аптек
{{/в}} {{/в}} {{/в}} {{/в}} {{/в}}Продукты для снятия аллергии. В Магазин
{{/в}} {{/в}} {{/в}} {{/в}}От производителя
ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ
Арт.0379915
GNC Total Lean Triple Strength L-Carnitine Liquid разработан с научной точки зрения для поддержки метаболизма жирных кислот и ускорения восстановления мышц. * Наслаждайтесь этим восхитительным вкусом фруктового пунша, принимая его непосредственно или добавляя в воду за 3060 минут до тренировки. Продукты GNC Total Lean были созданы, чтобы помочь вам взять под контроль свои цели по снижению веса, сосредоточиться на своем здоровье и при этом оставаться полностью собой.
* Эти утверждения не проверялись Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.Эти продукты не предназначены для диагностики, лечения или предотвращения каких-либо заболеваний.
БОЛЬШЕ ИНФОРМАЦИИ
Название продукта | Жидкая пищевая добавка Total Lean 3X с L-карнитином — 16 унций |
---|---|
Суббренд | Всего бережливого производства |
Количество в упаковке | 1 |
Контейнер типа | пластиковая бутылка |
Форма | Жидкость |
Ароматизатор | Фруктовый пунш |
Заявление об ограничении ответственности | * «Это утверждение не было проверено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.Этот продукт не предназначен для диагностики, лечения или предотвращения каких-либо заболеваний ». |
Страна производитель | США |
Размер порции | 1 ТБЛ |
Количество калорий | 20 |
Пищевая ценность / дополнительные сведения | См. Изображение на этикетке |
Лучшее для | Похудение и управление |
Опора 65 | № |
КАК ИСПОЛЬЗОВАТЬ
ИНГРЕДИЕНТЫ
БЕЗОПАСНОСТЬ
Проконсультируйтесь с врачом перед использованием этого продукта, если вы беременны, кормите грудью, принимаете лекарства или страдаете заболеванием.