Здоровье сосудов и Оксид азота (Nitric oxide)
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Что такое оксид азота
В конце ХХ века было обнаружено, что вырабатываемый в организме оксид азота является универсальным мессенджером и регулирует основополагающие системы функционирования организма. Это открытие коренным образом изменило представления о биохимических механизмах гомеостаза. Сегодня — это самая изученная молекула в истории медицины.
Впервые, оксид азота в организме человека был обнаружен в 1977 году врачом и фармакологом Ф. Мурадом (США). Молекулой года назвал оксид азота в 1992 году журнал «Science». Спустя 6 лет ученые, сыгравшие особую роль в ее изучении, получили Нобелевскую премию за открытие ключевой роли оксида азота в сердечно-сосудистой системе. [ 1 ] С тех пор, оксиду азота посвящается 4 тысячи статей в год, а исследователи заявляют что «наука XXI века — биология оксида азота».
«Оксид азота (NO) — биологический газ, который вырабатывает сам организм, чтобы восстанавливать, сохранять, защищать клетки. Для сердца важнее кислорода» — уверен Dr. Abbas Qutab, которого в 2003 году Конгресс США назвал Врачом Года.
Оксид азота (NO) — короткоживущая парамагнитная незаряженная молекула, регуляторная система характерная для всех млекопитающих. Присутствует во всех эндотелиальных клетках независимо от размера и функции сосудов, в том числе и коже [ 2 ]. Проникает через мембраны в клетки в 1,4 раза быстрее кислорода, где выполняет функцию сигнальной молекулы или тканевого гормона.
По своим физико-химическим свойствам оксид азота (NO) представляет собой газ, который в клетках организма может находиться в трех переходящих друг в друга формах: в виде нитрозония (NO+), нитроксиланиона (NO-) и свободного радикала NO*, имеющего неспаренный электрон (N*=0). Все формы оказывают воздействие на внутриклеточные мишени. Однако NO* в виде свободного радикала из-за наличия неспаренного «лишнего» электрона обладает наиболее высокой химической активностью (в три раза большей, чем у кислорода) [ 3, 4 ]. Большинство основных химических взаимодействий NO в биологических системах включают в себя стабилизацию неспаренного электрона [ 5 ].
В просвете сосуда оксид азота быстро инактивируется (окисляется до нитритов и нитратов) растворенным кислородом, а также супероксидными анионами и гемоглобином и выводится с мочой. Эти свойства предотвращают действие оксида азота на расстоянии от места его высвобождения, что делает его важным локальным регулятором сосудистого тонуса и функции тромбоцитов.
Прямое действие оксида азота ограничивается коротким периодом полужизни (менее 4 секунд в биологических растворах) и сравнительно коротким расстоянием, на которое эта молекула может перемещаться.
При нарушении или невозможности его образования (при дисфункции эндотелия), здоровые эндотелиальные клетки пограничной области, не могут компенсировать его высвобождение [ 6 ].
О ВАЖНОСТИ СЕКРЕЦИИ ОКСИДА АЗОТА
Роль оксида азота в организме человека
Оксид азота обладает широким спектром биологического действия в организме человека. Различными механизмами регулирует включение самых разных внутриклеточных процессов: снятие спазмов и расширение сосудов · предупреждение тромбообразования · регуляция иммунных клеток · нейромедиатор межклеточной сигнализации · регуляция производства энергии · восстановление ткани и заживление ран · модуляция процессов сращивания переломов костей · защита от действий свободных радикалов · активация функции пищеварительного тракта
Снимает спазмы и расширяет сосуды (сосудорасширяющий агент)
Оксид азота — это наиболее мощный из эндогенных вазодилаторов, стимулирующий продолжительную релаксацию сосудов. Это главное вещество, регулирующее тонус кровеносных [ 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ] и лимфатических [ 15 ] сосудов. Именно от него зависит диастолическое давление, интенсивность кровообращения в тканях и органах. Расслабляет гладкомышечную мускулатуру широкого спектра мышц.
Обсуждая эндотелий, мы упомянули что расширение сосудов связано с действием оксида азота и простациклина [ 16 ]. Но простациклин имеет значительно меньшее влияние на расширение сосудов чем оксид азота — принято считать, что он просто дополняет действие NO [ 17 ].
Расширение сосудов происходит по схеме: эндотелий выделяет к расположенным рядом гладко-мышечным клеткам оксид азота, что активирует в них гуанилатциклазу которая одновременно является и рецептором оксида азота, и ферментом, который синтезирует вторичный посредник — цГМФ [ 18 ]. Повышение внутриклеточной концентрации цГМФ приводит к снижению уровня ионов кальция в цитозоле клеток и ослаблению связи между миозином и актином, что и позволяет клеткам расслабиться, то есть принять первоначальную форму и размеры [ 19 ].
Оксид азота оказывает сильное спазмолитическое действие — снимает спазмы гладкой мускулатуры кровеносных сосудов и других внутренних органов: желудка, кишечника и др. Например, действие популярных нитратов типа нитроглицерина и нитросорбида, снимающих острый приступ и спасающих жизни при стенокардии («грудная жаба»), почечной, печёночной или кишечной колике, приступах бронхиальной астмы, повышенном тонусе матки — основано лишь на том, что они вызывают производство оксида азота.
Только с открытием оксида азота стала ясна механика действия нитроглицерина — самого распространенного и эффективного лекарства которое применяют для лечения спазма коронарных артерий уже на протяжении 170 лет. При расщеплении препарата образуется NO, что приводит к расширению сосудов сердца, в результате чего уходит чувство боли.
На основе оксида азота построено большинство фармацевтических препаратов, цель которых снижение артериального давления, уменьшение сосудистого тонуса (антиангинальные средства).
Из-за своих сосудорасширяющих свойств, оксид азота активно используется в профилактике и лечении гипертонической болезни [ 20 ], инсульта, ишемической болезни сердца
Установлено, что хронический дефицит окиси азота в организме приводит к развитию артериальной гипертонии. Если у вас повышенное кровяное давление, то это сигнал о нарушении обмена веществ, причиной которого обычно бывает недостаток оксида азота. Например, в исследовании уровня NO у детей и подростков с первичной артериальной гипертензией и гипотензией было установлено, что продукция NO при первичной гипертензии в 2 раза ниже (12,53 3,07 мкМ), чем в контрольной группе здоровых детей (24,09 3,45 мкМ; р<0,05) [ 22 ].
Недостаток оксида азота в организме приводит к развитию гипертонии. Если у вас повышенное кровяное давление, то это сигнал о нарушении обмена веществ, причиной которого обычно бывает недостаток оксида азота. Профессор Г.Г. Арабидзе: «В основе прогрессирования гипертонии лежит нарушение равновесия между ангиотензином-II и оксидом азота с избытком первого и/или с недостатком второго» [ 23, 24 ].
NO регулирует систольное давление, гломерулярное и медуллярное кровоснабжение, вызывает расслабление трабекулярной сети и ресничных мышц [ 25 ], снимает бронхоспазм, напряжение с нижних мочевых путей, регулирует моторику кишечника, вызывает релаксацию круговых мышц прямой кишки и осуществляет тоническое ингибирование области привратника. Оксид азота участвует в релаксации уретры [ 26 ] и модулирует перистальтику ротоглотки и пищевода [ 27 ].
Например, у больных с тяжелой формой бронхиальной астмы образование NO значительно снижено по сравнению со здоровыми детьми того же возраста, что согласуется с экспериментальными и клиническими данными, свидетельствующими о выраженном бронхолитическом и сосудорасширяющем действии NO в легких [ 28 ]. Ингаляция очень низких концентраций NO (5 – 20 пмоль) дает благоприятный терапевтический эффект при ряде заболеваний легких, сопровождающихся бронхоспазмом, легочной гипертензией, другими нарушениями [ 29 ].
Важный компонент предупреждения тромбообразования
NO предотвращает и тормозит агрегацию тромбоцитов [ 30 ], адгезию нейтрофилов [ 31 ] и тромбоцитов [ 32 ] к эндотелию сосудов.
Оксид азота эффективно препятствует образованию кровяных сгустков лейкоцитов и кровяных пластинок, и адгезии этих сгустков к эндотелию. Такое действие оксида азота имеет большое значение на ранних стадиях развития тромбов и при атеросклеротических повреждениях стенок сосудов. [ 33 ].
Ингибирование NO-синтазы у здоровых добровольцев достоверно увеличивает время свертывания крови и ухудшает другие показатели коагулограммы. Отмечается рассасывание геморроидальных узлов, тромбов мелких и средних вен при их варикозном расширении, снижение «плохого» холестерина в крови, предотвращение образования атеросклеротических бляшек [ 34 ]. Замедляет рост бляшек. Может обращать процесс их образования, очищать сосуды от них.
Кроме того, оксид азота может выступать в роли антиростового фактора, замедляя пролиферацию и миграцию гладко-мышечных клеток сосуда [ 35, 36 ], что происходит при развитии атеросклероза [ 37, 38, 39 ], а также синтез ими коллагена [ 40 ], который увеличивает жесткость сосуда.
Параллельно NO препятствует адгезии и миграции моноцитов в стенку сосуда, являясь, таким образом, одним из ведущих антиатеросклеротических факторов. Дефицит NO ускоряет развитие и прогрессирование атеросклероза [ 41, 42, 43 ]. Доказано, что при восстановлении нормального уровня оксида азота течение атеросклероза замедляется.
Активно изучается роль оксида азота в сдерживании развития атеросклероза, в связи с его способностью влиять на повреждающее действие гомоцистеина на сосудистую стенку, на образование комплексов окисленного холестерина с липопротеинами низкой плотности и на последующее развитие атеросклеротических бляшек. Появляются убедительные основания полагать, что NO — важный фактор, модулирующий тромботический ответ на надрыв бляшки [ 44 ]. Кроме того известно, что оксид азота вовлечен в антиатерогенное действие эстрогенов [ 45 ].
Важнейший регулятор иммунных клеток
«Оксид азота является важнейшим регулятором иммунных клеток. Это тех, что помогают бороться с инфекциями». Доктор Томас Джозеф Барк [ 46 ].
Оксид азота отвечает за цитостатические и цитотоксические эффекты макрофагов, так как клетки-киллеры используют NO для уничтожения бактерий и опухолей. Синтез оксида азота фагоцитирующими клетками связывается с регуляцией (ингибированием) разрастания (пролиферации) лимфоцитов [ 47, 48 ], микробицидным и противоопухолевым действием [ 49, 50, 51 ].
Стимулирует хемотаксис нейтрофилов [ 52, 53 ]. Стимулирует индуцированный фактором некроза опухоли синтез интерлейкина-8. Уменьшает адгезию тромбоцитов и макрофагов, снижая тем самым воспалительные каскады.
Важный нейромедиатор межклеточной сигнализации
Оксид азота является важным нейромедиатором межклеточной сигнализации, центральной и периферической нервных систем [ 54, 55, 56 ].
Вегетативная нервная система вырабатывает оксид азота. Он выделяется в синапсах, нервных окончаниях, иннервирующих разные органы. Нейрональные функции оксида азота:
– контролирует осцилляторную активность нейронов [ 57 ],
– является медиатором ноцицепции [ 58 ], термогенеза [ 59 ], обоняния [ 60 ], принятия пищи [ 61 ] и воды,
– снижает тревожность, регулирует выход нейромедиаторов [ 62 ];
– участвует в процессах координации и баланса [ 63 ], в формировании циркадных ритмов [ 64, 65 ];
– играет центральную роль в процессах долгосрочной потенциации и, соответственно, обучения и долговременной памяти [ 66, 67 ].
Регулирует производство энергии
Оксид азота и его метаболиты участвуют в регуляции окислительного фосфорилирования и продукции АКМ в митохондриях [ 68, 69 ]. Производство энергии в организме человека мы разбираем здесь.
Восстанавливает ткани и улучшает заживление ран
Активирует синтез белка на генетическом уровне, в том числе цитоскелетных и сократительных.
Рис. 1. Роль оксида азота в восстановлении (репарации) кожи [ 70 ].
Модулирует процессы сращивания переломов костей
Оксид азота стимулирует деятельность клеток костной ткани — остеобластов, чем самым создает новую костную ткань. Заботится об обмене веществ кости так, чтоб создание кости было быстрее ее разрушения.
Защита от действий свободных радикалов
Космическое излучение, зависящее от солнечной активности, может вызывать генетические повреждения, ускорять старение организма и приводить к заболеваниям. Организм защищается от потока радиации и сопровождающих его свободных радикалов, своими собственными свободными радикалами, например, оксидом азота. [ 71 ]
Оксид азота осуществляет регуляцию окислительных ферментов, предотвращающих воздействие свободных радикалов. Задерживает радикалов (ингибитор) и таким образом оказывает защитное действие на клетки и ткани в условиях окислительного стресса [ 72, 73 ].
Активация функции пищеварительного тракта
Три аспекта полезного действия оксида азота в желудке: антибактериальная, выработка слизи и расширение сосудов. [ 74 ] Формирует питьевое и пищевое поведение, поскольку регулирует кровоток и обмен солей в почках и пищеварительной системе.
Увеличение количества оксида азота в клетках приводит к продлению жизни клетки. Если рассматривать организм как сложную самоуправляющуюся и управляемую систему клеток, то смерть группы клеток, а затем и органа/системы, будет предпосылкой смерти всего организма. Смерть клетки может происходить путем запрограммированной её гибели (апоптоз), или в результате воздействия внешних факторов, когда механизм смерти клетки обусловлен гипоксией, эндо(экзо)токсикозом и иммунным конфликтом. [ 75 ]
Апоптоз является нашим собственным механизмом «выбраковки» злокачественных клеток. Есть множество научных публикаций, которые убедительно свидетельствуют об эффективном защитном действии NO против клеточного апоптоза. NO оказывает антиапоптотическое действие на гепатоциты in vivо, а также на тимоциты и лимфоциты [ 76 ]. Это можно использовать при неодегенеративных болезнях, когда клетки преждевременно умирают. Такими болезнями являются болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера.
Резюмируем. Оксид азота снимает спазмы и дает повышенный объем крови для клеток. Может эффективно препятствовать тромбозу кровеносных сосудов. Ускоряет заживление ран и восстановление после хирургических операций. Эффективно укрепляет иммунную систему. Предотвращает воздействие свободных радикалов. И наконец, препятствует смерти клетки. Все это указывает на то, что NO влияет на продление жизни.
Дополнительную информацию о роли оксида азота см. в Википедии.
ЧТО МЕШАЕТ СЕКРЕЦИИ?
Эндотелий и оксид азота
Сравнивая функции эндотелия и оксида азота нам становится ясно, что роль «модератора» основных функций эндотелия принадлежит оксиду азота. Именно он регулирует активность и последовательность запуска всех биологически-активных веществ, продуцируемых эндотелием. И соответственно, снижение синтеза NO является главным в развитии дисфункции эндотелия [ 77 ].
Нормально функционирующий эндотелий постоянно секретирует небольшие количества оксида азота (так называемый базовый фон), который необходим для поддержания тонуса артериальных сосудов. При механическом воздействии (усилении тока или пульсации крови), химическом, бактериальном или вирусном воздействии, его синтез значительно усиливается. Он также усиливается при дефиците кислорода в ткани (гипоксии), при чрезмерно высоком уровне гормона эстрогена, при низком статусе железа, в ответ на выброс в кровь ацетилхолина, гистамина, норадреналина, брадикинина, АТФ и др.
К сожалению, с возрастом NO вырабатывается все меньше. Осложняет ситуацию то обстоятельство, что в случае разных сосудистых нарушений именно NO-исполняющая функция эндотелия оказывается наиболее уязвимой. Причина этого — высокая нестабильность молекулы оксида азота, являющейся по природе своей свободным радикалом.
Недостаточный выход оксида азота приводит к тому, что часть образующихся в эндотелии веществ, меняют свои физиологические эффекты на противоположные. Так возникает атеросклероз, коронароспазм, утолщение (гипертрофия) сосудистой стенки и другие сосудистые патологии, которые мы рассмотрели выше.
Доказано, что значительное снижение экспрессии оксида азота клетками эндотелия, приводит к эндотелиальной дисфункции сосудистого русла и, как следствие, к повышению общего периферического сосудистого сопротивления, снижению кровоснабжения сердечной мышцы [ 78 ], мозга и др. Установлена устойчивая связь между снижением синтеза NO и хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Популярный блоггер и проповедник здорового образа жизни, сердечно-сосудистый хирург доктор Утин уверен, что проблема оксида азота гораздо шире сердечно-сосудистых заболеваний: «Большинство болезней, которые могут прервать вашу яркую и интересную жизнь возникают из-за недостатка выработки оксида азота».
Так это или нет, науке еще предстоит разобраться. Одно мы можем сказать уже сейчас точно — оксид азота важен для здоровья сосудов. Зная это, мы задаемся вопросом как же получать и поддерживать его секрецию в норме?
℗
Образование оксида азота в организме
Существует два источника извлечения оксида азота:
- из молекул-предшественников,
- прямые доноры — медицинские препараты, которые распадаются в организме с выделением оксида азота. Это такие популярные лекарства как нитроглицерин, изосорбида динитрат, молсидомин, cилденафил (виагра) и др. «Новым направлением развития фармацевтики, по-видимому, следует считать создание особого класса эффективных лекарственных препаратов, напрямую регулирующих синтез эндотелиального NO и тем самым, напрямую улучшающих функцию эндотелия», — считает доктор мед. наук Бувальцев В.И. [ 79 ].
Путь постоянного приема лекарств нас не интересует, поэтому рассмотрим природный способ получения NO из молекул-предшественников. Их два:
- путь аргинина (ферментативный),
- и нитратный путь (неферментативный).
Неферментативное высвобождение NO нитратным способом в организме происходит лишь в контакте с бактериями полости рта или с ультрафиолетом солнца, поскольку в организме человека отсутствуют ферменты, которые могут превращать нитраты в нитриты. Например, активация ультрафиолетовым излучением высвобождения NO в коже, приводит к стимуляции меланогенеза (солнечный загар) и образованию эритемы — сильного покраснения кожи, вызванного расширением капилляров [ 80 ].
Поэтому главным способом получения оксида азота в организме, является путь окисления аминокислоты L-аргинина или её аналогов [ 81 ] молекулярным кислородом (см. рис. 2).
Рис. 2. Синтез оксида азота из L-аргинина.
Катализатором этой реакции выступает фермент нитрооксидсинтаза (NO-синтаза, или NOS), который существует в трех изоформах:.
— эндотелиальная (eNOS) — постоянно присутствует в клетках;
— нейрональная (nNOS) или мозговая (bNOS) — постоянно присутствует в клетках;
— индуцибельная (iNOS) или макрофагальная (mNOS) — фермент синтезируется в ответ на определенное внешнее воздействие на клетку (воспаление).
В норме образование оксида азота происходит в основном с помощью эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), поскольку под влиянием nNOS выход NO низкий.
NO-синтаза (eNOS) производится из молекул-предшественников, которые должны поступать в организм с пищей [ 82 ].:
- условно-незаменимая аминокислота L-аргинин (или её аналоги),
- ферменты синтеза,
- сопутствующие кофакторы (витамины, железо, аминокислоты).
Недостаток «кормовой базы», а так же поступления кислорода будет означать только одно — синтез NO будет недостаточен.
Однако, запастись предшественниками NO — это еще не все. Многочисленные исследования, опубликованные в ведущих рецензируемых журналах, указывают на то, что сам по себе прием аргинина существенно не влияет на продукцию оксида азота и не вызывает длительного расширения сосудов. Другими словами, одного диетического приема пищевых донаторов оксида азота для его выхода недостаточно [ 83 ] — необходимо простимулировать его непосредственное высвобождение, и делать это постоянно, так как NO крайне короткоживущая молекула.
Так как же добиться массовой выработки оксида азота?
Наиболее важным стимулятором секреции оксида азота является напряжение сдвига. При увеличении скорости сдвига пристеночного слоя крови апикальная мембрана эндотелиоцитов деформируется, и они синтезируют NO и сосуд расширяется. Увеличение скорости кровотока стимулирует выход NO, благодаря чему поддерживается длительное расширение сосудов [ 84 ].
Что такое напряжение сдвига. Почти во всех кровеносных сосудах наблюдается слоистое течение крови, без завихрений и перемешивания слоёв. Вблизи стенки сосуда располагается слой плазмы, а по оси с большой скоростью движется слой эритроцитов. Слои скользят относительно друг друга, что создаёт сопротивление (трение) для течения крови. Между слоями возникает напряжение сдвига, вследствие разности скорости движения слоев по отношению к глубине их залегания.
Под действием однонаправленного напряжения сдвига эндотелий приобретает элипсовидную форму, вытягивается в направлении движения крови, внутри клеток изменяется ориентация органелл [ 85 ]. Поток крови деформирует эндотелиальную мембрану, что приводит к активации ионных каналов и изменению гликокаликса, белков цитоскелета, возбуждению тирозинкиназных механорецепторов на поверхности клетки [ 86 ]. Это усиливает запуск систем внутриклеточных мессенджеров и синтез биологически активных веществ, в том числе и NO, оказывающих широкий спектр местных и системных регуляторных воздействий.
Характер ответа эндотелия зависит от величины, направления и постоянства напряжения сдвига, которое напрямую связано со скоростью сдвига, скоростью потока, вязкостью крови и формой (кривизной) сосуда.
Наиболее естественный способ вызвать напряжение сдвига, и соответственно повышенную секрецию оксида азота — активная мышечная деятельность — из-за работающей мышцы увеличивается кровообращение. Вызывают секрецию оксида азота и бикарбонатные термальные спа-процедуры. Но триггер запуска выхода оксида азота здесь несколько другой. Мы подробно обсудим это далее, а сейчас поговорим о физической активности.
ПРОДОЛЖИТЬ ЧТЕНИЕИспользуемые в статье источники:
[ 1 ] 10 декабря 1998 г. в Стокгольме (Швеция) трем ученым из США Роберту Ф. Ферчготту, Луису Дж. Игнарро и Фериду Мураду была вручена Нобелевская премия за 1998 г. в области физиологии и медицины за открытие роли «оксида азота как сигнальной молекулы в сердечно-сосудистой системе».
[ 2 ] www.ted.com
[ 3 ] Проблема оксида азота в неврологии / В. А. Малахов, А. Н. Завгородняя, В. С. Лычко и др. – Сумы: СумГПУ им. А.С. Макаренко, 2009. – 242 с.
[ 4 ] Miclescu Adriana. Nitric oxide and pain: «Something old, something new»/ Adriana Miclescu and Torsten Gordh //Acta Anaesthesiologica Scandinavica. – 2009. — N 53 (9). – Р. 110711208
[ 5 ] Kerwin J.F., Lancaster J.R., Feldman P.L. Nitric oxide: a new paradigm for second messengers // J. Med. Chem., 1995; 38: p.4343-4362.
[ 6 ] Функция эндотелия: фокус на оксид азота. Беловол А.Н., член-корресп., д. мед. н., профессор, Князькова И.И., д. мед. н., доцент кафедры внутренней медицины №1 и клинической фармакологии Харьковского национального медицинского университета.
[ 7 ] Faraci F.M. Regulation of thecerebral circulation by endothelium // Pharmacol. Ther – 1992 – Vol.56. – P. 1-22.
[ 8 ] Radomski M.W., Moncada S. Regulation of vascular homeostasis by nitric oxide // Thromb. Haemost. – 1993. – Vol. 70.- P. 36-41
[ 9 ] McLarty A.J., McGregor C.G.A., Miller V.M. Endothelium-derived factors modulate contraction of bronchial smooth muscle // Am. J. Physiol – 1993 -Vol. 264 – P. R999-R1003
[ 10 ] Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Архипенко Ю.В. Оксид азота в сердечно-сосудистой системе: роль в адаптационной защите // Вестник РАМН — 2000 — № 4 – С. 16-21
[ 11 ] Furlong B., Henderson A.H., Lewis M.J. et al. Endothelium-derived relaxing factor inhibits in vitro platelet aggregation // Br. J. Pharmacol — 1987. – Vol. 90 – P. 687-692
[ 12 ] Lefer A.M., Lefer D.J. Endothelial dysfunction in myocardial ischemia and reperfusion: role of oxygen-derived radicals // Basic Res. Cardiol – 1991- Vol. 86, Suppl. 2 – P. 109-116
[ 13 ] Lefer D.J., Ma X.-L., Lefer A.M. A comparison of vascular biological actions of carbon monoxide and nitric oxide // Meth. Findings Exp. Clin. Pharmacol – 1993 – Vol. 15 – P. 617–622
[ 14 ] Sneddon J.M., Vane J.R. Endothelium-derived relaxing factor reduces platelet adhesion to bovine endothelial cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1988. – Vol. 85. – P. 2800-2804
[ 15 ] Leak L.V., Cadet J.L., Griffin C.P., Richardson K. Nitric oxide production by lymphatic endothelial cells in vitro // Biochem. Biophys. Res. Commun – 1995 – Vol. 217 — P. 96-105
[ 16 ] Федин А.И., Старых Е.П., Путилина М.В., Старых Е.В., Миронова О.П., Бадалян К.Р. Эндотелиальная дисфункция у больных хронической ишемией мозга и возможности ее фармакологической коррекции // Медицинский научно-практический журнал «Лечащий врач». — 2015. — №5. — С. 45-52.
[ 17 ] Vanhoutte, 1997
[ 18 ] Малкоч А.В., Майданник В.Г., Курбанова Э.Г. «физиологическая роль оксида азота в организме (Часть 1).
[ 19 ] А.А. Сосунов «Оксид азота как межклеточный посредник». Московский государственный университет им. Н.П. Огарева, Саранск
[ 20 ] Бувальцев В.И. Вазодилатирующая функция эндотелия и возможные пути ее коррекции у больных артериальной гипертонией // Дис. … д-ра мед. наук: 14.00.06. М., 2003. — 222 с.
[ 21 ] Влияние оксида азота и веществ, участвующих в его метаболизме, на показатели сердечно-сосудистой системы. К. мед. наук Рахматуллина Ф.Ф. 2005
[ 22 ] Марков Х.М., Кучеренко А.Г., Домбровская И.А. Оксид азота при первичной артериальной гипертензии и гипотензии у детей и подростков. Материалы Всероссийской научно-практической конференции <Актуальные проблемы детской кардиологии>. М 1998; 35-37.
[ 23 ] Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Endothelium derived relaxing factor from pulmonary artery and vein possesses pharmaciilogical and chemical properties identical to those of nitric oxide radical. Circul. Research. 1987; 61: 866-879.
[ 24 ] Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholin in athero-sclerotic coronary arteries. New Engl. J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
[ 25 ] Wiederholt М., Sturm A., Lepplewienhues A. Relaxation of trabecular meshwork and ciliary muscle by release of nitric oxide // Invest. Ophthalmol. Visual Sci — 1994 — Vol. 35 — P. 2515-2520
[ 26 ] Hashimoto S., Kigoshi S., Muramatsu I. Nitric oxide-dependent and oxide-independent neurogenic relaxation of isolated dog urethra // Eur. J. Pharmacol.- 1993 — Vol. 231.- P. 209-214
[ 27 ] Conklin J.L., Christensen J. et al. Neuromuscular control of the oropharynx and esophagus in health and disease / 7 Annu. Rev. Med — 1994 — Vol. 45 — P. 13-22
[ 28 ] Moncada S., Higgs A. The L-arginine — nitric oxide pathway. N Engl J Med 1993; 329: 2002-2012.
[ 29 ] Kam P.C.A., Govender G. Nitric Oxide: basic science and clinical applications. Anaesthesia 1994; 49: 515-521.
[ 30 ] Furlong B., Henderson A.H., Lewis M.J. et al. Endothelium-derived relaxing factor inhibits in vitro platelet aggregation // Br. J. Pharmacol — 1987. — Vol. 90 — P. 687-692
[ 31 ] Secco D.D., Paron J.A., de Oliveira S.H. et al. Neutrophil migration in inflammation: nitric oxide inhibits rolling, adhesion and induces apoptosis // Nitric Oxide — 2003- Vol. 9 — P. 153-164
[ 32 ] Sneddon J.M., Vane J.R. Endothelium-derived relaxing factor reduces platelet adhesion to bovine endothelial cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1988.- Vol. 85.- P. 2800-2804
[ 33 ] Габбасов З.А., Попов Е.Г. «Изучение агрегационной активности тромбоцитов у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями методами лазерной агрегатометрии // Новости А/О Юнимед. 2001. Т.8. С.4
[ 34 ] Chhabra N. Endothelial dysfunction — a predictor of atherosclerosis // Internet J. Med. — Update. — 2009. — Vol. 4 (1). — P. 33-41.
[ 35 ] Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JС et al. Nitric oxide reversibility inhibits the migration of cultured vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 1996: 78: 225-230.
[ 36 ] Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Inhibition of smooth muscle cell growth by nitric oxide and activation of cAMP-dependent protein kinase by cGMP. Amer. J. Physiol. 1994; 267: C1405-1413.
[ 37 ] А.А. Сосунов «Оксид азота как межклеточный посредник». Московский государственный университет им. Н.П. Огарева, Саранск
[ 38 ] Esper R.J., Nordaby R.A., Vilarino J.O. et al. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal // Cardiovascular Diabetology. — 2006. — Vol. 5 (4). — P. 1-18.
[ 39 ] Landmesser U., Hornig B., Drexler H. Endothelial function. A critical determinant in atherosclerosis? // Circulation. — 2004. — Vol. 109 (suppl II). — P. II27-II33.
[ 40 ] Kolpakov V, Gordon D, Kulik TJ. Nitric oxide-generating compounds inhibit total protein and collgen synthesis in cultured vascular smooth cells. Circul. Res. 1995; 76: 305-309.
[ 41 ] Fegan P.G., Tooke J.E., Gooding K.M., Tullett J.M., MacLeod K.M., Shore A.C. Capillary pressure in subjects with type 2 diabetes and hypertension and the effect of antihypertensive therapy // Hypertension. — 2003. — Vol. 41 (5). — P. 1111-1117.
[ 42 ] Gibbons G.H., Dzau V.J. The emerging concept of vascular remodeling // N. Engl. J. Med. — 1994. — Vol. 330. — P. 1431-1438.
[ 43 ] Lind L., Granstam S.O., Millgård J. Endotheliumdependent vasodilation in hypertension: a review // Blood Pressure. — 2000. — Vol. 9. — P. 4-15.
[ 44 ] Shah PK. New insights inio the pathogenesis and prevention of acute coronary symptoms. Amer. J. Cardiol. 1997: 79: 17-23.
[ 45 ] Реутов В.П. «Цикл окиси азота в организме млекопитающих.// Успехи биол. химии. 1995. Т.35. С. 189-228
[ 46 ] Dr. Thomas Joseph Burke, Ph.D.
[ 47 ] Al-Ramadi B.K., Meissler J.J., Huang D., Eisenstein Т.К. Immunosuppression induced by nitric oxide and its inhibition by interleukin-4// Eur. J. Immunol — 1992 — Vol.22.- P. 2249-2254
[ 48 ] Mills C.D. Molecular basis of «suppressor» macrophages. Arginine metabolism via the nitric oxide synthetase pathway // J. Immunol -1991- Vol. 146 — P. 2719-2723
[ 49 ] Drapier J.-C. L-arginine-derived nitric oxide and the cell-mediated immune response // Res. Immunol.- 1991.- Vol. 142.-P. 553-555
[ 50 ] Kolb H., Kolb-Bachofen V. Nitric oxide: A pathogenic factor in autoimmunity // Immunol. Today.- 1992.-Vol. 13.-P. 157-160
[ 51 ] Marietta M.A., Yoon P.S., Lyengar R. et al. Macrophage oxidation of L-arginine to nitrite and nitrate: Nitric oxide is an intermediate // Biochemistry — 1988 — Vol. 27 — P. 8706-8711
[ 52 ] Beauvais F., Michel L., Dubertret L. Exogenous nitric oxide elicits chemotaxis of neutrophils in vitro // J. Cell. Physiol.- 1995.- Vol. 165.- P. 610-614
[ 53 ] Kaplan S.S., Billiar T.R., Curran R.D. et al. Inhibition of neutrophil chemotaxis with NG-monomethyl-L-arginine: a role for cyclic GMP // Blood — 1989 — Vol. 74 — P. 1885-1887
[ 54 ] Kolb H., Kolb-Bachofen V. Nitric oxide: A pathogenic factor in autoimmunity // Immunol. Today. — 1992.-Vol. 13.-P. 157-160.
[ 55 ] Miyazawa Т., Yasuda K., Fujimoto K., Kaneda T. Presence of phosphatidylcholine hydroperoxide in human plasma // J. Biochem — 1988 — Vol. 103 — P. 744-746.
[ 56 ] Snyder S.H. Nitric oxide: 1st in a new class of neurotransmitters // Science — 1992 — Vol. 257 — P. 494-496
[ 57 ] Pape H.C., Mager R. Nitric oxide controls oscillatory activity in thalamocortical neurons // Neuron.- 1992.- Vol.9.- P.441-448
[ 58 ] Przewlocka B., Machelska H., Przewlocka R.Involvement of the nitric oxide pathway in nociceptive processes in the central nervous system in rats // Regulatory Peptides — 1994 — Suppl. 1- P.S75-S76
[ 59 ] Simon E. Nitric oxide as a peripheral and central mediator in temperature regulation // Amino Acids.- 1998.- Vol.14.- P.87-93
[ 60 ] Beer H., Shephard G.M. Implications of NO/cGMP system for olfaction // Trends Neurosci.- 1993.- Vol. 16.-P. 5-9
[ 61 ] Choi Y.H., Furuse М., Okumura J., Denbow D.M. Nitric oxide controls feeding behavior in the chicken // Brain Res — 1994 — Vol.654 — P. 163-164
[ 62 ] Bruhwyler J., Chleide E., Liegeois J.F., Carreer F. Nitric oxide: A new messenger in the brain // Neurosci. Behav. Rev.- 1993.- Vol. 17.- P.373-385
[ 63 ] Garthwaite J. Nitric oxide and cell-cell signalling in the central nervous system // Biol.hem./Hoppe-Seyler — 1992.- Vol. 373.- P. 743
[ 64 ] Gillette M.U. Cellular and biochemical mechanisms underlying circadian rhythms in vertebrates // Curr. Opin. Neurobiol — 1997- Vol. 1- P.797-804
[ 65 ] Golombek D.A., Agostino P.V., Plano S.A., Ferreyra G.A. Signaling in the mammalian circadian clock: the NO/cGMP pathway // Neurochem. Int.- 2004 — Vol.45 — P. 929-936
[ 66 ] Dawson T.M., Dawson V.L., Snyder S.H. A novel neuronal messenger molecule in brain: The free radical, nitric oxide // Ann. Neurol.- 1992 — Vol.32 — P. 297-311
[ 67 ] Stevens C.F. Quantal release of neurotransmitter and long-term potentiation // Cell — 1993 — Vol. 72, Suppl.- P.55-63
[ 68 ] Brookes P.S., Levonen A.-L., Shiva S. et al. Mitochondria: regulators of signal transduction by reactive oxygen and nitrogen species // Free Radic. Biol. Med — 2002 — Vol. 33 — P. 755-764
[ 69 ] Cooper C.E. Competitive, reversible, physiological? Inhibition of mitochondrial cytochrome oxidase by nitric oxide // IUBMB Life.- 2003.- Vol. 55.- P. 591-597
[ 70 ] Вопросы современной педиатрии / 2009 / Том 8 / №4
[ 71 ] В. А. Ямшанов Эфолюционная роль оксида азота в проявлении циркадианной активности и защщите организма от космических излучений. Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Росмедтехнологий, г. Санкт-Петербург. Журнал Успехи Геронтологии. 2009. Т. 22.№ 2. С. 282–284
[ 72 ] Joshi M.S., Ponthier J.L., Lancaster J.R. Cellular antioxidant and pro-oxidant actions of nitric oxide // Free Radic. Biol. Med.- 1999.- Vol. 27.- P. 1357-1366
[ 73 ] Padmaja S., Huie R.E. The reaction of nitric oxide with organic peroxyl radicals // Biochem. Biophys. Res. Commun — 1993 — Vol. 195 — P. 539-544
[ 74 ] http://www.beloveshkin.com/2016/01/udivitelnye-prevrashheniya-nitratov-v-organizme.html
[ 75 ] Г.А. Рябов, Ю.М. Азизов «Роль оксида азота как регулятора клеточных процессов при формировании полиорганной недостаточности». Учебно-научный центр МЦ УД Президента РФ, Москва.
[ 76 ] Там же.
[ 77 ] Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В.И. Бувальцев, Москва. www.eurolab.ua
[ 78 ] А.Е. Березин, 2015
[ 79 ] Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В.И. Бувальцев, Москва. Ссылка на статью см. [ 77 ]
[ 80 ] Cals-Grierson M.-M., Ormerod A. D. Nitric oxide function in the skin. // Nitric oxide. – 2004 — №10. P. 179-193
[ 81 ] Кроме L-аргинина NOS может использовать в качестве субстратов гомоаргинин, аргиниласпарагин, метиловый эфир аргинина, гуанидинотиолы.
[ 82 ] L-аргинином богаты такие продукты как листовые овощи, свекла, салат.
[ 83 ] Sandbakk S.B. Effects of acute supplementation of L-arginine and nitrate on endurance and sprint performance in elite athletes / S.B. Sandbakk, O. Sandbakk, O. Peacock, P. James, B. Welde, K. Stokes, N. Böhlke, A.E.Tjonna // Nitric Oxide. – 2015. – № 48. – Р. 10–15.
[ 84 ] Функция эндотелия: фокус на оксид азота. Беловол А.Н., член-корресп., д.мед.н., профессор, Князькова И.И., д.мед.н., доцент кафедры внутренней медицины №1 и клинической фармакологии Харьковского национального медицинского университета repo.knmu.edu.ua
[ 85 ] Dewey 1981, Helmlinger 1991, Vyalov 1996
[ 86 ] Ngai, 2010
https://thermalwater.com.ua/narushenie-krovosnabzhenia/nitric-oxide/
Использование статьи на других ресурсах приветствуется при условии индексированной обратной ссылкиПоиск по тегам:
Оксид азота в организме человека
Автор Ольга Парфенова | 2015-08-26Что такое оксид азота и как эта молекула влияет на организм человека
Когда оксида азота в организме достаточно, тогда вся сердечно-сосудистая система в ладу, она вся работает, все в порядке – открываются клапаны, бегает кровь, движение крови активное, сердце работает. Вся эта система в отличном рабочем состоянии. С 35-летнего возраста количество оксида азота снижается. Из года в год, под влиянием стрессов, плохого питания, экологии, отсутствие спорта, гиподинамия, приводит к тому, что с каждым годом количество оксида азота становится все меньше и меньше и меньше. И, как только его становится меньше, сердечно-сосудистая система начинает работать меньше, слабее, хуже, кровь начинает бегать не так активно, гораздо медленнее. Память становится хуже, сон хуже, питание хуже, клетки не получили питания, от них не народились новые здоровые клетки. Вот этот процесс увядания организма происходит в частности и от отсутствия оксида азота.
Есть три вещи, которые влияют на количество оксида азота в организме человека —
- в первую очередь, это сбалансированное количество витаминов, с помощью которых оксид азота работает и производится в нашем организме;
- две важные составляющие – цитруллин и аргинин, без них оксид азота в организме не производится
- и это спорт, потому что активный образ жизни продуцирует выработку оксида азота.
Видео-отзыв о пользе оксида азота и Найтворкс
Если мы получаем оксид азота достаточно, то во время сна продолжается поставка кислорода к органам, кровь бегает, вся сердечно-сосудистая система, все клапаны в сосудах работают так же, как они должны были работать. Происходит быстрый ток крови, все сосуды работают хорошо и вся сердечно-сосудистая система прекрасна. А это основная система! Работает она – работает все!Луи Игнарро потратил на изучение оксида азота 30 лет – всю свою жизнь человек занимался, чтобы выучить, как оксид азота влияет на сердечно-сосудистую систему в организме человека.Получите консультацию!
ПАРФЕНОВА ОЛЬГА
Независимый Партнер Гербалайф с 1995 года.
Кликните и перейдите, я сейчас на связи!
Предложите почитать статью вашим друзьям!Влияние оксида азота на организм человека
Содержание СО2 в атмосфере Земли невелико и составляет сотые доли процента, но в прошлом столетии это содержание все время возрастало, что привело в итоге к медленному росту среднегодовой температуры на планете. Парниковые газы поступают в атмосферу из природных источников, а также в результате деятельности человека.
Природными источниками СО2 являются выделяющиеся из земных глубин газы (особенно при извержениях вулканов), дыхание живых организмов, продукты сгорания древесины при лесных пожарах и т.д. Природа всегда стремится к равновесию, поэтому в процессе фотосинтеза происходило и происходит поглощение СО2 растениями, морями и океанами, т.е. идет круговорот углерода в природе. В этот естественный круговорот и вмешался человек. В результате сжигания органических топлив концентрация СО2 в атмосфере с 1750 по 1992 г. возросла примерно в 1,3 раза.
Оксид углерода (СО), бесцветный газ без запаха, обладает выраженным отравляющим действием. Оно обусловлено его способностью вступать в реакцию с гемоглобином крови, приводя к образованию карбоксигемоглобина, который не связывает кислород. Вследствие этого нарушается газообмен в организме, появляется кислородное голодание и возникает нарушение функционирования всех систем организма. Характер отравления оксидом углерода зависит от его концентрации в воздухе, длительности воздействия и индивидуальной восприимчивости человека. Легкая степень отравления вызывает пульсацию в голове, потемнение в глазах, головокружение, головную боль и усталость, повышенное сердцебиение. При тяжелом отравлении сознание затуманивается, возрастает сонливость. При очень больших дозах угарного газа (свыше 1 %) наступают потеря сознания и смерть. Для легких человека, а также других живых существ СО может стать чрезвычайно вредным или даже ядовитым, так как примерно в 210 раз лучше поглощается кровью, чем кислород воздуха. Оксид углерода является одним из самых распространенных загрязнителей атмосферы.
Для человеческого организма оксиды азота еще более вредны, чем угарный газ. Общий характер воздействия меняется в зависимости от содержания различных оксидов азота: NO2, N2O3, N2O4. Наибольшую опасность представляет NO2. Воздействие оксидов азота на человека приводит к нарушения функций легких и бронхов . Воздействию оксидов азота в большей степени дети и взрослые, страдающие сердечно — сосудистыми заболеваниями. В воздухе оксиды азота в зависимости от концентрации вызывают: раздражения слизистых оболочек носа и глаз С = 0,001 об. % , начало кислородного голодания С = 0,001 об. % , отек легких С = 0,008 об. %.
При контакте диоксида азота с влажной поверхностью (слизистые оболочки глаз, носа, бронхов) образуются азотная и азотистая кислоты, раздражающие слизистые оболочки и поражающие альвеолярную ткань легких. При высоких концентрациях оксидов азота (0,004 — 0,008 %) возникают астматические проявления и отек легких. Вдыхая воздух, содержащий оксиды азота в высоких концентрациях, человек не имеет неприятных ощущений и не предполагает отрицательных последствий. При длительном воздействии оксидов азота в концентрациях, превышающих норму, люди заболевают хроническим бронхитом, воспалением слизистой желудочно-кишечного тракта, страдают сердечной слабостью, а также нервными расстройствами. NO2 тяжелее воздуха, поэтому собирается в углублениях, канавах и представляет большую опасность при техническом обслуживании транспортных средств.
Оксиды азота ответственны за возникновение смога и кислотных дождей. Смог вызывает затруднение дыхания, кашель у детей и способствует развитию болезней органов дыхания. Особенно страдают от смога астматики и дети.
Ощущение запаха и незначительного раздражения во рту отмечается при концентрации NO2 порядка 0,0002 мг/л. Вредное воздействие оказывают оксиды азота и на нервную систему человека. Содержание в атмосферном воздухе оксидов азота свыше 0,28 мг/м3 приводит к повреждению некоторых видов растений вызывает затруднение дыхания, кашель у детей и способствует развитию болезней органов дыхания.
Вторичная реакция на воздействие оксидов азота проявляется в образовании в человеческом организме нитритов и всасывании их в кровь. Это вызывает превращение гемоглобина в метагемоглобин, что приводит к нарушению сердечной деятельности.
Оксиды азота оказывают отрицательное воздействие и на растительность, образуя на листовых пластинах растворы азотной и азотистой кислот. Этим же свойством обусловлено влияние оксидов азота на строительные материалы и металлические конструкции. Кроме того, они участвуют в фотохимической реакции образования смога. В уходящих газах дизелей концентрации СО и NOx могут достигать 0,5 % (по объему).
Как оксид азота оздоравливает наш организм. Статьи компании «Kyani»
Подробности www. corp-enliven. narod. ru
В 1992 году журнал «Наука\» назвал оксид азота Молекулой года. В 1998 году получили Нобелевскую премию трое ученых: Роберт Ферчготт, Луис Игнарро и Ферид Мурад за открытие ими сигнальных свойств оксида азота. Появление новой научной литературы по оксиду азота растет быстро, и до настоящего времени, более 100000 научных статей, которые рассматривают различные аспекты оксида азота и его важную роль в лечении пациентов. Но самым важным фактом является то, что оксид азота улучшает здоровье миллионам людей во всем мире.
Оксид азота (NO) помогает сохранять, защищать и восстанавливать каждую клетку организма. Это смелое утверждение. Но это факт, он является одной из самых важных молекул в человеческой жизни, и, без сомнения, одним из главных открытий столетия. Ученые знали, что оксид азота производился бактериями, но до последнего времени никто не мог понять его значения для более сложных животных, таких как млекопитающие. Это открытие вызвало настоящую сенсацию в конце 80-х годов.
Этому важному в науке событию предшествовали многолетние внешне не связанные направления биологических исследований в разных странах
(США, Великобритании, Германии, Австрии, Японии и Украины), в результате которых обеспечили бурное развитие этой области. К началу 90-х годов стало ясно, что все направления исследований сводятся к одной проблеме — изучению биологическщй роли оксида азота. Заслуга нобелевских лауреатов Ф. Мьюреда, Р. Ферчготта и Л. Игнарро состоит в том, что их основопологающие исследования обеспечили такое объединение, которое привело к становлению новой области — биологии оксида азота.
Свойства оксида азота, его действия на организм
Оксид азота, известный до того как, в основном, токсическое соединение, обладает положительным биологическим действием. NO продуцируется в организме животных и человека, имеет отношение почти ко всем метаболическим и физиологическим процессам. Оксид азота влияет на функции практически каждого органа в человеческом организме, включая легкие, печень, почки, желудок, мозг и конечно, сердце.
Несмотря на то, что многие клетки организма продуцируют NO (например, мозг или почки), его наиболее известное действие — регулирование кровянного давления. При этом действует NO в большинстве случаев не непосредственно, а приводя в движение каскад реакций внутри клеток, косвенно, через многие ступени. Оксид азота способствует увеличению сечения сосудов и в итоге оказывает различное воздействие на органы. Кроме расширения просвета сосудов, повышения их тонуса и эластичности, оксид азота имеет также и другие свойства:
— Действие оксида азота затрагивает не только мышцы сосудов, но также бронхи.
— NO может предотвратить образование тромбов.
— Для нервной системы он служит как сигнальный материал (средство передачи информации), который оказывает влияние на функции мозга, желудка и кишечника.
— В макрофагах оксид азота усиливает их функцию уничтожать бактерии.
— оксид азота является важнейшим биологическим проводником, способным вызывать на клеточном уровне большое количество позитивных изменений, что приводит к улучшению кровообращения, иммунной и нервной систем.
Применение оксида азота в медицине.
Практическое применение открытие находит прежде всего при болезнях сердца. Старые, атеросклеротические измененные сосуды могут с оксидом азота снова восстановиться. Благодаря этому улучшиться кровообрашение и может нормализоваться кровянное давление. В случаях с детьми, появившимися на свет с тяжелыми нарушениями дыхания уже сегодня успешно применяется ингаляция NO. Многие исследователи медикаментов базировали свою работу на существовании и действии оксида азота как сигнальной молекулы в кровеносной системе. Но также для мужской потенции играет молекула определенную положительную роль, что было использавоно в средстве против импотенции Виагра. В борьбе с опухолями открываются новые перспективы, так как NO, который будет продуцирован белыми кровянными тельцами, может уничтожать не только бактерии, но и опухолевые клетки и остановить их рост. Фармацевтические компании всего мира работают над новыми лекарственными препаратами, которые должны обеспечить продуцирование оксида азота в организме. Процесс осложняется очень маленьким периодом жизни оксида азота в связи с лишним свободным электроном (5-30 секунд по различным источникам) и наличием побочных эффектов лекарственных препаратов. Nitro FX — новейший американский диетический препарат для стимулирования образования оксида азота в организме.
Niitro FX — экстракт различных частей (плод, листья, кора, корни) тропического растения нони (Morinda citrifolia). Подробный анализ химического состава этого необычного растения показал, что оно содержит удивительный набор нужных для организма веществ. Этот анализ подтвердил то, что полинезийцы знали испокон веков — нони богат полезными для здоровья питательными ингредиентами и биологически активными веществами, в том числе такими, как антиоксиданты и биофлавоноиды. Листья и корни являются полноценным источником белка — и те, и другие содержат полный набор незаменимых аминокислот. В каждой части растения присутствует смесь важнейших витаминов и минералов, включая витамин C, витамин E, кальций, магний и цинк. Основной секрет Нони открылся только в 2001году. Оказалось, что Нони помогает организму вырабатывать дополнительный ресурс оксида азота-NO. Экстракт Nitro FX в 58 раз эффективнее производит в организме оксид азота, чем чистый сок нони.
Не все знают, что первыми лекарственными препаратами для порождения оксида азота были всем известные нитроглицерин, аспирин, морфий. Только в конце 20-го века выяснилось, что основным действующим веществом в них являются нитраты из которых в организме продуцируется оксид азота. Наконец, первым сознательно синтезированным препаратом для продуцирования оксида азота является Виагра.
Это очень важный фактор, так как с возрастом продуцирование оксида азота в человеческом организме снижается. Если наши артерии обрастают холестирином или бляшками, уменьшается просвет артерий, проходимость крови ухудшается и может даже быть заблокирована, что приводит к сердечно-сосудистым проблемам.
Цель, которую поставили перед собой создатели Nitro FX — поднять продуцирование и активность оксида азота в организме человека. Этот подъем оксида азота обеспечивается большим содержанием нитратов и нитритов в листьях и коре нони.
Nitro FX из нони оздоравливает организм:
— Сохраняет сосуды в тонусе, эластичными и молодыми для улучшенной сосудистой функции.
— Улучшает и поддерживает здоровой сердечно-сосудистую систему.
— Улучшает кровообращение и тем самым способствует поддержанию функции сердца, мозга и других органов.
— Замедляет наступление признаков старости, улучшая защитные функции организма.
— Поддерживает энергию организма.
Употребление Nitro FX не требует строгой дисциплины и необременительно. Он принимается 3 раза в сутки по 3-5 капель, сочетается со всеми медикаментами и продуктами. Часто усиливает действие медикаментов.
Дополнительно замечательные свойства Nitro FX позволяют оздоравливать практически все органы организма и проводить профилактику многих болезней:
болезни сердца/кровеносных сосудов, аллергии, бронхиальная астма, артрит, лишний вес, заболевания и проблемы кожи (ожоги, псориаз и др. ), диабет (A и B), болезни пищеварительного тракта, помехи менструального цикла, болезни респираторной системы, лроблемы кровяного давления (и в случае повышенного и пониженного), нарушения в обмене веществ и многих других.
Так же во многих случаях отмечено, что в результате действия Nitro FX:
улучшается память, увеличивается энергия и появляется намного больше сил для повседневной работы, пропадает усталость, улучшается сон, укрепляется иммунная система, происходит уменьшение и регуляция веса, улучшается качество кожи/ногтей/волос, пропадает целлюлит, улучшается зрение, очищаются почки, уменьшается тяга к курению, алкоголю, кофе/чаю, исчезает депрессия, замедляются процессы старения, и появляются многие другие улучшения здоровья.
Nitro FX рекомендуется перед операциями (10 дней) для укрепления организма, после операций способствует быстрому заживлению; способствует сращиванию костей при переломах; при физических нагрузках и стрессовых ситуациях (так же советуют спортсменам для увеличения мускульной массы).
Подробности www. corp-enliven. narod. ru
По материалам www.corp-enlivn.narod.ru
Окись азота в организме — SportWiki энциклопедия
Окись азота (N0) — газ, давно известный как загрязнитель воздуха. Он обладает токсическим действием, особенно после окисления до двуокиси азота (см. ниже).
Молекулы NO являются свободными радикалами и играют, как было установлено недавно, большую роль во внутриклеточной передаче сигнала. По мере накопления знаний о физиологическом действии N0 возрастает интерес к ее терапевтическому применению.
Эндогенная N0 образуется из аминокислоты L-аргинина под действием семейства ферментов, называемых NO-синтазами. N0 — это второй посредник, участвующий во многих нормальных и патологических внутриклеточных процессах. Показана большая роль N0 в сердечно-сосудистой, иммунной и нервной системе. Постоянное образование N0 в эндотелии — существенный фактор, определяющий базальный сосудистый тонус. При увеличении действующей на эндотелий силы сдвига или в ответ на некоторые сосудорасширяющие вещества образование N0 возрастает, что и вызывает вазодилатацию. N0 подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов. Предполагается, что нарушение образования N0 играет определенную роль в патогенезе атеросклероза, артериальной гипертонии, спазма церебральных и коронарных сосудов, ишемических и реперфузионных повреждений. N0 участвует в реализации цитотоксического действия макрофагов, а в чрезмерных количествах служит фактором воспаления. Важные функции N0 выполняет и в нейронах. Она влияет на длительность посттетанической потенциации, участвует в повреждении нейронов, опосредованном глутаматными NMDA-рецепторами, служит медиатором некоторых нейронов, участвует в передаче болевой чувствительности. Роли эндогенной N0 в норме и патологии посвящена обширная литература (Moncada and Palmer, 1991; Nathan, 1992; Ignarro et al., 1999).
Большой интерес вызывает способность N0 избирательно расширять легочные сосуды, почти не влияя на сосуды большого круга кровообращения (Steudel et al., 1999). По-видимому, такое действие обусловлено тем, что в артериях большого круга N0 прочно связывается с оксигемоглобином и инактивируется. Ингаляция N0 не только не нарушает вентиляционно-перфузионное отношение, но и снижает его неравномерность. Дело в том, что вдыхаемая N0 распределяется только в вентилируемых отделах легких и расширяет сосуды, располагающиеся в непосредственной близости от вентилируемых альвеол. Поэтому ингаляция N0 при легочной гипертензии приводит к снижению давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления и часто способствует улучшению оксигенации (Steudel et al., 1999; Haddad et al., 2000).
В настоящее время ингаляции N0 считаются перспективным методом лечения ряда заболеваний, связанных с повышением легочного сосудистого сопротивления. Клинические испытания подтвердили способность N0 уменьшать легочное сосудистое сопротивление и нередко улучшать оксигенацию при многих таких заболеваниях. В то же время в большинстве работ не исследованы отдаленные последствия ингаляций N0, то есть их влияние на смертность и развитие осложнений (Dellinger, 1999; Cheifetz, 2000). В США ингаляции N0 одобрены ФДА только у новорожденных со стойкой легочной гипертензией. В этом случае N0 существенно уменьшает необходимость в экстракорпоральной мембранной оксигенации, хотя и не влияет на смертность (Kinsella et al., 1997; Roberts et al., 1997). Многочисленные исследования с применением ингаляции N0 при РДСВ и болезни гиалиновых мембран у новорожденных не выявили ее влияния на исход заболевания (Dellinger, 1999; Cheifetz, 2000). В нескольких небольших исследованиях сообщается о благотворном действии ингаляций N0 при целом ряде состояний. В качестве примеров можно привести отключение от аппарата искусственного кровообращения после операций по поводу врожденных и приобретенных пороков сердца; первичную легочную гипертензию; ТЭЛА; острый синдром грудной клетки у больных серповидноклеточной анемией; врожденную диафрагмальную грыжу; высокогорный отек легких; трансплантацию легкого (Steudel et al., 1999; Haddad et al., 2000). Однако обширные проспективные рандомизированные исследования либо не проводились, либо не подтвердили эффективности ингаляций N0.
Ингаляция N0 при зондировании сердца у взрослых с сердечной недостаточностью и у детей с врожденными пороками сердца позволяет избирательно и точно определить способность легочных сосудов к дилатации. N0 применяют также для определения диффузионной способности легких. Она обладает рядом преимуществ по сравнению с окисью углерода — у N0 выше сродство к гемоглобину, и она лучше растворяется в воде при температуре тела (Steudel et al., 1999; Haddad et al., 2000).
NO выделяется легкими и слизистой носовых ходов и может быть обнаружена в выдыхаемом воздухе. Изучается возможность диагностики заболеваний дыхательной системы путем количественного определения выдыхаемой N0. Этот метод может оказаться полезным для диагностики бронхиальной астмы и инфекционных заболеваний дыхательных путей (Haddad et al., 2000).
Вдыхание N0 в концентрации 0,1—60 мг/м безопасно. Токсическое действие на легкие проявляется при концентрации N0 более 60—120 мг/м . Согласно нормам Управления охраны труда США, в течение 8 ч смены средняя концентрация N0 в воздухе не должна превышать 30 мг/м3. Токсичность N0 отчасти обусловлена ее окислением (при высокой концентрации кислорода) до двуокиси азота N02. В экспериментах на животных даже низкие концентрации N02 (3,7 мг/м ) оказывали токсическое действие на легкие — наблюдались гибель ресничек, гипертрофия и очаговая гиперплазия эпителия терминальных бронхиол. Поэтому при лечении N0 важно не допустить образования высоких концентраций N02. Для этого используют специальные фильтры, ловушки и высокоочищенные газовые смеси. Лабораторные исследования указывают на возможную токсичность низких концентраций NO при длительном воздействии. При этом выявлена инактивация сурфактанта и образование токсичного пероксинитрита — продукта взаимодействия N0 с супероксидным радикалом. N0 может нарушать функцию белков, содержащих железо и гем (в том числе циклооксигеназы, липоксигеназ и цитохромов), а также влиять на АДФ-рибозилирование. Все это требует подробнее исследовать побочные эффекты ингаляций N0 как лечебного метода (Steudel et al., 1999; Haddad et al., 2000).
Метгемоглобинемия — серьезное осложнение ингаляции высоких концентраций N0; имеются сообщения о летальном исходе при передозировке N0. Однако при осторожном применении N0 концентрация метгемоглобина не достигает токсического уровня. Во время ингаляции N0 следует периодически определять концентрацию метгемоглобина (Steudel et al., 1999; Haddad et al., 2000).
Ингаляция NO подавляет функцию тромбоцитов и, поданным некоторых клинических исследований, удлиняет время кровотечения. Однако сообщения о кровотечениях при ингаляции N0 отсутствуют.
При нарушении функции левого желудочка N0 может усугубить левожелудочковую недостаточность. Расширяя легочные сосуды и усиливая приток крови клевому сердцу, N0 повышает давление в левом предсердии и способствует развитию отека легких. Поэтому в таких случаях необходимо следить за сердечным выбросом, давлением в левом предсердии и ДЗЛА (Steudel etal., 1999).
Таким образом, имеется достаточно оснований опасаться токсических эффектов N0. В то же время сообщений об отравлении N0 у человека немного. Основные меры безопасности при ингаляции NO (Steudel et al., 1999) включают: 1) непрерывное определение концентраций N0 и N02 с помощью хемилюминесцентных или электрохимических анализаторов, 2) частую калибровку измерительных приборов, 3) периодическое определение концентрации метгемоглобина в крови, 4) использование проверенных баллонов с N0, 5) назначение N0 в минимальных терапевтических концентрациях.
Длительность лечения ингаляциями N0 колеблется от нескольких часов до нескольких недель, при этом концентрация N0 во вдыхаемой смеси составляет 0,1—50 мг/м . Минимальная эффективная концентрация N0 подбирается индивидуально, с тем чтобы снизить риск токсического действия. В продаже имеются системы, позволяющие точно дозировать N0 в диапазоне 0,1—100 мг/м3 и определять концентрации N0 и N02. Постоянство концентрации N О во вдыхаемой смеси достигается периодической или постоянной подачей N0 в смеси с азотом в дыхательный контур респиратора. Хотя при спонтанном дыхании ингаляцию N0 можно проводить через плотно пригнанную маску, обычно N0 назначают при ИВЛ. В клинических испытаниях лечения первичной легочной гипертензии в домашних условиях для ингаляции N0 использовали носовые канюли (Steudel etal., 1999; Haddad et al., 2000).
Отмена ингаляций NO может вызвать рикошетную легочную гипертензию с увеличением сброса крови справа налево и со снижением оксигенации. Во избежание этого осложнения ингаляции N0 прекращают, постепенно снижая ее концентрацию во вдыхаемой смеси (Steudel et al., 1999; Haddad et al., 2000).
Синтез оксида азота в организме человека
Характеристика оксида азота. Как известно, NO по своим физико-химическим свойствам представляет собой токсический газ, который в клетках организма может находиться в трех переходящих друг в друга формах: в виде нитрозония (NO+), нитроксиланиона (NO — ) и свободного радикала NO*, имеющего неспаренный электрон (N*=0). Все формы оказывают воздействие на внутриклеточные мишени. Однако NO* в виде свободного радикала из-за наличия неспаренного «лишнего» электрона обладает наиболее высокой химической активностью (в три раза большей, чем у кислорода) [15, 34].
Оксид азота способен быстро диффундировать (проникать) через мембрану клетки, легко попадать в другие клетки и ткани, где различными механизмами регулирует многие процессы. Таким образом, он выполняет функцию сигнальной молекулы или тканевого гормона. В свободном состоянии NO — короткоживущая молекула, полупериод жизни которой колеблется от 0,5 до 30 с, после чего она быстро разрушается. При избыточном количестве в клетке он может связываться с белками и пептидами, т. е. депонироваться и сохраняться более длительное время. В таком виде может мигрировать в межклеточное пространство и клетки других органов, где оказывает сигнальное, защитное или повреждающее физиологическое действие. Предполагается, что депонирование NO в связанном с белками виде играет важную роль в формировании устойчивости организма к повреждениям прежде всего свободными радикалами, вызванным как его дефицитом, так и гиперпродукцией [17].
Результат действия NO на биохимические процессы в тканях определяется его концентрацией. При больших количествах он осуществляет в организме защитные функции (в макрофагах убивает опухолевые и бактериальные клетки, обеспечивая цитотоксический и антибактериальный эффект иммунной системы) и повреждающие (запускает патологические процессы, приводящие к апоптозу — гибели клеток) [15].
При снижении уровня NO в тканях снижаются адаптивные возможности организма, наблюдаются патологические изменения метаболизма, приводящие к заболеваниям [12, 15, 18, 40]. Существует мнение, что первичной причиной патогенеза ишемической болезни сердца и атеросклеротического поражения сосудов является дефицит NO в сосудистом эндотелии и миокарде [12, 13]. При старении организма также уменьшаются активность ферментов синтеза NO и уровень тканевого NO, что способствует снижению адаптационных возможностей организма и развитию патологических процессов [19, 43].
Концентрация оксида азота в клетках зависит от скорости процессов его метаболизма в основном от активности и степени экспрессии ферментов синтеза, активности ферментов распада и скорости неферментативного превращения.
Синтез оксида азота в клетках организма человека осуществляется двумя путями: ферментативным и неферментативным [15, 34, 41].
При ферментативном синтезе NO образуется из азота иминогруппы (=NH) аминокислоты L-аргинина или его аналогов и молекулярного кислорода с помощью фермента нитрооксидсинтазы (NO-синтазы, или NOS): КФ 1.14.13.39 [42]. Скорость NOS-зависимого синтеза N0 в клетках зависит от количества и активности ферментов NOS, а также концентрации L-аргинина внутри клеток.
Для проявления активности ферментов NO-синтаз в тканях необходимы многие кофакторы: НАДФ, ФАД, ФМФ, гем, фолиевая кислота и тетрагидробиоптерин [15, 20]. В активном центре фермента находится железопорфириновый комплекс, содержащий аминокислоты цистеин или метионин.
является условно незаменимой аминокислотой, так как в тканях взрослого человека она синтезируется, а в детском организме не синтезируется. Суточная потребность в ней составляет около 5-6 г.
Процесс образования NO из аргинина схематически представлен на рисунке 1, где видно, что аргинин в тканях превращается в аминокислоты орнитин и цитрулин [34].
Эти кислоты играют важную роль в процессе обезвреживания аммиака и образования мочевины в печени.
Внутриклеточная концентрация аминокислоты L-аргинин зависит от поступления ее с пищей, синтеза в организме, активного транспорта внутрь NO-синтезирующих клеток и активности фермента аргиназы, катализирующей расщепление L-аргинина другим путем [34].
В организме происходит синтез аргинина из L-цитрулина ( см. рис.1). Молекула L-цитрулина с помощью ферментов арги-нинсукцинатсинтазы превращается в промежуточный продукт — аргининсукцинат, который расщепляется аргининсукцинатлиазой до аргинина и фумарата. Через фумарат осуществляется связь цикла превращения аргинина и образования NO с циклом три-карбоновых кислот.
L-аргинин используется в клетках не только для синтеза NO, но и для синтеза белков, мочевины, креатинина, полиаминов, пролина, глутамата. Он также стимулирует секрецию инсулина и других гормонов, влияет на процесс фибриногенолиза и другие процессы, не связанные с образованием NO [12, 15].
Таким образом, для поддержания постоянного количества NO в тканях необходимы его предшественники, в основном аргинин, ферменты синтеза, многие кофакторы — витамины, железо, аминокислоты, которые должны поступать в организм с пищей.
РИСУНОК 1 — Схема образования оксида азота в тканях [34]
Ферменты синтеза оксида азота — NOS — в тканях организма представлены тремя изоформами: эндотелиальной (eNOS), нейрональной (nNOS), индуцибельной (iNOS) [20]. Они являются продуктами различных генов, образуются в разных тканях и состояниях организма, имеют свои особенности механизма действия и биологического значения в организме [20, 24]. Отдельные формы локализуются: еNOS — в эндотелиоцитах и кардиомиоцитах, а nNOS — в тканях нервных окончаний, скелетных и сердечной мышцах, других тканях [43]. оксид азот мышца спортсмен
Две изоформы (eNOS и nNOS) находятся в клетках постоянно, и их принято называть конститутивной формой (cNOS). Они синтезируют небольшое количество NO в ответ на стимуляцию рецепторов. Их активность зависит от концентрации свободного кальция внутри клетки и белка кальмодулина, который связывает и транспортирует свободный кальций, поэтому называются кальций-кальмодулинзависимой формой [20].
В настоящее время наиболее изучена eNOS, которая является основной формой NO-синтазы нормальной стенки сосудов, гладких мышц, кардиомиоцитов, тромбоцитов и других клеток [12, 40]. Установлено, что в условиях физиологического покоя этот фермент находится в плазматической мембране клетки и имеет низкую активность. Он кодируется геном с малой экспрессией, однако при стрессе, хронической гипоксии и физической нагрузке экспрессия его существенно повышается, что приводит к повышению внутриклеточного уровня NO [12, 15, 40]. Активируется eNOS при увеличении концентрации свободного кальция в клетке, что происходит под действием многих рецептор-зависимых стимулов (ацетилхолин, брадикинин, серотонин, тромбин, аденозин-дифосфорная кислота (АДФ), глутамат), повышающих концентрацию кальция. Свободный кальций связывается со специфическим белком кальмодулином и активирует eNOS. Активируемая Са 2 +-кальмодулинзависимая eNOS высвобождается в цитоплазму, где окисляет L-аргинин и синтезирует небольшое количество NO, который из эпителиальных клеток сосудов проникает в гладкие мышцы, где посредством активации гуани-латиклазы и повышения уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) вызывает снижение уровня свободного кальция, расслабление и расширение сосудов.
Активация eNOS и повышение уровня NO наблюдаются под влиянием агонистов кальция (Ca 2 +-ионофоры, Ca^-АТФаза), а также растяжения стенки сосуда, движения крови и некоторых других факторов, что рассмотрено в обзоре [40].
Нейрональная NO-синтаза (nNOS) клеток миокарда находится в саркоплазматическом ретикулуме [13]. Синтезируемый ею NO облегчает циклические перемещения Ca 2+ , что играет важную роль в сопряжении возбуждения и сокращения и увеличивает сократимость миокарда. Он также угнетает активность фермента ксантиноксиредуктазы, который усиливает образование супероксид-аниона (О2‘) в миокарде, и таким образом защищает от повреждения липиды и другие компоненты миокарда.
Индуцибельная форма (iNOS) появляется во многих тканях только при экспрессии гена под воздействием стресс-факторов, в том числе оксидантов и физических нагрузок [3, 15, 20]. Однако для миокарда показано наличие ее в клетках при нормальных физиологических условиях [23]. Локализована iNOS вдоль сократительных волокон, в митохондриях и других органеллах миокарда. Эта форма фермента способна синтезировать огромное количество NO (в 1000 раз больше, чем cNOS) [24].
Ферменты NO-синтазы, в частности eNOS, способны образовывать не только оксид азота, но и метаболиты оксидантного стресса: ион супероксида (O — 2) и пероксид водорода (Н2О2), а также нитрит-анион, особенно в условиях недостатка коферментов или аргинина [15].
Таким образом, ферменты синтеза NO следует рассматривать как сложный ферментный комплекс, синтезирующий разные высокоактивные соединения в зависимости от различного функционального состояния клетки, обеспеченности ее коферментами, незаменимыми аминокислотами, антиоксидантами. В этой связи изучение этих ферментов представляет особый интерес при физических нагрузках, которые вызывают оксидантный стресс, гипоксию, адаптационные перестройки метаболизма.
При неферментативном синтезе оксид азота образуется в клетках из нитритов и нитратов или его стабильных метаболитов (NO3 NO2 —-NO) с помощью ферментов нитрит- и нитрат-редуктаз [15, 39].
Отдельные реакции восстановления нитритов в тканях протекают с участием гемосодержащих протеинов, имеющих нитритредуктазную активность. К ним относят гемоглобин, миоглобин, цитохромоксидазу и другие [27]. Схематически это можно представить следующим образом:
2Н — + NO — 2+ гемоглобин (НЬ) > met Нb + NO+ Н2О.
Неферментативный синтез NO в клетках протекает, в большей мере, в условиях гипоксии при сниженной активности NO-синтаз и выполняет вазодилататорную роль, хотя имеются и другие функции такого синтеза [15, 39].
Распад и превращение оксида азота в тканях происходит, в основном, путем быстрого (в течение нескольких секунд) взаимодействия его с молекулярным кислородом с образованием стабильных конечных метаболитов — нитрита и нитрата [12, 15], которые являются косвенными маркерами концентрации NO в тканях организма. В жидкой среде организма они дают ионы нитрита (NO — 2) или нитрата (NO — 3). Наряду с этим оксид азота связывается с белками и пептидами и может оказывать регулятор-ное действие в течение нескольких часов или дней.
При избыточном количестве NO и свободных радикалов в клетках он способен взаимодействовать с супероксидом (О — 2), превращая его в очень токсическое вещество — пероксинитрит [21], который считается самым сильным оксидантом, разрушающим клеточные мембраны, поскольку вызывает повреждение молекулы ДНК, модифицирует белки и липиды клеточных мембран сосудистого эндотелия, увеличивает агрегацию тромбоцитов, участвует во многих реакциях. Это приводит к нарушению процессов метаболизма и сигнальных путей. В клетках создается так называемый оксидативно-нитратный стресс, индуцирующий их гибель.
Интересным и важным является тот факт, что повышение уровня NO в клетках, независимо от источника, эффективно предупреждает значительное нарастание его количества при стрессе и связанные с ним повреждения в тканях путем ингибирования индуцибельной формы фермента (iNOS) или через образование протекторных антиоксидантых или других белков [15, 39], т. е. существует сложный механизм обратной связи.
Таким образом, система оксида азота в клетках тесно связана с наличием молекулярного кислорода и компонентов окислительного стресса. Их взаимосвязь остается еще неизученной. Тем не менее очевидным является то, что в условиях тканевой гипоксии и активации окислительного стресса, что наблюдается при интенсивных физических нагрузках, система NO может выступать стабилизирующей, предотвращающей разрушение скелетных мышц и других тканей, и запускать молекулярные механизмы адаптации организма.
Современные представления о регуляции клеточных процессов позволяют особо выделить некоторые химические соединения, обладающие полифункциональным физиологическим действием. К числу таких соединений с полным основанием можно отнести оксид азота. Данный свободный радикал способен оказывать как активирующее, так и ингибирующее действие на различные метаболические процессы, протекающие в организме млекопитающих и человека. Несмотря на многочисленные исследования, значение оксида азота в системной регуляции гомеостаза клеток и тканей не вполне понятно.
Оксид азота (NO) — газ, хорошо известный химикам и физикам, в последнее время привлек пристальное внимание биологов и медиков. Интенсивное изучение биологического влияния NO началось с 80-х годов, когда Р. Фуршготт и Дж. Завадски показали, что расширение кровеносных сосудов под влиянием ацетилхолина происходит только при наличии эндотелия — эпителиоподобных клеток, выстилающих внутреннюю поверхность всех сосудов. Вещество, выделяющееся эндотелиальными клетками в ответ не только на ацетилхолин, но и на многие другие внешние воздействия, приводящие к расширению сосудов, получило название «сосудорасширяющий эндотелиальный фактор». Несколько позже было доказано, что это вещество является газом NO и в клетках имеются особые ферментные системы, способные его синтезировать.
В настоящей работе предпринята попытка проанализировать известные на сегодняшний день данные и представить по возможности полную картину физиологической и метаболической роли данного медиатора.
По своей химической структуре оксид азота относится к нейтральным двухатомным молекулам. Благодаря наличию неспаренного электрона на внешней р-орбитали молекула NO обладает высокой реакционной способностью и свойствами свободного радикала.
В организме человека и млекопитающих оксид азота главным образом образуется в результате окисления гуанидиновой группы аминокислоты L-аргинина с одновременным синтезом другой аминокислоты цитруллина под влиянием фермента NO-синтазы. Фермент был назван синтазой, а не синтетазой, поскольку для его работы не требуется энергия АТФ (см. [2] в списке литературы).
Рис. 1. Схема синтеза окиси азота из L-аргинина
Кроме L-аргинина NOS может использовать в качестве субстратов гомоаргинин, аргиниласпарагин, метиловый эфир аргинина, гуанидинотиолы. При недостатке субстрата в клетках или Н4Б фермент начинает восстанавливать кислород до супероксид радикала и перекиси водорода. Такие условия могут быть следствием как нарушения транспорта аминокислоты (в некоторых тканях она не синтезируется), так и недостатка в пище, поскольку синтез L-аргинина при этом в организме не увеличивается [1].
NO-синтаза — это сложно устроенный фермент, представляющий собой гомодимер. То есть он состоит из двух одинаковых белковых субъединиц, к каждой из которых присоединено несколько кофакторов, определяющих каталитические свойства фермента. Активность фермента проявляется только при объединении двух его субъединиц [2].
Фермент является димером, состоящим из двух одинаковых белковых молекул, каждая из которых связана с необходимыми для работы фермента кофакторами: НАДФ, ФАД, ФМН, гемовая группа, содержащая железо, кальмодулин, и тетрагидробиоптерин (ВН4). Связь между белковыми субъединицами происходит в области их N0конца, где с ними связаны гемовые группы. Стрелками показан перенос электронов [2].
Рис. 2. Схематичное представление строения NO-синтазы.
NO-синтазы составляют семейство, то есть имеется группа ферментов, несколько различающихся по аминокислотной последовательности белковой части молекулы и механизмам, регулирующим их активность, но тем не менее, катализирующих одну и ту же реакцию превращения аминокислот с образованием оксида азота. В настоящее время хорошо изучена структура разных изоформ NO-синтазы (NOS), известны механизмы, регулирующие их активность, и хромосомная локализация генов, ответственных за синтез ферментов, проведено клонирование (получение большого числа копий) этих генов, получены генетические модификации мышей без генов разных изоформ фермента (так называемые нокаут мыши) [2].
Синтезировать и выделять NO способны большинство клеток организма человека и животных, однако наиболее изучены три клеточные популяции: эндотелий кровеносных сосудов, клетки нервной ткани (нейроны) и макрофаги — клетки соединительной ткани, обладающие высокой фагоцитарной активностью. В связи с этим традиционно выделяют три основные изоформы NO-синтаз (NOS): нейрональную, макрофагальную и эндотелиальную (обозначаются соответственно как NO-синтаза I, II и III). Нейрональная и эндотелиальная изоформы фермента постоянно присутствуют в клетках и называются конститутивными, а вторая изоформа (макрофагальная) является индуцибельной — фермент синтезируется в ответ на определенное внешнее воздействие на клетку [2].
Молекулы всех изоформ фермента NOS содержат N-терминальный оксигеназный домен и С-терминальный домен редуктазы. Домен оксигеназы с примерно 500 аминокислотными остатками включает участки для связывания гемовой группы, кофактора Н4В и субстрата L-аргинина. Домен с редуктазной активностью, состоящий из 570-625 аминокислотных остатков, участвует в связывании молекул ФАД, ФМН и НАДФ*Н. между этими доменами расположена последовательность из 30 аминокислотных остатков для связывания белка кальмодулина (СаМ) — переносчика электронов с флавина на железо гемовой группы оксигеназы [3].
Каждый изофермент имеет специфическую N-терминальную лидирующую последовательность аминокислотных остатков, не участвующую в катализе и, вероятно, определяющую внутриклеточную локализацию фермента. Так, N-терминальная последовательность эндотелиального фермента включает три участка ацилирования жирными кислотами, которые играют важную роль в процессе связывания с мембраной. Нейрональная NOS содержит в N-концевом домене PDZ-фрагмент из 100 аминокислотных остатков. Это фрагмент, участвуя в процессе узнавания белка, определяют субклеточную локализацию молекул NOS[3].
Все три типа NOS в своей активной форме — гомодимеры. В образовании димера принимает участие оксигеназный домен NOS. Процесс димеризации инициируется присоединением к субъединицам гемовых простетических групп. Последующее присоединение Н4В стабилизирует образовавшийся димер NOS. Без гемовой группы NOS является мономером, не проявляющим NO-синтазной активности. При этом мономерная форма NOS обладает полной цитохром-с-редуктазной активностью и способностью связывать ФАД и ФМН [3].
Последовательность редуктазного домена на 50% гомологична другим ФМН и ФАД-содержащим редуктазам (например, цитохром Р-450 редуктаза), что свидетельствует о сохранении основных признаков этого класса ферментов для редуктазы NOS. Так, экспрессируясь отдельно или как часть холофермента, домен редуктазы может непосредственно переносить электроны с НАДФ*Н на оксигеназный домен и другие акцепторы, такие как цитохром с и феррицианид. Редуктаза NOS стабилизируется одноэлектронным восстановлением флавина и может принимать, по крайней мере, 3 электрона с НАДФ*Н [3].
Одним из самых важных кофакторов является внутриклеточный кальцийсвязывающий белок кальмодули. При повышении содержания ионов кальция в клетке он присоединяется к молекуле NO-синтазы, что приводит к активации фермента и синтезу NO (слайд 2). Такое свойство фермента имеет большое значение для клеток, поскольку ферментативная активность, а значит, и синтез NO прямо зависят от функционального состояния клетки, определяющегося во многом внутриклеточным уровнем ионов кальция — высокоактивных посредников, влияющих на многие процессы в клетках. Среди других регуляторных механизмов фермента следует отметить возможность фосфорилирования белковой части молекулы и влияние особых белков, участвующих в связывании двух субъединиц фермента в единый функционально активный комплекс [2].
Активность конститутивных (т.е. нейрональная и эндотелиальная) изоформ фермента прямо зависит от внутриклеточной концентрации ионов кальция или кальмодулина и, таким образом, повышается под влиянием различных агентов, приводящих к увеличению их уровня в клетке. Конститутивные изоформы NO-синтазы имеют преимущественно физиологическое значение, поскольку количество образуемого NO относительно невелико [2].
Индуцибельные (т.е. макрофагальные) изоформы NO-синтазы проявляют активность через некоторое время (как правило, 6-8ч — время, необходимое для активации генов и начала синтеза фермента) после внешнего воздействия на клетки, продуцируют огромные (в 100-1000 раз больше, чем конститутивные изоформы фермента) количества NO. Поскольку высокие дозы NO токсичны для клеток, эта форма фермента считается патологической в отличие от конститутивной. Активность индуцибельной NO-синтазы не зависит от уровня кальция/кальмодулина, поскольку, как полагают, кальмодулин постоянно и прочно связан с ферментом [2].
Оксид азота (NO) – это свободный радикал, активно вырабатываемый в организме человека. Оксид азота играет важную роль в передаче сигналов, сокращении гладких мышц, биоэнергетике, адгезии тромбоцитов, иммунитете и регуляции отмирания клеток.
Сведения, накопленные за последние 25 лет, подтверждают, что отсутствие надлежащей регуляции уровня оксида азота приводит к появлению патологий, таких как гипертензия, нарушение функций сердечно-сосудистой системы, нейродегенерации, артриту, астме и септическому шоку.
Роль оксида азота и его преимущества для организма человека
- Оксид азота – это основная сигнальная молекула в организме, которая вырабатывается эндотелиальными клетками, выстилающими артерии. Окись азота проникает в нижерасположенные гладкие мышцы и действует в качестве мощного сосудорасширяющего средства. Поэтому оксид азота играет важную роль в регуляции кровяного давления и общей циркуляции крови. Также он поддерживает эндотелий в форме, сдерживая воспаление и окислительный стресс.
К сожалению, атеросклероз – первопричина болезни сердца и других нарушений работы сердечно-сосудистой системы – характеризуется дисфункцией эндотелия и ограниченной способностью вырабатывать оксид азота. Это замкнутый круг: больные артерии не могут вырабатывать достаточное количество оксида азота, а низкий уровень оксида азота – основа дальнейших повреждений, гипертензии и повышенного риска сердечных проблем.
Это объясняет, почему нитроглицерин так эффективен в борьбе со стенокардией. Он запускает выработку оксида азота, который расширяет суженные коронарные артерии, улучшая циркуляцию крови и способствуя поступлению кислорода в сердечную мышцу. Восстановление выработки оксида азота также снижает кровяное давление и помогает избавиться от эректильной дисфункции. На самом деле, Виагра, Сиалис и Левитра работают именно на основе принципа оксида азота.
- Помимо этого, оксид азота генерируется в мозге, где она принимает участие в передаче нервных импульсов. Именно поэтому среди преимуществ оксида азота можно назвать защиту от деменции и прочих нейродегенеративных заболеваний. Оксид азота синтезируется в белых кровяных тельцах и используется в качестве оружия в борьбе с бактериями, грибками, паразитами и раковыми клетками.
3. В желудочно-кишечном тракте оксид азота расслабляет клетки гладких мышц и помогает регулировать перистальтику кишечника и секрецию слизи и желудочной кислоты.
- Оксид азота также принимает участие в инсулиновой сигнализации, ремоделировании костей, дыхательной функции, использовании АТФ (энергии) и митохондриальном биогенезе – создании новых энергетических центров клеток.
Как увеличить уровень оксида азота в организме
Такое большое количество преимуществ оксида азота для здоровья и функционирования организма человека обусловливает необходимость повышения способности организма синтезировать оксид азота.
- Питание. Поскольку оксид азота синтезируется с аминокислоты под названием аргинин, для способствования выработке оксида азота рекомендуется употреблять продукты, богатые белками, а именно, мясо и птицу. Однако результаты исследований свидетельствуют также о том, что растительные продукты, такие как свекла и листовая зелень, содержат пищевые нитраты и нитриты – соединения, которые стимулируют выработку оксида азота в организме. А если принимать в учет содержание в них калия, вовсе неудивительно, что рацион, в который входит большое количество таких растительных продуктов, снижает риск инсультов, инфарктов, диабета и прочих проблем со здоровьем.
- Свекольный сок. Отличным способом повысить уровень оксида азота в организме является употребление двух стаканов свекольного сока в день, которые способны снижать кровяное давление, повышать выносливость во время тренировок и улучшать приток крови к мозгу.
Также, чтобы повысить уровень оксида азота в организме, рекомендуется употреблять следующие продукты:
- чай;
- лук;
- виноград;
- и прочие богатые флавоноидами продукты, которые защищают оксид азота от повреждения свободными радикалами.
Также необходимо помнить, что рацион с большим содержанием жиров и углеводов способствует повышению уровня асимметричного диметиларгинина – вещества, подавляющего выработку оксида азота.
- Упражнения. И, конечно же, не забывайте о регулярных упражнениях. Для выполнения различных упражнений мышцам требуется больше кислорода и питательных веществ, которые способствуют высвобождению оксида азота, который расслабляет артерии и улучшает кровообращение. Посредством регулярных упражнений можно наладить эти механизмы и защитить себя от заболеваний сердечно-сосудистой системы.
- Добавки. Антиоксиданты играют важную роль в защите эндотелия и оксида азота от распада. Также существуют добавки, которые способствуют синтезу оксида азота, увеличивая его уровень в организме. Среди них: Пикногенол, филлантус эмблика и кверцетин.
В общем, если Вы хотите защититься от болезней сердца, гипертензии, эректильной дисфункции или прочих вышеуказанных проблем со здоровьем, позаботьтесь о том, чтобы повысить уровень оксида азота в организме.