Растеряев ростов: D0 b8 d0 b3 d0 be d1 80 d1 8c 20 d1 80 d0 b0 d1 81 d1 82 d0 b5 d1 80 d1 8f d0 b5 d0 b2 20 d1 80 d0 be d1 81 d1 82 d0 be d0 b2 MP3 скачать бесплатно, слушать музыку d0 b8 d0 b3 d0 be d1 80 d1 8c 20 d1 80 d0 b0 d1 81 d1 82 d0 b5 d1 80 d1 8f d0 b5 d0 b2 20 d1 80 d0 be d1 81 d1 82 d0 be d0 b2

Содержание

Растеряев Николай Васильевич

Растеряев Николай Васильевич, 1957 года рождения.

В 1979 году с отличием окончил Новочеркасский политехнический институт (НПИ) по специальности «Прикладная математика», получил квалификацию «инженер-математик» и был принят на должность ассистента кафедры Высшей математики НПИ.

С 1984 по 1986 год – аспирант НПИ по специальности электрохимические производства. С 1986 по 1992 год – инженер, инженер-программист, инженер-исследователь Особого Конструкторско-технологического бюро «Орион» при НПИ.

Ученая степень кандидата технических наук присуждена диссертационным советом Ростовского инженерно-строительного института в 1992 году и утверждена Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования Российской Федерации в 1992 году.

С 1992 года – ассистент, старший преподаватель, доцент кафедры Автоматизация и управление технологическими процессами и производствами НПИ (ЮРГТУ).

С 2006 года работает в качестве доцента кафедры Прикладная информатика и математика Новошахтинского филиала Ростовского государственного университета как внешний совместитель. В 2007 году принят в штат кафедры на должность доцента по трудовому договору как прошедший конкурсный отбор. Ученое звание доцента по кафедре Прикладной информатики и математике присвоено в 2010 году.

Читает лекционные курсы по математическому анализу, линейной алгебре, теории вероятностей и математической статистике, эконометрике, моделированию экономических процессов и систем, финансовой математике, дискретной математике, методам оптимизации, методам оптимальных решений, методам анализа и обработки данных, теории принятия решений, математическим методам, осуществляет руководство дипломными работами.

С 2015 года работает в качестве доцента кафедры Автоматизация и математическое моделирование процессов НГК Донского Государственного технического университета как внешний совместитель. Читает лекционные курсы и ведет практические занятия по курсам математическое программирование и методы оптимизации, методы вычислительной математики.

Стаж научно-педагогической работы составляет 30 лет, в том числе стаж педагогической работы в образовательных организациях высшего профессионального образования и дополнительного профессионального образования – 30 лет.

Имеет 111 (сто одиннадцать) публикаций, из них 13 учебно-методических и 77 научных работ. Авторских свидетельств, патентов, свидетельств об отраслевой регистрации разработки – 21.

За последние пять лет
опубликовано три учебно-методических, 12 научных работ и 6 патентов и свидетельств об отраслевой регистрации разработки.

Образование

1979

Новочеркасский политехнический институт (НПИ), Прикладная математика; Квалификация инженер-математик.

1992

Диссертационный совет Ростовского инженерно-строительного института, кандидат технических наук

Преподаваемые дисциплины

методы вычислительной математики

математическое программирование и методы оптимизации

Профессиональный опыт

12.2007 – по настоящее время

Доцент Кафедра Прикладной информатики и математики филиала Южного федерального университета в г. Новошахтинске

07. 1992 – 12.2007

Ассистент, старший преподаватель, доцент Кафедра Автоматизации и управления технологическими процессами и производствами Южно-Российского Государственного технического университета (НПИ), г. Новочеркасск

04.1999 – 03.2002

Преподаватель (по совместительству) Кафедра №6 Новочеркасского военного института связи, г. Новочеркасск

04.1991 — 07.1992

Инженер-исследователь НПМП «Технологии стройматериалов» ОКТБ «Орион» при НПИ, г. Новочеркасск

12.1989 — 04.1991

Аспирант ОКТБ «Орион» при НПИ, г. Новочеркасск

09.1986 — 12.1989

Инженер, инженер-программист ОКТБ «Орион» при НПИ, г. Новочеркасск

12.1984 — 09.1986

Аспирант Кафедра Электрохимические производства Новочеркасского политехнического института , г. Новочеркасск

10.1979 — 12.1984

Ассистент Кафедра Высшей математики Новочеркасского политехнического института

Стаж работы

Стаж работы по специальности

Научные интересы

Математическое моделирование в технических, экономических и социальных системах

Повышение квалификации и (или) профессиональная подготовка

2009 г. – повышение квалификации по программе «Актуальные вопросы модернизации образования в высшей школе. Качество образования» (Южный федеральный университет, г. Ростов-на-Дону, Рег. №3134).

2009 г. – повышение квалификации по программе «Информационная компетентность в профессиональной деятельности преподавателя вуза» (Южный федеральный университет, г. Ростов-на-Дону, Рег. №4468).

2008 г. – повышение квалификации по программе «Проблемы организации уровневого образовательного процесса в высшей школе» (Южный федеральный университет, г. Ростов-на-Дону, Рег. №236/П).

2008 г. – повышение квалификации по программе «Информационные и коммуникационные технологии в инновационной образовательной деятельности» (Московская финансово-промышленная академия, г. Москва, Рег. №056).

2018 г. — в ДГТУ по программе «Электронная информационно-образовательная среда вуза», в объеме 78 часов.

2018 г. — в ДГТУ по программе «Оказание первой медицинской помощи», в объеме 78 часов.

2018 г. — в ДГТУ по программе «Комплексное сопровождение образовательного процесса инвалидов и лиц с ограниченными возможностями», в объеме 78 часов

Публикации

Численное моделирование стационарного режима работы нефтепровода.

Нефть и газ 2017: сборник тезисов 71-й Международной молодежной научн. конф.. Москва, 18-20 апреля 2017 г. Секция 6. Автоматизация и вычислительная техника в нефтегазовой отрасли / Москва, издат. центр РГУ нефти и газа (НИУ) им. И.М.Губкина – с. 50. (Соавт. Остапенко Д.А.).

Математическое моделирование в среде пакета Mathcad динамики истечения жидкости из цилиндрических сосудов.

Современные информационные технологии и моделирование в технических, экономических и социальных системах: материалы IX Общероссийской студенческой электронной научн. конф.. Москва, 2017 г. (Соавт. Поздняков И.Ю.).

Нахождение маршрутов движения автотранспорта с минимальной длиной пути в среде ЭТ MS Excel.

Современные информационные технологии и моделирование в технических, экономических и социальных системах: материалы X Общероссийской студенческой электронной научн. конф.. Москва, 2018 г. (Соавт. Мещеряков Д.А.).

Методы оптимизации: учеб.-метод. пособие.

/ ФГБОУ ВО ДГТУ — Ростов н/Д : Издательский центр ДГТУ, 2018. — 49 с. (Соавт. Голованов А.А.).

Теория функций комплексного переменного: учеб.-метод. пособие.

/ ФГБОУ ВО ДГТУ — Ростов н/Д : Издательский центр ДГТУ, 2018. — 58 с. (Соавт. Голованов А.А.).

Содержательные задачи линейного программирования и их решение с помощью ЭТ MS EXCEL и пакета MATHCAD

Лабораторный практикум. / Юж. федер. ун-т. — Ростов н/Д : Изд-во ЮФУ, 2014. — 132 с. (Соавт. Аверьянова С.Ю.).

Игорь Растеряев: «У волгоградских дорог есть мощнейший конкурент» | КУЛЬТУРА: События | КУЛЬТУРА

5 апреля в волгоградском Доме офицеров выступил с концертом Игорь Растеряев. Корреспондент «АиФ-Волгоград» встретился с бардом, узнал, как он писал песню, посвященную Сталинграду, и чем еще город-герой на Волге отличается от других городов России.

«Эти парни не являются мечтой гламурных дур»

Мы привыкли при слове «бард» представлять себе человека с гитарой, а Игорь Растеряев поет под гармошку «Чайка». Продюсеры вкладывают миллионы, чтобы в эфире звучали незамысловатые треки безголосых юношей в лосинах, а Растеряев получил известность благодаря ролику, снятому на мобильный телефон. Это были те самые «Волгоградские комбайнеры».

«Комбайнер – вообще профессия созерцательная, – рассказывает Игорь Растеряев. – Мой товарищ в 14 лет придумал собственную философию, как сохранить бодрость до старости: нужно каждый год бетонировать по квадратному метру огорода, чтобы к пенсии осталась только клумба. А я ему, сидя в кабине комбайна, в ответ собственную идею предложил. Почему нельзя наесться семечками? Потому что калории от одной семечки не покрывают затраты энергии на ее разгрызание».

После песни про комбайнеров много воды утекло. И те, кому эта композиция была посвящена, кто знал «каждый винтик в своем тракторе внутри» и получал «за работу в месяц тыщи три», уже сменили поле деятельности.

«Работы в деревне не стало. Один уехал в Москву трубы прокладывать, второй на железной дороге работает, третий – в Раковке электриком», – говорит Растеряев.

Русские дороги

С концертами Игорь колесит по всей стране. Причем, нередко в обычных плацкартных вагонах.

«Еду как-то зимой на поезде по Сибири. За окном сугробы. Спускаюсь с верхней полки. Внизу сидит отрок с голубыми глазами. Смотрит в окно и говорит: «Ничего, скоро у нас, в Сибири, будут пальмы расти, а в Африке все вообще сдохнут!»

Но наибольшее впечатление на Растеряева произвел Ростов-на-Дону.

«Позвонили оттуда, сказали, что хотят концерт организовать, – вспоминает артист. – Говорят, что нашли самый дешевый звук – 100 тысяч. Ну мы сами в интернете поискали, сразу нашли за 20 тысяч. Звоним в Ростов и говорим, что нашли дешевле. А нам в ответ: «Не, ну мы на эти бабки уже рассчитывали! А собаку с минером будете заказывать?» – «Зачем?» – «Ну а вдруг перед концертом заминируют зал, а у вас уже собака». Но мы отказались от минера.

Волгоградцев, постоянно жалующихся на состояние асфальта на улицах, Растеряев утешает:

«У волгоградских дорог есть мощнейший конкурент – трасса Уфа-Магнитогорск»!

Кстати, Игорь пишет не только сугубо юмористические песни. Именно нашим дорогам посвящено одно из его музыкальных размышлений.

Волгоград – это раки

На концерте в Волгограде Растеряев впервые со сцены исполнил песню «Курган».

«Песня очень тяжелая, потому что это не песня, а стихи. Обычно сначала возникает мелодия, потом тема, а потом на нее – стихи, – посвящает в тайны творчества автор. – Здесь не было никакой мелодии. Она фон для речитатива. Ее и наигрывать сложно. Не было ритма, размера. Разные строчки складывались на разный стихотворный размер. Ухо постоянно спотыкалось. Я не позиционирую песню как патриотическую. 33 года сравнялось мне. Я окунулся больше в себя. Произошел крен с ярой патриотической тематики больше к себе.

Если для исторической сюжетной линии был выбран немецкий солдат, то для символического ряда современного Волгограда Растеряеву пригодились раки:

«Нужен был яркий образ южного города. Арбузы по стихотворному размеру не влезли. А раки – очень отличительная волгоградская черта. Раков в киоске в центральной России не встретишь».

С легкой руки Растеряева волгоградцы теперь могут включить в список еще одну особенность их географической принадлежности.

Ростов! Продвижение города через песни |

Помню, когда я переехал из Екатеринбурга в Москву, одноклассники идентифицировали меня в основном как человека «из города, откуда Чайф». А я гордился тем, что Екатеринбург по праву называют рок-столицей России и на одном дыхании мог перечислить набор уральских звезд: Наутилус, Чайф, Агата Кристи, Чичерина, Смысловые Галлюцинации. Сегодня, на мой взгляд, подобный прием лучше всего проходит у ростовских. В смысле, у людей родом с Ростова-на-Дону.
Фотография слева — мозаика в подземном переходе под Садовой, самой известной улицы Ростова-на-Дону.

Было бы достаточно того, что про Ростов спели Каста, Баста и Ноггано. Но после того, как в начале этой осени Игорь Растеряев выпустил свой новый народный хит, молчать о феномене музыкального продвижения южных ворот России стало невозможно.

Баян. Игорь Растеряев о пацанах с Ростова

Наверняка найдутся те, кто скажут, что эта песня «про быдло». И это будет неправда. Это песня о настоящем духе Ростова-на-Дону, духе, конечно, брутальном, но возвышенном. Слово-слоган «Ростов!» из просто названия города превращается в описание целого явления. Игорь Растеряев одной своей песней навсегда наполнил «Ростов!» новым смыслом, при этом ему не потребовалось дополнительных слов. Фраза про «ростовский филиал» просто гениальная. Получается, что «ТАГИИИЛ» — это тоже своего рода ростовский филиал, правда «Ростов!» как-то посимпатичнее.

Под биток. Баста о родном городе

Те, кто хоть немного знакомы с творчеством Васи Вакуленко, знают что для него «Ростов всегда №1», и что один из самых уважаемых реперов России при первой возможности всегда продвигает Ростов. Боюсь даже заикнуться о количестве просмотров. Любая кампания по продвижению бренда города позавидовала бы!

Попса. «Каштаны расцветают в Ростове-на-Дону»

Более смешную манеру для воспевания грешного ЛевБерДона придумать было сложно)))

Шансон. Гриша Заречный о Ростове

Судя по просмотрам, в столице рэпа шансон не в почете.

Правильная советская песня. «Наш ласковый город Ростов»

Все правильно спел. С этим согласятся и рэперы, и звезды попсы, и шансонье.

По-хулигански. «Там мало цветных картинок»

1,5 миллиона просмотров. 4000 лайков, < 400 дислайков. Значит, видео нравится. Значит, и так можно продвигать город.

ПоЛюбэ. «Выйду ночью в поле с конем»

Фантастический по своей душевности флэш-моб в Ростове-на-Дону. Если чьи-то музыкальные вкусы не были удовлетворены предыдущими произведениями, то после «Коня» равнодушных к Ростову не должно было остаться.

Песни разные, и Ростов-на-Дону разный. Хотя, побывав в этом красивейшем городе дважды, возьмусь утверждать, что у города есть-таки ярко выраженный уникальный колорит, и этот колорит отражен в каждой из представленных песен. Жаль вот только, нет песен о ростовских девушках — там есть о чем спеть. Может, Дмитрий Дибров споет?

Еще 4 песни о Ростове-на-Дону Вы найдете на видеоканале CityBranding.

Дефицит гормона роста у взрослых | Сидарс-Синай

Не то, что вы ищете?

Обзор

Даже после того, как мы перестанем расти, взрослым по-прежнему нужен гормон роста. Гормон роста — это белок, вырабатываемый гипофизом и попадающий в кровь.

Гормон роста играет роль в здоровых мышцах, в том, как наши тела собирают жир (особенно в области живота), в соотношении липопротеинов высокой и низкой плотности в нашем уровне холестерина и плотности костей.Кроме того, для нормальной работы мозга необходим гормон роста.

У человека, у которого слишком мало гормона роста взрослого, будут следующие симптомы:

Повышенный уровень жировых отложений, особенно в области талии
Беспокойство и депрессия
Снижение половой функции и интереса
Усталость
Чувство изолированности от других людей
Повышенная чувствительность к жаре и холоду
Меньше мышц (безжировая масса тела)
Меньше силы, выносливости и способности выполнять упражнения без отдыха
Пониженная плотность костей и тенденция к большему количеству переломов костей с возрастом
Изменения в составе холестерина в крови.

У людей с дефицитом гормона роста у взрослых уровень липопротеинов низкой плотности выше нормы по сравнению с их липопротеинами высокой плотности. У них также, как правило, более высокий уровень триглицеридов. (Триглицериды — это еще один тип жира, который циркулирует в крови и способствует закупорке кровеносных сосудов.)

Причины и факторы риска

Недостаток гормона роста обычно вызван повреждением гипофиза или гипоталамуса, части мозга, которая контролирует работу гипофиза.Повреждение может быть связано с опухолью; хирургическому вмешательству или облучению, используемому для лечения опухоли; или к проблемам с кровоснабжением гипофиза.

В некоторых случаях недостаток гормона роста связан с повреждением гипофиза.

Недостаток гормона роста может появиться как в детстве, так и во взрослом возрасте.

Диагностика

Если человек перенес операцию, травму или имел в анамнезе заболевания гипофиза, врач или эндокринолог (специально обученный врач, специализирующийся на здоровье секретирующих гормоны желез) проверит дефицит гормона роста у взрослых. Если есть известное заболевание или проблема с гипофизом, врач, вероятно, назначит магнитно-резонансную томографию (МРТ) до того, как будет проведено какое-либо лечение. Это позволяет врачу более точно контролировать, как лечение влияет на опухоль.

Гормон роста у взрослых быстро всасывается тканями из крови по мере его циркуляции. В результате анализ крови здорового человека покажет низкий уровень гормона роста. Вместо этого эндокринологи проверяют реакцию гипофиза, когда он стимулируется выработкой гормона роста.Эти тесты на стимуляцию гормона роста проводятся в амбулаторных условиях и занимают от двух до трех часов. Перед обследованием вас попросят не есть.

Лечение

После подтверждения дефицита гормона роста у взрослого врач пропишет суточные дозы гормона роста. Гормон вводится в организм пациента; это может сделать либо пациент, либо член его или ее семьи. Каждые четыре-восемь недель пациент будет возвращаться к врачу для наблюдения и анализа крови, чтобы помочь врачу решить, нужно ли больше гормонов или меньше.

Если человек получает слишком много гормона роста, у него или нее будет боль в мышцах или суставах, отек (задержка жидкости) и боль или онемение в руках из-за синдрома запястного канала. При появлении таких симптомов врач снизит количество вводимого гормона роста.

Если дефицит гормона роста вызван опухолью гипофиза, врач будет ежегодно контролировать опухоль с помощью МРТ. В настоящее время неизвестно, будет ли гормон роста вызывать рост опухолей, которые остаются в гипофизе.

Наконец, будут контролироваться холестерин в крови и плотность костей. При лечении дефицита гормона роста у взрослых обе эти меры должны показать признаки улучшения.

Терапию гормоном роста нельзя назначать людям с активным раком или опухолями. Его также не следует назначать людям, которые серьезно заболели в результате осложнений после операции на открытом сердце или брюшной полости, получили множественные травмы в результате серьезной аварии или имеют проблемы с дыханием. Прием гормона роста не заставит взрослого снова начать расти.

Прием гормона роста может повлиять на то, как организм использует инсулин, поэтому для всех, кто страдает диабетом, важно держать своих врачей в курсе и внимательно следить за уровнем сахара в крови.

Не то, что вы ищете?

Потеря слуха у детей с дефицитом гормона роста

Задача: Хотя инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), как было показано, важен для развития внутреннего уха на животных моделях, мало что известно об отологических и аудиологических находках у детей с дефицитом гормона роста (GHD).Цель этого исследования — оценить распространенность, тип и тяжесть нарушения слуха у детей с GHD.

Методы: Аудиологические, отологические и демографические данные были записаны для детей с диагнозом GHD в базе данных AudGen. Данные для каждого пациента были отобраны на основе первого контакта с доступными полными аудиометрическими данными или первого столкновения с задокументированным типом потери слуха.Затем пациенты были разделены на группы по типу и тяжести потери слуха, и были задокументированы отологические проблемы. Отдельная когорта, состоящая из детей с GHD без потери слуха, сравнивалась с контролем.

Полученные результаты: Критериям включения соответствовали 209 детей с GHD. 173 (83%) из этих пациентов страдали потерей слуха. 79% потерь были двусторонними и 21% — односторонними (всего 309 ушей с потерей слуха).У 293 из 309 ушей с потерей слуха были аудиограммы с пороговыми значениями для каждого уха; 47 пациентов имели кондуктивную, 24 — нейросенсорную, 65 — смешанную, а 157 — неопределенную потерю слуха с неполными аудиограммами. Средние значения чистого тона (PTA) были выше среди пациентов со смешанной потерей слуха по сравнению с пациентами со всеми другими типами потери слуха.

Заключение: Потеря слуха часто встречается у детей с GHD с двусторонней предрасположенностью.Эти данные указывают на необходимость повышения осведомленности и регулярного скрининга слуха у пациентов с GHD. Дальнейшие исследования могут пролить свет на этиологию нарушения слуха у детей с GHD, чтобы лучше помочь педиатрам, эндокринологам, отоларингологам и аудиологам при обследовании и ведении этих детей.

Ключевые слова: Аудиограмма; Дети; Кондуктивная потеря слуха; Дефицит гормона роста; Потеря слуха; IGF-1; Гипофизарный нанизм; Нейросенсорная тугоухость.

Гормон роста человека (HGH): Замедляет ли он старение?

Некоторые называют гормон роста человека ключом к замедлению процесса старения. Получите факты об этих утверждениях.
Персонал клиники Мэйо

Гормон роста способствует детскому росту и помогает поддерживать ткани и органы на протяжении всей жизни. Его производит гипофиз размером с горошину, расположенный в основании мозга. Однако начиная с среднего возраста гипофиз постепенно снижает количество вырабатываемого гормона роста.

Это естественное замедление вызвало интерес к использованию синтетического гормона роста человека (HGH) в качестве средства предотвращения некоторых изменений, связанных со старением, таких как уменьшение мышечной и костной массы.

Если вы настроены скептически, хорошо. Существует мало доказательств того, что HGH может помочь здоровым взрослым людям вернуть молодость и жизненную силу. Кроме того, лечение HGH может увеличить риск других заболеваний. Эксперты не рекомендуют использовать HGH для лечения старения или связанных с возрастом состояний.

Нужно ли некоторым взрослым лечение гормона роста?

Взрослым с дефицитом гормона роста — а не ожидаемым снижением гормона роста из-за старения — врач может прописать синтетический HGH .

Дефицит гормона роста обычно вызывается доброкачественной опухолью гипофиза (аденома гипофиза) или лечением аденомы хирургическим путем или лучевой терапией.

Для взрослых с дефицитом гормона роста инъекции HGH могут:

Увеличить физическую нагрузку
Увеличение плотности костей
Увеличение мышечной массы
Уменьшить жировые отложения

Лечение гормоном роста также одобрено для лечения взрослых с дефицитом гормона роста, связанным со СПИДом или ВИЧ, который вызывает нерегулярное распределение жира в организме.

Как лечение гормона роста влияет на здоровых пожилых людей?

Исследования здоровых взрослых, принимающих гормон роста человека, ограничены и противоречивы. Хотя кажется, что гормон роста человека может увеличить мышечную массу и уменьшить количество жира в организме у здоровых пожилых людей, увеличение мышечной массы не приводит к увеличению силы. Неясно, приносит ли человеческий гормон роста другие преимущества здоровым взрослым.

Каковы риски лечения гормона роста?

Лечение гормона роста может вызвать ряд побочных эффектов у здоровых взрослых, в том числе:

Синдром запястного канала
Повышенная инсулинорезистентность
Сахарный диабет 2 типа
Отеки рук и ног (отек)
Боль в суставах и мышцах
Для мужчин, увеличение груди (гинекомастия)
Повышенный риск некоторых видов рака

Клинические исследования лечения HGH у здоровых пожилых людей были относительно небольшими и непродолжительными, поэтому информации о долгосрочных эффектах лечения HGH практически нет.

Есть ли гормон роста в форме таблеток?

Лечение гормоном роста одобрено в США только для лечения дефицита гормона роста и связанных с ним проблем, связанных с ВИЧ-инфекцией. HGH эффективен только при введении в виде инъекции.

Нет доступных таблеток гормона роста человека. Некоторые пищевые добавки, которые утверждают, что повышают уровень HGH , выпускаются в форме таблеток, но исследования не показывают пользы.

HGH считается контролируемым веществом Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.Использование HGH для состояния, которое не одобрено, например, для наращивания мышечной массы или в качестве антивозрастного лечения у пожилых людей, является незаконным.

Что в итоге?

Если у вас есть особые опасения по поводу старения, спросите своего врача о проверенных способах улучшения своего здоровья. Помните, что выбор здорового образа жизни — например, здоровое питание и включение физической активности в свой распорядок дня — может помочь вам чувствовать себя лучше, когда вы станете старше.

Получите самую свежую информацию о здоровье от экспертов клиники Мэйо.

Зарегистрируйтесь бесплатно и будьте в курсе достижений в области исследований, советов по здоровью и актуальных тем, связанных со здоровьем, таких как COVID-19, а также опыта в области управления здоровьем.

Узнайте больше об использовании данных Mayo Clinic.

Чтобы предоставить вам наиболее актуальную и полезную информацию и понять, какие информация полезна, мы можем объединить вашу электронную почту и информацию об использовании веб-сайта с другая имеющаяся у нас информация о вас. Если вы пациент клиники Мэйо, это может включать защищенную медицинскую информацию. Если мы объединим эту информацию с вашими защищенными информация о здоровье, мы будем рассматривать всю эту информацию как защищенную информацию и будет использовать или раскрывать эту информацию только в соответствии с нашим уведомлением о политика конфиденциальности. Вы можете отказаться от рассылки по электронной почте в любое время, нажав на ссылку для отказа от подписки в электронном письме.

Подписывайся!

Спасибо за подписку

Наш электронный информационный бюллетень Housecall будет держать вас в курсе самой последней информации о здоровье.

Извините, что-то пошло не так с вашей подпиской

Повторите попытку через пару минут

Повторить

Ноябрь13, 2021 Показать ссылки

Мелмед С. и др. Эндокринология и старение. В: Учебник эндокринологии Уильямса. 14-е изд. Эльзевир; 2020. https://www.clinicalkey.com. Проверено 21 октября 2021 г.
Бартке А. Гормон роста и старение: Обновленный обзор. Всемирный журнал мужского здоровья. 2019; DOI: 10.5534 / wjmh.180018.
Snyder PJ. Недостаток гормона роста у взрослых. https://www.uptodate.com/contents/search. Проверено 21 октября 2021 г.
Антивозрастные гормоны.Сеть гормонального здоровья. https://www. hormone.org/your-health-and-hormones/steroid-and-hormone-abuse/antiaging-hormones. Проверено 21 октября 2021 г.

Узнать больше Подробно

Гормон роста регулирует нейроэндокринные реакции на потерю веса через нейроны AgRP

Мыши

Чтобы вызвать генетическое устранение GHR, мышей, несущих loxP-фланкированные аллели Ghr ⁴⁴, были скрещены с мышами AgRP-IRES-Cre (Agrp ^{tm1 (cre) Lowl} / J, Лаборатория Джексона), мышь LepR-IRES-Cre (B6.129-Lepr ^{tm2 (cre) Rck} / J, Лаборатория Джексона) или мышь Nestin-Cre (B6.Cg-Tg ^{(Nes-cre) 1Kln} / J, Лаборатория Джексона). Контрольные мыши были гомозиготными по аллелю Ghr , фланкированному loxP, тогда как их однопометники, несущие аллели Cre, считались мышами с условным нокаутом. В некоторых гистологических и электрофизиологических экспериментах мышей AgRP-IRES-Cre или LepR-IRES-Cre также скрещивали с Cre-индуцибельной tdTomato-репортерной мышью (B6; 129S6-Gt (ROSA) 26Sor ^{tm9 (CAG-tdTomato) Hze}). / J, Лаборатория Джексона), что позволяет визуализировать нейроны AgRP или LepR посредством экспрессии флуоресцентного белка tdTomato.Мыши этих линий находились на фоне C57BL / 6. Мышей отлучили от груди в возрасте 3–4 недель, и их мутации были подтверждены генотипированием ДНК, которая была ранее извлечена из кончика хвоста (REDExtract-N-Amp ™ Tissue PCR Kit, Sigma). Генетически модифицированные модели мышей и мышей C57BL / 6 дикого типа получали и содержали в стандартных условиях освещения (12-часовой цикл свет / темнота) и температуры (22 ± 1 ° C). Мыши получали обычную диету для грызунов (2,99 ккал / г; 9,4% калорий из жира).Все эксперименты проводились в соответствии с руководящими принципами Национального института здоровья (NIH) по уходу и использованию лабораторных животных и ранее были одобрены Комитетом по этике использования животных Института биомедицинских наук Университета Сан-Паулу. .

Гистология головного мозга

Для визуализации GH-чувствительных клеток в головном мозге взрослым мышам ( n = 3–4 / группа) вводили острый i. p. инъекция GH гипофиза свиньи (pGH; 20 мкг / г, от Dr.A.F. Parlow, Национальная программа по гормонам и пептидам (NHPP), Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек), и через 90 минут была проведена перфузия. Для оценки индуцированной голоданием экспрессии c-Fos в ARH контрольным мышам и мышам AgRP GHR KO, несущим Cre-индуцибельный tdTomato-репортерный белок ( n = 5 / группа), перфузировали через 24 часа голодания. Грелин-индуцированную экспрессию c-Fos измеряли у контрольных мышей и мышей AgRP GHR KO ( n = 4–5 / группа) перфузировали через 90 минут после подкожной инъекции грелина (0.2 мкг / г массы тела (b.w.), Global Peptide, cat. нет. C-et-004). Для перфузии мышей подвергали глубокой анестезии изофлураном и транскардиально перфузировали физиологическим раствором с последующим введением 10% забуференного раствора формалина (150–200 мл на мышь). Мозги собирали и после фиксировали в том же фиксаторе в течение 30–60 мин и подвергали криозащите в течение ночи при 4 ° C в 0,1 M PBS, содержащем 20% сахарозы, pH 7,4. Мозг вырезали (срезы толщиной 30 мкм) во фронтальной плоскости с помощью замораживающего микротома. Для маркировки pSTAT5 срезы мозга промывали 0.02 M PBS калия, pH 7,4 (KPBS), с последующей предварительной обработкой в щелочном (pH> 13) водном растворе, содержащем 1% перекиси водорода и 1% гидроксида натрия, в течение 20 мин. После ополаскивания в KPBS срезы инкубировали в 0,3% глицине и 0,03% лаурилсульфате в течение 10 минут каждый. Затем срезы блокировали в 3% нормальной ослиной сыворотке в течение 1 часа с последующей инкубацией с первичным антителом против pSTAT5 ^Tyr694 (1: 1000; Cell Signaling; # 9351) в течение 40 часов. Для реакции иммунофлуоресценции срезы промывали в KPBS и инкубировали в течение 90 мин с вторичным антителом, конъюгированным с AlexaFluor ⁴⁸⁸ (1: 500, Jackson Laboratories).Срезы помещали на покрытые желатином предметные стекла, и на предметные стекла наносили покровное стекло Fluoromount G (Electron Microscopic Sciences, Hatfield, PA). Для окрашивания иммунопероксидазой срезы инкубировали в течение 1 ч в конъюгированном с биотином вторичном антителе (1: 1000, Jackson Laboratories), а затем в течение 1 ч с комплексом авидин-биотин (1: 500, Vector Labs). Пероксидазную реакцию проводили с использованием 0,05% 3,3’-диаминобензидина, 0,25% сульфата никеля и 0,03% перекиси водорода, что приводило к окрашиванию ядер в черный цвет.Слайды закрывали установочной средой DPX (Sigma, Сент-Луис, Миссури). Реакция на метку c-Fos была аналогична протоколу pSTAT5, за исключением того, что срезы мозга инкубировали с антителом против c-Fos (1:20 000, Ab5, Millipore) в течение 48 часов. Микрофотографии получали с помощью камеры Zeiss Axiocam HRc, соединенной с микроскопом Zeiss Axioimager A1 (Zeiss, Мюнхен, Германия). Изображения были оцифрованы с помощью программного обеспечения Axiovision (Zeiss). Программное обеспечение ImageJ Cell Counter (http://rsb.info.nih.gov/ij/) использовалось для ручного подсчета количества клеток в интересующих областях.

Электрофизиология

Чтобы изучить острые эффекты GH на возбудимость мембраны нейронов AgRP, были выполнены записи цельноклеточных патч-кламп на срезах гипоталамуса самцов мышей-репортеров AgRP (возраст 8–12 недель). Мышей декапитировали, их мозг собирали и немедленно погружали в ледяную, насыщенную карбогенами (95% O ₂ и 5% CO ₂) искусственную спинномозговую жидкость (aCSF; 124 мМ NaCl, 2,8 мМ KCl, 26 мМ. NaHCO ₃, 1,25 мМ NaH ₂ PO ₄, 1.2 мМ MgSO ₄, 5 мМ глюкозы и 2,5 мМ CaCl ₂). Коронковые срезы (толщиной 250 мкМ) из гипоталамического блока вырезали с помощью вибратома Leica VT1000S, а затем инкубировали в насыщенном кислородом aCSF при комнатной температуре в течение не менее 1 часа перед записью. Срезы переносили в записывающую камеру и давали уравновеситься в течение 10–20 мин перед записью. Срезы погружали в насыщенный кислородом ACSF (30 ° C) при скорости потока 2 мл / мин. В режиме фиксации тока для нормализации мембранного потенциала использовалась инжекция тока (<± 8 пА). Потенциал покоя мембраны контролировали в течение по крайней мере 5 мин (базальный), после чего в ванну добавляли pGH (5 мкг / мл) в течение приблизительно 5 мин. Частоту потенциалов действия определяли путем анализа скорости возбуждения за 2 минуты непосредственно перед введением pGH и в течение последних 2 минут применения лекарства. Изменения мембранного потенциала покоя также оценивали в присутствии ТТХ (1 мкМ) и синаптических блокаторов (CNQX при 10 мкМ, AP-5 при 50 мкМ и пикротоксин при 50 мкМ). Значения мембранного потенциала были скомпенсированы с учетом потенциала перехода (-8 мВ).

Оценка гомеостаза энергии и глюкозы

За массой тела мышей AgRP GHR KO, LepR GHR KO и головного мозга GHR KO, а также их соответствующих контрольных животных наблюдали еженедельно. Когда мышей достигали возраста примерно 20 недель, их содержали по одному и ежедневно измеряли потребление пищи в течение 5-7 дней подряд. Затем мышей подвергали тесту на толерантность к глюкозе (2 г глюкозы / кг веса тела; внутрибрюшинно) и тесту на толерантность к инсулину (1 МЕ инсулина / кг веса тела; внутрибрюшинно). Чтобы определить потребление O ₂ (расход энергии), производство CO ₂, коэффициент респираторного обмена и двигательную активность (с помощью датчиков инфракрасного луча), мышей помещали в Oxymax / Комплексную лабораторную систему мониторинга животных (CLAMS; Columbus Instruments, Columbus). , Огайо, США).После 3-дневного периода адаптации внутри CLAMS эти метаболические параметры оценивали в течение 4 дней подряд. Таким образом, представленные результаты были средними за этот период. Общий вес тела и безжировую массу измеряли с помощью ядерного магнитного резонанса во временной области (TD-ЯМР) с использованием анализатора состава тела мышей LF50 (Bruker, Германия). Ожирение также определяли путем суммирования веса перигонадальных, подкожных и забрюшинных жировых подушечек. Для определения роста тела оценивали длину носа-ануса.

Чувствительность к лептину и грелину

Для оценки чувствительности к лептину мышам вводили i.p. инъекция либо PBS, либо рекомбинантного лептина мыши (2,5 мкг / г м. т .; от доктора A.F. Parlow, NHPP, США) за 3 часа до наступления темноты, а потребление пищи регистрировали через 4, 14 и 24 часа после инъекции. Прием пищи после инъекции PBS сравнивали с приемом пищи после введения лептина. Орексигенный ответ на грелин определяли у мышей, которым подкожно вводили PBS или грелин (0.2 мкг / г м.т., Global Peptide, кат. нет. C-et-004). Прием пищи оценивали через 60 мин после инъекций.

Метаболические эффекты, вызванные ограничением в пище

Для исследования нейроэндокринных и метаболических изменений, вызванных потерей веса, мышей первоначально содержали по одному и регистрировали их потребление пищи. Затем мышей подвергали 60% ограничению в еде, по которому каждая мышь получала 40% от своего нормального потребления за 2 часа до выключения света на 5-7 дней подряд. В течение этого периода метаболические параметры постоянно оценивались с помощью CLAMS, а их масса тела, состав тела (с помощью TD-ЯМР) и гликемия отслеживались во время подачи пищи. Ежедневный расчет VO ₂ учитывал изменения массы тела во время ограничения приема пищи, чтобы получить значение относительно массы тела (мл / кг / ч). Затем изменения в потреблении кислорода (расходе энергии) во время ограничения в пище регистрировались как процент от значений, полученных от исходного уровня (обычно за 2–3 дня записи до ограничения в пище). Кроме того, подгруппы взрослых (примерно 12-недельного возраста) контрольных мышей и мышей AgRP GHR KO умерщвляли в начале светового цикла (8:00 утра) на второй день ограничения пищи.Одновременно умерщвляли мышей с неограниченным доступом к пище. Гипоталамус, межлопаточная летучая мышь и ствол крови собирали для последующих анализов.

Медикаментозное лечение во время ограничения приема пищи

Взрослых мышей-самцов C57BL / 6 дикого типа подвергали тому же протоколу 60% ограничения приема пищи, описанному ранее, за исключением того, что они получали лечение дважды в день (в 9:00 и 18:00; светится в 8:00 утра) ip инъекции рекомбинантного лептина мыши (2,5 мкг / г м. т. на инъекцию; NHPP, США), антагониста GHR человека (пегвисомант; 20 мкг / г b.ш. за инъекцию; Сомаверт ^®; Pfizer, Inc.) или контрольный раствор (разбавитель пегвисомант). Изменения в расходе энергии и массе тела, вызванные голоданием, оценивали, как описано ранее.

Метаболические эффекты, индуцированные гипогликемией

Чтобы вызвать контррегуляторный ответ на гипогликемию, мыши получали i.p. инъекция 2DG (0,5 мг / кг м.т .; Sigma). Первоначально мы оценивали влияние 2DG на гликемию в течение 180 минут. Затем мыши получали i.p. инъекции PBS или 2DG и их потребление пищи регистрировали через 2, 3 и 4 часа после этого.

Измерение гормонов

Имеющиеся в продаже наборы для твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) использовали для определения сывороточной концентрации лептина (Crystal Chem), T4 (Calbiotech), тестостерона (Calbiotech), кортикостерона (Arbor Assays), GH (Millipore). ), IGF-1 (R&D Systems) и пролактин (Sigma).

Анализ экспрессии генов

Общую РНК из гипоталамуса или межлопаточных BAT экстрагировали с помощью реагента TRIzol (Invitrogen). Оценку количества и качества РНК проводили с помощью спектрофотометра Epoch Microplate (Biotek).Тотальную РНК инкубировали в среде, свободной от РНКазы ДНКазы I (Roche Applied Science). Обратную транскрипцию выполняли с 2 мкг тотальной РНК с помощью обратной транскриптазы SuperScript II (Invitrogen) и случайных праймеров p (dN) 6 (Roche Applied Science). Полимеразную цепную реакцию в реальном времени проводили с использованием системы ПЦР в реальном времени 7500TM (Applied Biosystems) и Power SYBR Green PCR Master Mix (Applied Biosystems). Относительное количественное определение мРНК рассчитывали по 2 ^-ΔΔCt. Данные были нормализованы к среднему геометрическому значению β-актина, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH) и циклофилина A и представлены в виде кратных изменений по сравнению со значениями, полученными для контрольной группы (установленной на 1.0). Были использованы следующие праймеры: AgRP (прямой: ctttggcggaggtgctagat; обратный: aggactcgtgcagccttacac), β-актин (прямой: gctccggcatgtgcaaag; обратный: catcacaccctggtgccta), циклофилин A (вперед: tatggcggcactgtctg, обратный: tatccggcactgtctg; tacggccaaatccgttcaca), GHR (вперед: atcaatccaagcctggggac; обратное: acagctgaatagatcctgggg), GHRH (вперед: tatgcccggaaagtgatccag; обратное: atccttgggaatccctgcaaga), NPY (вперед: cagatactactccgctctgcg; обратное: gggctggatctcttgccata), РОМС (вперед: tagatgtgtggagctggtgc; обратное: ccagcgagaggtcgagtttg) и ОГП-1 (вперед: gaggtgtggcagtgttcattg; назад: ggcttgcattctgaccttca).

Статистический анализ

Все результаты выражены как среднее ± стандартное отклонение. Парный двусторонний тест Стьюдента t использовали для сравнения эффектов введения GH или носителя у одних и тех же животных, а также в электрофизиологических данных (до и во время применения GH). Непарный двусторонний критерий Стьюдента t был использован для сравнения между двумя группами. Когда три группы сравнивались одновременно, мы использовали односторонний дисперсионный анализ (ANOVA) и критерии множественного сравнения Ньюмана – Кеулса.Данные были проанализированы с использованием двухфакторного дисперсионного анализа (ANOVA), когда это было необходимо, с последующими апостериорными тестами Ньюмана-Кеулса или Фишера по методу наименьшего значимого различия (LSD). Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения GraphPad Prism. Мы считали статистически значимыми значения P <0,05.

Сводка отчетов

Дополнительная информация о дизайне экспериментов доступна в Сводке отчетов по исследованиям природы, связанной с этой статьей.

% PDF-1.7 % 137 0 объект > эндобдж xref 137 156 0000000016 00000 н. 0000004286 00000 п. 0000004643 00000 п. 0000004693 00000 н. 0000004729 00000 н. 0000004812 00000 н. 0000004886 00000 н. 0000004918 00000 н. 0000005012 00000 н. 0000005039 00000 н. 0000005148 00000 п. 0000005824 00000 н. 0000005964 00000 н. 0000006476 00000 н. 0000006923 00000 п. 0000007311 00000 н. 0000007348 00000 п. 0000007460 00000 н. 0000007574 00000 н. 0000007829 00000 н. 0000008220 00000 н. 0000008469 00000 н. 0000009430 00000 н. 0000009567 00000 н. 0000009699 00000 н. 0000009882 00000 н. 0000010441 00000 п. 0000010876 00000 п. 0000011518 00000 п. 0000011545 00000 п. 0000012086 00000 п. 0000012113 00000 п. 0000012606 00000 п. 0000012721 00000 п. 0000012970 00000 п. 0000014268 00000 п. 0000015221 00000 п. 0000016036 00000 п. 0000016472 00000 п. 0000016499 00000 п. 0000017152 00000 п. 0000017427 00000 п. 0000017880 00000 п. 0000018012 00000 п. 0000018927 00000 п. 0000019188 00000 п. 0000019432 00000 п. 0000019777 00000 п. 0000020694 00000 п. 0000021532 00000 п. 0000022091 00000 п. 0000050749 00000 п. 0000081366 00000 п. 0000102277 00000 н. 0000131036 00000 н. 0000131559 00000 н. 0000131827 00000 н. 0000131897 00000 н. 0000132032 00000 н. 0000153093 00000 н. 0000153362 00000 н. 0000186415 00000 н. 0000186531 00000 н. 0000186601 00000 н. 0000186671 00000 н. 0000186814 00000 н. 0000213282 00000 н. 0000213782 00000 н. 0000214373 00000 п. 0000217023 00000 н. 0000242772 00000 н. 0000243035 00000 н. 0000243148 00000 н. 0000243218 00000 н. 0000243311 00000 н. 0000249846 00000 н. 0000250122 00000 н. 0000250516 00000 н. 0000250543 00000 н. 0000251052 00000 н. 0000251513 00000 н. 0000251791 00000 н. 0000252088 00000 н. 0000269367 00000 н. 0000269634 00000 н. 0000270169 00000 н. 0000270200 00000 н. 0000270275 00000 н. 0000274505 00000 н. 0000274837 00000 н. 0000274903 00000 н. 0000275019 00000 н. 0000283844 00000 н. 0000284094 00000 н. 0000284456 00000 п. 0000284830 00000 н. 0000284905 00000 н. 0000285022 00000 н. 0000285323 00000 н. 0000285893 00000 н. 0000286008 00000 п. 0000286124 00000 н. 0000286485 00000 н. 0000323776 00000 н. 0000323815 00000 н. 0000324196 00000 н. 0000324293 00000 н. 0000324488 00000 н. 0000324563 00000 н. 0000324619 00000 н. 0000324665 00000 н. 0000324696 00000 н. 0000324771 00000 н. 0000324884 00000 н. 0000325532 00000 н. 0000325854 00000 н. 0000325920 00000 н. 0000326036 00000 н. 0000326684 00000 н. 0000326954 00000 н. 0000327310 00000 н. 0000327385 00000 н. 0000327416 00000 н. 0000327491 00000 н. 0000328154 00000 н. 0000328475 00000 н. 0000328541 00000 н. 0000328657 00000 н. 0000329320 00000 н. 0000329603 00000 н. 0000329958 00000 н. 0000330033 00000 н. 0000330064 00000 н. 0000330139 00000 н. 0000331237 00000 н. 0000331567 00000 н. 0000331633 00000 н. 0000331749 00000 н. 0000332847 00000 н. 0000333242 00000 н. v) ŞbvZ2u $ U | jFXan ‘ MYmv)} @ (- + XT4Bh56O, + x}, MVIIPd, pc # ڬ T & lf.: 0jo

Границы | Роль инсулиноподобного фактора роста 1 в прогрессировании возрастной потери слуха

Система IGF, регулирование восходящего потока и сигнализация нисходящего IGF-1

Система IGF млекопитающих состоит из инсулиноподобных факторов роста (IGF), рецепторов и связывающих белков (IGFBP). IGF и инсулин представляют собой небольшие полипептиды, продуцируемые как пре-пропептиды, которые могут связывать рецепторы тирозинкиназы инсулина (IR) и IGF-1 (IGF1R). IGF также связываются с катион-независимым рецептором IGF-2 маннозо-6-фосфатазы (IGF2R; Foulstone et al., 2005). Биологические действия IGF в первую очередь опосредуются связыванием с IGF1R, гетеротетрамером с внеклеточными доменами связывания IGF и внутриклеточными доменами тирозинкиназы. Карбоксиконцевой домен имеет стыковочные сайты для внутриклеточных субстратов (IRS1-4 / SHC; Laviola et al., 2007), которые, в свою очередь, связываются и активируют сеть внутриклеточных сигнальных молекул. Взаимодействия фактор-рецептор модулируются связывающими белками (IGFBP) и ассоциированными протеазами. В плазме IGFBP несут IGF, которые регулируют их период полувыведения, распределение и биологическое действие.IGFBPs контролируют биодоступность IGF-1 для его рецепторов, конкурируя с рецепторами за свободные факторы (Firth and Baxter, 2002).

Гормон роста (GH) — это пептидный гормон, секретируемый соматотрофными клетками гипофиза. GH стимулирует рост всех тканей тела, поэтому его уровень постепенно повышается в детстве и достигает пика в период полового созревания. IGF-1 секретируется печенью в результате стимуляции GH, который связывается с его рецептором GHR, вызывая гомодимеризацию и инициируя передачу сигнала через ассоциированную с рецептором киназу Janus (JAK) 2 (Herrington et al., 2000). Активация сигнальных преобразователей и активаторов транскрипции членов семейства STAT5b имеет решающее значение для регуляции экспрессии гена IGF-1 в печени (Davey et al., 2001), а также для регуляции транскрипции других генов системы IGF, включая те, которые кодируют IGFBP3 и IGFALS. . БАС представляет собой секретируемый печеночный белок, который может свободно циркулировать или образовывать тройной комплекс с IGF-1 и IGFBP-3, тем самым продлевая период полужизни IGF-1 и уменьшая его доступность для тканей (Boisclair et al., 2001).

На поверхности клетки IGF-1 связывается с IGF1R с высоким сродством, вызывая аутофосфорилирование и обеспечивая стыковку рецепторных субстратов IRS-1 с IRS-4, Grb2-связанным связывающим веществом 1 (Gab-1) и доменом, содержащим гомологичный 2 Src белок. (SHC). Активированные стыковочные белки впоследствии рекрутируют цитоплазматические компоненты нижестоящих сигнальных путей, включая MAPK (RAF-MEK-ERK1 / 2 и p38) и пути PI3K-AKT, и трансдуцируют передачу сигналов IGF (Siddle, 2011). В зависимости от клеточного контекста IGF-1 регулирует различные процессы.Например, IGF-1 модулирует экспрессию генов в хондроцитах (Yang et al., 2017), синтез белка в остеобластах (Guo et al., 2017), клеточный цикл в энтероцитах (Van Landeghem et al. , 2015), метаболизм в адипоцитах. (Chang et al., 2016), выживаемость в волосковых клетках улитки (Yamahara et al., 2017) и аутофагия в отических нервных предшественниках (Aburto et al., 2012b). IGF1R также может перемещаться в ядро, активировать транскрипцию и регулировать экспрессию генов (Sehat et al., 2010).

Анализ нижестоящей передачи сигналов у глухой мыши Igf1 ^{— / —} внес дополнительный вклад в понимание ее кохлеарных действий и продемонстрировал, что дефицит IGF-1 связан с активацией пути p38 MAPK (связанного с клеточным ответом на стресс). ).Активность RAF-ERK1 / 2 и AKT (пролиферация и выживаемость клеток) также нарушена (Sanchez-Calderon et al., 2010), но общий аутофагический поток не изменяется (de Iriarte Rodríguez et al., 2015b; Magariños et al., 2017 ). Дальнейший анализ передачи сигналов IGF-1 был проведен путем изучения нулевых мышей для нижестоящих мишеней, таких как IRS1 (Tang et al., 2017), IRS2, PTP1B (Murillo-Cuesta et al., 2012), GRF1 (Fernández-Medarde et al. al., 2009) и CRAF (De Iriarte Rodriguez et al., 2015a). Сравнительная транскриптомика улитки раскрыла роль факторов транскрипции боксов вилки FoxM1 и FoxP3 и фактора-2 энхансера миоцитов (MEF-2) в развитии внутреннего уха, а также в кохлеарных действиях IGF-1 (Sanchez-Calderon et al., 2010). Влияние дефицита IGF-1 зависит от исследуемых тканей и органов. В Igf1 ^{— / —} кость мышей серьезно влияет на выживаемость клеток и передачу сигналов AKT, но не на пролиферацию, опосредованную киназой RAF (Rodríguez-de La Rosa et al., 2014). Однако в сетчатке мышей дефицит IGF-1 вызывает нарушение аутофагического потока, что приводит к усилению воспаления, апоптоза и возрастной слепоты (Rodriguez-de La Rosa et al., 2012; Arroba et al., 2016). Наконец, анализ вестибюля Igf1, , ^{— / —} подтвердил роль p38 и добавил новых игроков, таких как p53 и микроРНК (Rodríguez-de la Rosa et al., 2015).

Таким образом, IGF-1 играет роль в развитии и созревании мозга (Dyer et al. , 2016). В более зрелом возрасте уровни циркулирующего биоактивного IGF-1 снижаются, и эта тенденция связана со слабостью человека и снижением когнитивных функций (Vestergaard et al., 2014). Дефицит IGF-1 приводит к усилению воспаления и нарушению механизмов обновления внутриклеточных клеток. Это очень важно для внутреннего уха, потому что, как обсуждается ниже, ни один из основных типов клеток, необходимых для восстановления слуха, не регенерирует (Mittal et al., 2017).

Развитие внутреннего уха, анатомия взрослых и возрастная дегенерация

Внутреннее ухо развивается из слуховой эктодермальной плакоды, которая инвагинирует, образуя слуховой пузырь. Эта временная эмбриональная структура содержит информацию, необходимую для генерации большинства типов клеток внутреннего уха взрослого человека, включая сенсорные клетки и слухово-вестибулярные нейроны (Kelly and Chen, 2009; Magariños et al., 2012, 2014; Burns et al., 2015). Развитие внутреннего уха строго регулируется внутренними и внешними факторами (Sanchez-Calderon et al. , 2007; Gálvez et al., 2017). Среди этих факторов IGF-1 способствует пролиферации и выживанию отических клеток-предшественников, поддерживает нейрогенез и облегчает позднюю дифференциацию видов от рыб до человека (Ayaso et al., 2002; Schlueter et al., 2007; Zou et al., 2009; Aburto et al., 2012a; Varela-Nieto et al., 2013; Tafra et al., 2014). IGF-1 играет ключевую роль в развитии мозга и поддержании стволовых клеток (Nieto-Estévez et al., 2016).

Внутреннее ухо взрослого человека состоит из улитки и вестибулярного органа, которые отвечают за слух и равновесие соответственно.Кортиев орган в улитке содержит узкоспециализированные волосковые клетки (внутренние -IHC- и внешние -OHC-), которые преобразуют механические звуки в электрохимические сигналы, которые передаются в мозг VII вестибулокохлеарным черепным нервом (Stephenson, 2012). Звук вызывает движение стереоцилий волосковых клеток, вызывая открытие ионных каналов, приток ионов K ⁺ и деполяризацию. Деполяризация IHC приводит к высвобождению глутамата и синапсу с 10-30 афферентными слуховыми биполярными нейронами. Между тем, OHC усиливают входящую звуковую стимуляцию и повышают частотную избирательность кохлеарного ответа (Fettiplace and Kim, 2014; Reichenbach and Hudspeth, 2014). Кортиев орган связан с мозгом двумя типами нейронов спирального ганглия (SGN; Coate and Kelley, 2013). Нейроны типа I и типа II иннервируют IHC и OHC соответственно. Из этих двух типов нейронов тип I является наиболее распространенным (95%). Аксоны SGN образуют улитковую ветвь вестибулокохлеарного нерва и соединяют периферические спиральные ганглии с ядрами улитки в стволе мозга.Звуковая информация передается по сложному мультисинаптическому, параллельному восходящему пути от улитки через ядра ствола мозга к слуховой коре, сохраняя тонотопическую организацию (Tsukano et al., 2017).

Уровни экспрессии IGF-1 и его высокоаффинного рецептора IGF1R повышаются во время позднего развития улитки, значительно снижаются после рождения, но исходная экспрессия сохраняется на протяжении всей жизни организма (Murillo-Cuesta et al. , 2011; Okano et al. , 2011).В улитке мышей IGF-1 четко обнаруживается в нейронах спиральных ганглиев и stria vascularis, и его экспрессия модулируется с возрастом (Riva et al., 2007). Белки, связывающие IGF, также экспрессируются в развивающемся ухе и на протяжении всей жизни (Okano and Kelley, 2013). Наконец, элементы системы IGF экспрессируются в вестибулярной системе в течение сходного времени (Degerman et al., 2013; Rodríguez-de la Rosa et al., 2015).

Во время старения периферические и центральные слуховые структуры дегенерируют, что приводит к ARHL (Fetoni et al., 2011). Первичные патологические изменения, наблюдаемые на моделях мышей, включают прогрессирующую дегенерацию и потерю HC и SGN (Bao and Ohlemiller, 2010; Bowl and Dawson, 2015), а также изменения в центральном слуховом пути. Как правило, пресбиакузис начинается с потерей OHC, в основном в базальных областях улитки (высокие частоты), и распространяется к верхушке и IHC (Ohlemiller and Gagnon, 2004). Дефекты OHC приводят к умеренному повышению порога слуха, тогда как дефекты IHC или слуховых нейронов могут привести к глубокой глухоте (Ouda et al. , 2015). Набухание афферентных нервных окончаний и снижение плотности связанных с ними ленточных синапсов вызывает синапопатию, которая иногда является первичным дефектом (Wan and Corfas, 2015).

Stria vascularis представляет собой трехслойную структуру внутри улитки, которая поддерживает концентрацию K + и эндокохлеарный потенциал (Magariños et al., 2012). Во время старения сосудистая полоска демонстрирует дезорганизацию и атрофию с потерей маргинальных клеток и прогрессирующим слиянием стриальных капилляров (Ohlemiller, 2009).Кроме того, в спиральной связке наблюдается истончение, дегенерация фиброцитов и потеря капилляров (Hequembourg and Liberman, 2001). В когортах людей снижение возрастной биодоступности IGF-1 коррелирует с прогрессированием нарушения слуха (Lassale et al., 2017), что будет подробно обсуждаться ниже. Исследования, проведенные на мышах Igf1 ^{— / —} и Igf1 ^{— / +}, подтвердили эту тенденцию и показали ускорение повреждения нервных структур и сосудистой полоски (Riquelme et al. , 2010).

Молекулярные механизмы, лежащие в основе ARHL, которые были описаны, включают окислительно-восстановительный дисбаланс, накопление повреждений митохондриальной ДНК и эксайтотоксичность, ведущую к апоптотической и некротической гибели клеток (Menardo et al., 2012; Wong and Ryan, 2015). Интересно, что экспериментальные модели показывают, что антиоксидантная терапия и контроль микронутриентов могут предотвратить или улучшить ARHL (Fetoni et al., 2009; Guastini et al., 2011; Ding et al., 2016). Эти механизмы аналогичны механизмам потери слуха, вызванной лекарствами и шумом (Frisina et al., 2016; Калинец и др., 2017).

Центральная слуховая система показывает изменения, которые могут быть вторичными по отношению к уменьшенному входу от поврежденной периферии. К ним относятся модификации в экспрессии кальций-связывающих белков (парвальбумин, кальбиндин и кальретинин и глутамат-декарбоксилаза), атрофия серого и белого вещества и изменения содержания некоторых метаболитов (Ouda et al. , 2015). Однако сообщается о минимальном возрастном снижении общего количества нейронов в центральных слуховых структурах.Экспрессия IGF-1 модулируется повреждением улитки в центральном слуховом пути (Alvarado et al., 2007), и его дефицит также влияет на нейротрансмиссию в ядре улитки (Fuentes-Santamaria et al., 2013, 2016).

Итак, элементы системы IGF экспрессируются во внутреннем ухе и центральном слуховом пути, и их экспрессия регулируется повреждениями и возрастом у разных видов. Важность этой системы при потере слуха была дополнительно доказана изучением человеческих мутаций и человеческих когорт, как описано ниже.

Ассоциация системы IGF с генетической глухотой человека и возрастной потерей слуха

ARHL — это многофакторный процесс, который приводит к повреждению улитки на протяжении всей жизни. Шум, ототоксические агенты, травмы, сосудистые поражения, метаболические изменения, гормоны, диета, иммунная система и генетическая предрасположенность — все это способствующие факторы (Gates and Mills, 2005; Fetoni et al. , 2011). Учитывая увеличение среднего возраста населения, а также количество вредных агентов окружающей среды, влияние ARHL постоянно растет.

Взаимосвязь между питанием и ARHL является новой междисциплинарной областью, и недавние данные указывают на витаминный дисбаланс и диеты с высоким содержанием жиров как факторы риска (Partearroyo et al., 2017). Кроме того, генетическое исследование ARHL представляет собой расширяющуюся область, в которой к настоящему времени появилось несколько генов-кандидатов (Salminen and Kaarniranta, 2010; Op De Beeck et al., 2011; Fransen et al., 2015; Koffler et al., 2015). .

Мутации в генах человека, кодирующих IGF-1, IGF1R и других членов системы GH / IGF-1, вызывают редкие заболевания (таблицы 1, 2), которые обычно имеют раннее начало.У пациентов наблюдается задержка роста и частая микроцефалия. Интересно, что только тогда, когда действия IGF-1 полностью нарушены, у пораженных пациентов наблюдается синдромальная потеря слуха (Таблица 1). Действительно, из 7 мутаций, описанных у молодых людей, о фенотипе слуха у 2 пациентов не сообщалось (Van Duyvenvoorde et al., 2010, 2011; Shaheen et al., 2014), а у 3 наблюдались низкие или нормальные уровни IGF-1, которые демонстрируют пониженное сродство к связыванию IGF1R в тестируемом случае и нормальный слух (Netchine et al., 2009; Fuqua et al., 2012; Batey et al., 2014). Не было опубликовано никаких данных об эволюции потери слуха, связанной со старением, у этих пациентов. Наконец, у 2 пациентов наблюдалась тяжелая потеря слуха, которая в одном случае была связана с полным отсутствием циркулирующего IGF-1 (Woods et al., 1996), а в другом — с чрезвычайно низким сродством связывания (Walenkamp et al., 2005). Соответственно, наличие гаплонедостаточного IGF-1 вызывает задержку роста и было связано с низким ростом взрослых и потерей слуха при других генетических синдромах, таких как синдромы Нунана или Тернера (Barrenäs et al., 2000, 2005b; Уэлч и Дауэс, 2007; Эль Бушихи и др., 2016).

Таблица 1 . Сообщено о мутациях гена IGF1 .

Таблица 2 . Ось GH / IGF-1 и глухота.

Мутации у человека в гене, кодирующем высокоаффинный рецептор IGF1R, встречаются еще реже и обычно обнаруживаются при гетерозиготности (Таблица 2; Abuzzahab et al., 2003; Ester et al., 2009; Klammt et al., 2011; Fang et al. ., 2012; Gannagé-Yared et al., 2013; Пронтера и др., 2015). Снижение уровня биоактивного IGF-1, вызванное мутациями в родственных генах, например генах, кодирующих GH и GHR, также связано с потерей слуха (Таблица 1; Giordano et al., 2015; Muus et al., 2017). В целом авторы не провели тщательного изучения сенсорных функций, в том числе слуха. Однако стоит отметить, что пациенты с синдромом Ларона были тщательно изучены и демонстрируют раннее начало ARHL (Attias et al., 2012). Синдром Ларона — аутосомно-рецессивное заболевание человека, характеризующееся мутациями в GHR, которые вызывают нечувствительность к стимулам GH и, в свою очередь, чрезвычайно низкий синтез IGF-1 в печени. У пациентов, помимо других характеристик, низкий рост и нормальный слух в молодом возрасте, но у них рано возникает ARHL, что можно предотвратить с помощью лечения IGF-1. Тем не менее, требуется большая работа, чтобы полностью понять взаимосвязь между генами, связанными с низким ростом (Baron et al., 2015; Wit et al., 2016), и потерей слуха.

Наконец, эпидемиологические исследования стареющих когорт показали связь между биоактивным IGF-1 и потерей слуха (Lassale et al., 2017). Кроме того, появляется все больше данных, связывающих эти два фактора со снижением когнитивных функций и возникновением нейродегенеративных заболеваний (Dik et al., 2003; Watanabe et al., 2005; Фортунато и др., 2016; Lassale et al., 2017; Wrigley et al., 2017), слабоумие (Peracino, 2014; Su et al., 2017), депрессия (Van Varsseveld et al., 2015; Kim et al., 2017), низкий рост (Barrenäs et al., 2005a; Crowe et al., 2011), сердечно-сосудистые патологии (Burgers et al., 2011; Tan et al., 2017) и старение (Bainbridge, Wallhagen, 2014; Vestergaard et al. , 2014).

Эти данные заставляют нас задать следующие вопросы: (i) какие процессы улитки зависят от IGF-1 и резко нарушаются во время старения? И (ii) есть ли потенциал для профилактических и восстановительных вмешательств, основанных на целевых показателях IGF-1? Понимание первого вопроса было получено в результате исследования мышей Igf1 ^{— / —}, у которых обнаружена выраженная синдромальная двусторонняя сенсоневральная потеря слуха (Cediel et al., 2006). Основными клеточными изменениями, о которых сообщалось, были задержка постнатального развития, значительное уменьшение количества и размера слуховых нейронов, аберрантная иннервация, усиление нервного апоптоза, дефицит миелинизации и повышенная эффективность глутаматергических синапсов (Camarero et al., 2001, 2002; Sanchez -Calderon et al., 2007; Fuentes-Santamaria et al., 2016). Igf1 ^{— / —} мыши развивают дальнейшую клеточную дегенерацию с возрастом. По мере снижения уровня биоактивного IGF-1 у гетерозиготных мышей также наблюдается ускоренная потеря слуха вследствие дегенерации SGN (Riquelme et al. , 2010). Наши результаты подтверждают идею о том, что уровни IGF-1 могут иметь прогностическую ценность для стратификации ARHL и, вторично по отношению к потере слуха, для когнитивного снижения. Что касается вышеупомянутых механизмов, IGF-1 является нейротрофическим фактором с противовоспалительным действием. Он действует против апоптоза и способствует обновлению клеток.

В этом контексте IGF-1 выступает как потенциальный защитник внутреннего уха. Исследования на животных моделях показали, что местное применение рекомбинантного человеческого IGF-1 (rhIGF-I) защищает улитку от функциональных и гистологических потерь, вызванных ототоксичностью аминогликозидов и воздействием шума (Iwai et al., 2006; Yamahara et al., 2015). IGF-1 спасает волосковые клетки от апоптоза, подавляя экспрессию проапоптотических генов и регулируя переносчики глюкозы (Yamahara et al., 2015). Точно так же IGF-1 и вещество P защищают вестибулярные волосковые клетки от ототоксичности неомицина (Yoshida et al. , 2015). Было одобрено использование рекомбинантной терапии IGF-1 для увеличения линейного роста и, следовательно, роста у людей, что вызывает растущий интерес к потенциальному использованию IGF-1 для лечения потери слуха (Yamahara et al., 2015). Потенциал IGF-1 был изучен у пациентов с внезапной нейросенсорной тугоухостью, резистентных к лечению системными глюкокортикоидами (Nakagawa et al., 2012, 2014). Недавнее исследование с участием 120 пациентов пришло к выводу, что местная терапия IGF-1 оказывает значительное влияние на восстановление слуха в зависимости от их возраста (<60 лет) и раннего начала лечения спасением (Nakagawa et al., 2016). Длительная активация IGF1R при лечении IGF-1 или аналогами может иметь нежелательные вторичные эффекты, поэтому их потенциальное использование для задержки старения может быть ограничено.Однако имеющиеся данные подчеркивают интерес к изучению нижестоящих мишеней IGF-1 в качестве кандидатов в лекарства для ARHL.

Авторские взносы

LR-dlR, LL, MC, SM-C, IV-N: подготовил работу и написал рукопись; LR-dlR, SM-C и IV-N: отредактированная рукопись. Все авторы одобрили рукопись в окончательном виде.

Финансирование

Эта работа была поддержана Европейской комиссией FP7-PEOPLE-2013-IAPP TARGEAR, испанскими фондами MINECO / European Social Funds (FEDER) SAF2014-53979-R и CIBERER-ISCiii MODCELANI_CRISPR ER16P5AC761 и FENOCRISPR ER17P5AC7612 по IV-N-N.LR-dlR и SM-C поддерживаются контрактами FEDER / CIBERER.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы сердечно благодарим наших нынешних и бывших коллег из группы нейробиологии слуха за обмен информацией и полезные обсуждения.

Список литературы

Абурто, М.Р., Магариньос, М., Леон, Ю., Варела-Ньето, И., и Санчес-Кальдерон, Х. (2012a). Передача сигналов AKT опосредует действие IGF-I на выживание отических нейральных предшественников. PLoS ONE 7: e30790. DOI: 10.1371 / journal.pone.0030790