Лекарства для суставов и позвоночника
{{/if}} {{each list}} ${this} {{if isGorzdrav}}Удалить
{{/if}} {{/each}} {{/if}}В каталоге сайта «Горздрав» вы можете заказать средства для лечения суставов и позвоночника по выгодной цене. Удобная система фильтрации позволяет быстро найти нужное лекарство, сравнить стоимость в разных аптечных пунктах сети и заказать покупку онлайн. Для поддержания здоровья на сайте представлен большой выбор хондропротекторов в различных формах выпуска: таблетки, растворы, мази, суппозитории, гели. На странице каждого препарата выводится подробная инструкция.
Заказать препараты для суставов
Сеть аптек «Горздрав» работает в Москве и Санкт-Петербурге и насчитывает более 750 отделений.
Применение лекарства для суставов
Наиболее распространенным заболеванием суставов является артрит. Под это определение попадают болезни, поражающие синовиальную оболочку, хрящ, капсулу и другие суставные элементы. В зависимости от расположения больного сустава выделяют различные разновидности артрита[1].
Для лечения в первую очередь применяются обезболивающие средства. На ранних стадиях развития заболевания можно обойтись без инвазивных методов. Выделяют 4 группы препаратов для лечения суставов:
- Нестероидные противовоспалительные средства. Назначаются коротким курсом, позволяют снять боль и уменьшить воспаление.
- Миорекласанты. Используются для снятия напряжения в мышцах из-за защемления нервов.
- Стероидные гормоны. Применяются при тяжелых формах поражения сустава. Он оказывает сильное воздействие на работу организма, поэтому прием препаратов проходит только под наблюдением врача.
- Хондропротекторы. Обладают накопительным действием, помогая наращивать хрящевую ткань. Применяются в качестве профилактики остеохондроза.
Формы выпуска
Наиболее популярными средствами для лечения болезней суставов являются противовоспалительные препараты, которые вы можете приобрести в виде:
- гелей,
- мазей,
- таблеток,
- капсул,
- ампул с раствором для инъекций,
- эмульсий,
- кремов,
- бальзамов.
Для кого
Лекарства подбираются врачом в зависимости от причин возникновения заболевания:
- для пожилых людей обычно выписывают НПВС, которые легче переносятся организмом;
- для спортсменов назначают хондропротекторы и обезболивающие препараты для устранения болей в суставах из-за травм;
- для пациентов с острой формой артрита или остеохондроза выписывают гормональные средства, а также проводят оперативное лечение.
Противопоказания
Ознакомиться с подробным списком противопоказаний по каждому средству для суставов вы можете в инструкции на сайте. Особое внимание стоит уделить при наличии:
- индивидуальной непереносимости компонентов;
- заболеваний ЖКТ;
- болезней сердца;
- почечной недостаточности.
Сертификаты
Некоторые сертификаты товаров, представленных в нашем каталоге.
ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТОВ НЕОБХОДИМО ОЗНАКОМИТЬСЯ С ИНСТРУКЦИЕЙ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ИЛИ ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ.
Список литературы:
- [1] Популярная медицинская энциклопедия. Более 1000 самых распространенных заболеваний, различного рода патологий, симптомов и синдромов. — Москва: Эксмо, 2015. — 864 с.
СМИ узнали о дефиците в аптеках применяемого при COVID препарата — РБК
Фото: Евгений Софийчук / ТАСС
В аптеках Москвы и Подмосковья наблюдается дефицит препаратов на основе метилпреднизолона, который применяется при многих заболеваниях, в том числе рекомендован при лечении COVID, сообщил центр «Ревмо-COVID», который занимается поддержкой пациентов с ревматизмом в период пандемии COVID-19.
«Миллионы людей в России, в частности около миллиона пациентов с ревматическими заболеваниями, принимают глюкокортикостероиды (подкласс стероидных гормонов). Сейчас эти препараты используют для лечения коронавирусной инфекции, и они фактически пропали из аптек — их очень сложно, а в ряде случаев почти невозможно купить или получить по льготе. Резкая отмена препарата грозит пациентам не только обострениями основных заболеваний, но и тяжелыми поражениями внутренних органов, в ряде случаев несовместимыми с жизнью», — сообщили в центре.
Препарат продается под торговыми названиями «Метипред», «Медрол», «Метилпреднизолон-натив», «Солу-Медрол» и «Ивепред». «53% пациентов, опрошенных Российской ревматологической ассоциацией «Надежда», сообщили, что даже по льготе их получить в поликлинике не удалось», — говорится в сообщении «Ревмо-COVID».
Аптека фарма Андронад — Анаболические стероиды >>>
Аптека фарма Андронад — Анаболические стероиды >>>
Наш Интернет магазин стероидов это:
— Прямые поставки от производителей!
— Помощь при выборе препаратов
— Удобные способы оплаты
Аптека фарма Андронад — Интернет магазин стероидов >>>
Fishka. am | Список: Activity Nandrodec аптека. Спортивная фарма, продажа спортивных. Андронад балканский. П. Грундинг,М. Бахманн. Тренировки Программы Стероиды и фарма Спортивное. Список доступных в России. Тренировки Программы Стероиды и фарма. Андронад. Интернациональная аптека.
Спортивная фарма, продажа спортивных стероидов
Инъекционные стероиды — Pharma Plus Стероиды, анаболики, фармакология для спорта, допинг, спортивные рекорды,. ИнъекционныеСпортивная фармакология
Не пользуйтесь рукоятями, где можно достать анаболики, которые неудобно или просто опасно тянуть. Проблема при этом в том, кристина киборг стероиды, что печень может вырабатывать лишь ограниченное количество этих субстанций, так что и воздействие на организм ограничено. Чтобы создать нужные условия для мышечного роста, стероиды действие, лучше переспать, чем недоспать. Возможными побочными явлениями Кленбутерола являются чувство беспокойства, стероиды израиль, сердцебиения, легкое дрожание пальцев, головные боли, усиленная потливость, сонливость, иногда мышечные спазмы, повышенное давление и тошнота.Купить анаболические стероиды. Спортивная фармакология не распространена. Если в наличии нет необходимого вам.
Аптека фарма Андронад стероиды в перьми, анаболики купить онлайн украина, анаболики таможня, стероиды 990 руб, анаболики в уральске где купить, анаболические стероиды продажа волгоград цены, стероиды ретаболил цена в гривнах, продажа протеины, стероиды, стероиды полезно?, ретаболил и другие анаболики, пищевые анаболики, омега-3 жирные кислоты стероиды, анаболики купить наложным платежом, анаболические стероиды короткие циклы, статья ук рф за стероиды, стероиды в подольске, стероиды для спорцменов, пьют ли стероиды боксеры, стероиды в белой церкви, как анаболики влияют на рост
И это особенно справедливо, купить анаболические стероиды в иркутске, когда речь идет о приседаниях, потому что чрезмерная нагрузка при любом количестве повторений легко превращает это упражнение в одно из самых ненавистных. «Хорошее анаболическое действие нандролондеканоата в его положительном балансе азота», продам стероиды арсеньев. » А также «Справочник по анаболикам, анаболики стероиды продам, март, 1988» : «Мы ставим андриолу лучшую оценку» , мы все же не разделяем этого мнения. Наряду с этими преимуществами усиленный прилив крови к мышечной клетке увеличивает доставку к ней питательных веществ, где достать анаболики. Одни вообще никак не врубаются в тяги, кишин в стероиды, а другие качают широчайшие и низ спины только тягами в наклоне. действующее химическое вещество отделяется от водянистой инъекционной жидкости, стероиды качественный набор массы, если ампула в течение некоторого времени находится в состоянии покоя. пищевые анаболики, омега-3 жирные кислоты стероиды, анаболики купить наложным платежом, анаболические стероиды короткие циклы, статья ук рф за стероиды, стероиды в подольске, стероиды для спорцменов, пьют ли стероиды боксеры, стероиды в белой церкви, как анаболики влияют на рост, отзывы Тестостерон ципионат, сколько стоит стероиды, анаболики и угревая сыпь, как влияют анаболики на рост подростка, продать метан стероиды наложным платеж, стероиды наложенным, купить анаболические стероиды в астане, купить стероиды в орле, анаболики для женщин чтобы поравиться, стероиды в беларуси цены
massgain. ru — Как набрать вес? Как. massgain.ru Как набрать вес? Как увеличить мышечную массу? Бодибилдинг и секреты красивого тела. И чем больше у вас мышц тем выше скорость обмена веществ во время отдыха, стероидные анаболики заболевания печени. Женщинам советуют не более одной 25 мг ой таблетки в день, анаболики в белорецке. Бэн Джонсон уличенный с анаболиками в 1988 в Сеуле, анаболики для животных dec agen-300, признался комиссии по расследованию канадского правительства, что испробовал и гормоны роста. В отличие от длительно действующих энантата и ципионата, наращивание мышечной массы анаболики, пропионат имеет значительно более короткую продолжительность воздействия. «По моему этот препарат во всех отношениях полностью бесполезен, Тестостерон ципионат для мышц купить. Дозы в 500 мг, кл н стероиды, 1000 мг и даже в 2000 мг в день не редкость, заметьте в день, не в неделю. И если бы гормоны роста были в продаже по разумным ценам, цистицеркоз стероиды, то и они получили бы такое же широкое распространение, что и стероиды. Это и понятно: собственная выработка тестостерона снижена и масштаб процесса зависит от продолжительности приема стероидов и особенно от дозы, анаболики метан дека сустанон.
П. Грундинг,М. Бахманн. Тренировки Программы Стероиды и фарма Спортивное. Список доступных в России. Тренировки Программы Стероиды и фарма. Андронад. Интернациональная аптека.
Хиты продаж:
Станадрол, Туранабол, Примобол, paraboliq, Анавар, Рестандол,Дураболин, Динаболон,Омнадрен 250, Силаболин, Параболан Таблетс, Стенокс.
Другие статьи:
Продажа стероидов Депотест — Купить анаболические стероиды >>>
Купить Мастерон без рецепта — Стероиды купить >>>
Результаты Тестостерон ципионат — Купить анаболические стероиды >>>
Финаплекс оральный — Интернет аптека, стероиды >>>
Купить Тренболон цена — Анаболические стероиды >>>
Доставка во все города России:
Абакан, Азов, Альметьевск, Ангарск, Арзамас, Армавир, Архангельск, Астрахань, Ачинск, Барнаул, Белгород, Бийск, Благовещенск, Братск, Брянск, Великие Луки, Великий Новгород, Владивосток, Владикавказ, Владимир, Волгоград, Волгодонск, Волжский, Вологда, Воркута, Воронеж, Дзержинск, Екатеринбург, Елец, Ессентуки, Иваново, Ижевск, Иркутск, Йошкар-Ола, Казань, Калининград, Калуга, Камышин, Кемерово, Киров, Кисловодск, Ковров, Коломна, Комсомольск-на-Амуре, Кострома, Красногорск, Краснодар, Красноярск, Курган, Курск, Кызыл, Липецк, Магадан, Магнитогорск, Майкоп, Междуреченск, Миасс, Москва, Мурманск, Муром, Мытищи, Набережные Челны, Назрань, Нальчик, Находка, Нефтекамск, Нефтеюганск, Нижневартовск, Нижнекамск, Нижний Новгород, Нижний Тагил, Новокузнецк, Новокуйбышевск, Новороссийск, Новосибирск, Новоуральск, Новочеркасск, Новый Уренгой, Норильск, Ноябрьск, Обнинск, Одинцово, Омск, Орел, Оренбург, Орехово-Зуево, Пенза, Пермь, Петрозаводск, Петропавловск-Камчатский, Псков, Пятигорск, Ростов-на-Дону, Рыбинск, Рязань, Самара, Санкт-Петербург, Саранск, Саратов, Сергиев Посад, Серпухов, Смоленск, Соликамск, Сочи, Ставрополь, Старый Оскол, Стерлитамак, Сызрань, Сыктывкар, Таганрог, Тамбов, Тверь, Тобольск, Тольятти, Томск, Туапсе, Улан-Удэ, Ульяновск, Уссурийск, Уфа, Ухта, Хабаровск, Химки, Чебоксары, Челябинск, Череповец, Чита, Элиста, Энгельс, Южно-Сахалинск, Якутск, Ярославль, а также доставка в Казахстан.
suuguffaafddgaa978Фармакология, осложнения и вопросы практического применения
Охснер Дж. Лето 2014 г .; 14 (2): 203–207.
William Ericson-Neilsen
1 Отделение анестезиологии, Ochsner Clinic Foundation, Новый Орлеан, Луизиана
Алан Дэвид Кэй
2 Кафедры анестезиологии и фармакологии, Центр медицинских наук Университета штата Луизиана, Новый Орлеан, Луизиана
1 Отделение анестезиологии, Фонд клиники Окснера, Новый Орлеан, Луизиана
2 Кафедры анестезиологии и фармакологии, Центр медицинских наук Университета штата Луизиана, Новый Орлеан, Луизиана
Адресная корреспонденция Алану Дэвиду Кею, доктору медицины, профессору и заведующему кафедрой анестезиологии, профессору кафедры фармакологии Центра медицинских наук Университета штата Луизиана, 1542 Tulane Ave., Room 656, New Orleans, LA 70112, Tel: (504) 568-2319, Email: ude.cshusl@eyaka Copyright © Academic Division of Ochsner Clinic Foundation Эта статья цитируется в других статьях в PMC.Abstract
Предпосылки
С момента своего открытия почти 80 лет назад стероиды сыграли важную роль в лечении многих болезненных состояний. Многие клинические роли стероидов связаны с их мощными противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами.
Методы
В этом обзоре резюмируются основные фармакологические аспекты, осложнения и практические вопросы применения стероидов.
Результаты
Клинически значимые побочные эффекты стероидов являются обычными и проблематичными. Побочные эффекты могут возникать в широком диапазоне доз и варьироваться в зависимости от пути введения. Полный спектр побочных эффектов может присутствовать даже у пациентов, принимающих низкие дозы.
Выводы
Практикующие должны знать, что эти препараты могут усугубить ранее существовавшее состояние или вызвать новое заболевание. Знание клинических последствий назначения этих агентов имеет решающее значение.
Ключевые слова: Гормоны коры надпочечников , сахарный диабет , побочные эффекты и побочные реакции, связанные с лекарствами , глюкокортикоиды , управление медикаментозной терапией , минералокортикоиды
ВВЕДЕНИЕ
С момента их выявления в 1935 г. , стероиды нашли широкое применение. Первоначально считалось, что эти изоляты надпочечников могут быть полезны только для пациентов, страдающих болезнью Аддисона. 1 Сегодня многие клинические роли стероидов связаны с их мощными противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами. Клинически значимые побочные эффекты стероидов распространены и проблематичны, от незначительного акне до синдрома Кушинга, который может привести к сахарному диабету и потенциально опасным для жизни сердечным заболеваниям, если их не лечить. 2 Побочные эффекты могут возникать в широком диапазоне доз и варьироваться в зависимости от пути введения. 1
Термин стероид применяется к широкому кругу молекул с различными физиологическими эффектами.В частности, кортикостероиды — это класс химических веществ, включающий как синтезированные в лаборатории, так и производимые естественным путем гормоны. Глюкокортикоиды в целом регулируют метаболизм и воспаление; минералокортикоиды регулируют уровень натрия и воды. Спектр кортикостероидов варьируется от эффектов исключительно глюкокортикоидов до эффектов исключительно минералокортикоидов, и стероидные соединения выбираются на основе их пригодности для данного лечения. Например, хотя соединение может обладать сильными противовоспалительными свойствами, оно может дополнительно обладать минералокортикоидной активностью, которая отрицательно влияет на кровяное давление.
МЕТАБОЛИЗМ КОРТИКОСТЕРОИДОВ И КЛИНИЧЕСКАЯ РОЛЬ
Хотя метаболизм кортикостероидов осложняется индукцией ферментов, связыванием белков, межмолекулярным взаимодействием и взаимодействием с эндогенным кортизолом, кортикостероиды обычно метаболизируются печеночной системой P450. 3 Прямое нанесение (например, местное, внутрисуставное, ингаляционное или эпидуральное) этих агентов на участки воспаления обходит печень и ее эффект первого прохождения.
Хроническое пероральное применение глюкокортикоидов часто встречается у пациентов с ревматоидным артритом, хронической обструктивной болезнью легких, системной красной волчанкой, воспалительным заболеванием кишечника и астмой. 4 Побочные эффекты хронического употребления включают синяки, мышечную слабость, увеличение веса, изменения кожи, нарушения сна, катаракту и патологические переломы. 4 Введение глюкокортикоидов может также иметь побочные психиатрические эффекты: расстройства настроения, тревожность, делирий и паническое расстройство. Для лечения этих симптомов могут потребоваться психотропные препараты, но прогноз благоприятный после снижения или прекращения приема глюкокортикоидов. 5-7 Побочные эффекты возникают у 90% пациентов, принимающих глюкокортикоиды более 60 дней. 4 Эти побочные эффекты, включая более серьезные переломы и катаракту, возникают даже у пациентов, принимающих низкие (≤7,5 мг / сут) дозы. 4,8
Глюкокортикоиды влияют на минерализацию костей, ингибируя абсорбцию кальция в желудочно-кишечном тракте и изменяя продукцию сигнальных молекул, способствуя резорбции кости. 8 Рекомендации по профилактике остеопении, вызванной глюкокортикоидами, и ее последующих осложнений и сопутствующих заболеваний включают добавление кальция с витамином D в дозах глюкокортикоидов ≥5 мг / сут и начало приема бисфосфонатов при показаниях денсиометрической оценки. 8
Из-за своего воздействия на инсулинорезистентность глюкокортикоиды являются наиболее частой причиной медикаментозного сахарного диабета. 9 Рекомендации по скринингу с использованием глюкозы натощак ≥126 мг / дл или HbA1c ≥6,5% подходят для диагностики стероид-индуцированного диабета; однако, согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации, результаты следует подтверждать повторным тестированием. 9 Ведение аналогично таковому при сахарном диабете 2 типа; Варианты лечения прогрессируют от одного агента к двойному агенту, а затем к инсулину ± другому агенту, в зависимости от измерения уровня глюкозы натощак и контроля уровня глюкозы. 9 У пациентов с ранее существовавшим диабетом уровень сахара в крови следует измерять чаще, чем у пациентов без ранее существовавшего диабета, и следует корректировать прием лекарств для поддержания адекватного контроля. 9
Синдром Кушинга и подавление надпочечников наблюдались у пациентов, принимающих пероральные, внутрисуставные, эпидуральные, ингаляционные, назальные, глазные и местные глюкокортикоидные препараты. 8,9 Эти побочные эффекты становятся более вероятными при более продолжительном лечении и более высоких дозировках. 8,9
Минералокортикоидная активность вызывает задержку натрия и свободной воды и выведение калия. 2 Нарушения в производстве минералокортикоидов могут проявляться аномалиями в любой из этих областей. Гипонатриемия, гиперкалиемия и гипотензия в различной степени присутствуют при состояниях дефицита минералокортикоидов (например, различных врожденных гиперплазиях надпочечников и дефиците альдостерон-синтазы), тогда как обратное присутствует при состояниях избытка минералокортикоидов (например, при синдроме Конна).Поскольку эндогенные глюкокортикоиды также обладают активностью в отношении рецепторов минералокортикоидов, признаки и симптомы избытка минералокортикоидов можно увидеть в случаях избыточной продукции глюкокортикоидов (например, синдром Кушинга). 2
КОРТИКОСТЕРОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Инъекции стероидов связаны с побочными эффектами, связанными с дозировкой, продолжительностью приема, добавленными ингредиентами или загрязнителями и размером частиц. Твердые стероиды представляют теоретический риск закупорки сосудов в зависимости от размера агрегатов твердых частиц. 10 Общие добавки к стероидным препаратам, такие как бензиловый спирт и этиленгликоль, упоминались в отчетах о случаях и исследованиях осложнений после эпидурального введения стероидов. 10,11 Дексаметазон и бетаметазон натрия фосфат представляют собой чистые жидкости, тогда как метилпреднизолон, триамцинолон и бетаметазон представляют собой растворы, и размер их частиц зависит от типа препарата и дозировки. Исследования показали, что трансфораминал дексаметазон столь же эффективен в дозе 4 мг, как и в дозах 8 мг и 12 мг, и что нечастичные стероидные препараты столь же эффективны, как и препараты в виде твердых частиц при лечении шейной корешковой боли. 12,13 Метилпреднизолон и триамцинолон — препараты, наиболее часто используемые для эпидуральных инъекций стероидов. Распространенными побочными эффектами эпидуральных инъекций стероидов являются парестезия, боль при инъекции, внутрисосудистая инъекция, кровотечение и дизестезия. 12 Наиболее серьезные осложнения эпидуральных инъекций стероидов связаны с внутрисосудистыми инъекциями. Внутриартериальные инъекции могут происходить даже при отрицательном аспирате и потенциально могут вызывать параплегию. 14 Хотя использование компьютерной томографии вместо традиционной рентгеноскопии обеспечивает лучшее изображение соответствующей анатомии, оно не гарантирует избежания этих побочных эффектов. 14
Кортикостероиды для местного применения (2,5% мазь, 0,1% мазь с триамцинолоном и 0,05% пена клобетазола пропионата) достигают более эффективных концентраций в коже, чем преднизон для перорального применения. 15 Побочные эффекты, включая истончение кожи, изменение цвета и системные эффекты, могут ожидаться при местном применении кортикостероидов и увеличиваться в зависимости от дозы. 16 Ингаляционные кортикостероиды превратились в основу терапии умеренной и тяжелой астмы.Эффективность и системная биодоступность варьируются в зависимости от молекулы кортикостероида и дозировки, но в целом системные эффекты сводятся к минимуму при правильном применении. 17 Общие побочные эффекты ингаляционных кортикостероидов включают раздражение десен и кандидоз полости рта, а также многие системные эффекты, связанные с использованием кортикостероидов. 17,18
Флюдрокортизон — синтетический кортикостероид, обладающий мощным минералокортикоидным действием. 2 Он использовался в клинических условиях для достижения минералокортикоидных эффектов задержки натрия и воды в случаях церебральной солевой недостаточности, ортостатической гипотензии и недостаточности коры надпочечников при болезни Аддисона. 19-21 Потеря калия является частым побочным эффектом при введении флудрокортизона, поэтому следует контролировать уровень электролитов, пока пациенту вводят флудрокортизон. 21
Эффективность кортикостероидов широко варьируется, при этом синтетические соединения обычно сохраняют большую противовоспалительную активность и более слабые солеудерживающие свойства; эти потенции кратко описаны в.
Табл.
Базовая эффективность, продолжительность действия и эквивалентная доза типичных стероидных препаратов
МЕХАНИСТИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ СТЕРОИДОВ
Противовоспалительные свойства стероидов объясняются их ингибирующим действием на действие фосфолипазы А2, критически важного для этого фермента. производство воспалительных соединений. 22 Исследования показали, что стероиды активно влияют на экспрессию генов, трансляцию и активность ферментов. 23 Короче говоря, они вызывают свои физиологические эффекты через множество биохимических путей. 23 Один из таких путей — индукция выработки белков, называемых липокортинами. Глюкокортикоиды препятствуют выработке медиаторов воспаления, таких как лейкотриены и простагландины, и эффективно останавливают каскад воспалительных процессов. 22,24 Как показывают их разнообразные побочные эффекты, глюкокортикоиды могут влиять на многие системы организма.Через регуляцию отрицательной обратной связи оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) экзогенные глюкокортикоиды могут напрямую вызывать гипопитуитаризм (болезнь Аддисона). 2,25 Их действие на метаболизм глюкозы может повышать инсулинорезистентность тканей и повышать уровень глюкозы натощак. 2,25 Глюкокортикоиды могут действовать непосредственно на остеокласты, влиять на резорбцию костей и уменьшать всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте, что приводит к остеопении и остеопорозу. 2,25
Из-за широкомасштабного воздействия глюкокортикоидов на организм пациента и, в частности, на ось HPA, практикующий врач должен соблюдать осторожность при прекращении их приема.Если стероиды применялись менее 1 недели, их можно прекратить без снижения дозы. Для дозировки продолжительностью 1-3 недели постепенное снижение дозы должно основываться на клинических условиях и заболевании, от которого было прописано лекарство. 9 Когда пациент принимал глюкокортикоиды более 3 недель, цель практикующего врача — быстрое снижение дозировки до физиологических, а затем медленное снижение дозировки при оценке функции надпочечников. 4 Для пациентов, принимающих эквивалентные дозы 30 мг гидрокортизона ежедневно или у которых установлена дисфункция оси HPA и которые находятся в состоянии стресса (например, серьезная операция, критическое заболевание, травма), рекомендуется повышенная доза стероидов (внутривенно или внутримышечно гидрокортизон). рекомендуется каждые 6 часов в течение 24 часов с последующим снижением дозы до предыдущей поддерживающей дозы на 50% в день. 25
Минералокортикоиды, эндогенно представленные альдостероном и дезоксикортикостероном, вызывают физиологические изменения, изменяя уровни электролитов (натрия и калия), вызывая изменения объема. 2 Вместо того, чтобы регулироваться осью HPA, как производство глюкокортикоидов, выработка минералокортикоидов в основном регулируется системой ренин-ангиотензин-альдостерон, хотя адренокортикотропный гормон, продукт оси HPA, действительно имеет минимальную активность в стимуляции высвобождения альдостерона. 2
СПОР, СВЯЗАННЫЙ С СТЕРОИДНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
Недавние события, касающиеся как заболеваемости (всего 751 инфекция в 20 штатах по состоянию на октябрь 2013 г.), так и смертности (64 смерти за тот же период времени), связанных со стероидными соединениями, производимыми в Центре компаундирования Новой Англии (NECC) показывают, что побочные эффекты от инъекций стероидов выходят за рамки тех, которые можно объяснить физиологическими и фармакологическими свойствами глюкокортикоидов. 26 Глюкокортикоидные препараты, вызвавшие вспышку грибкового менингита по всей стране, были произведены в аптеке, производящей рецептуры, учреждении, которое не было ни лицензировано, ни проверено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для крупномасштабного фармацевтического производства, но находилось под контролем государственный аптечный совет в Массачусетсе. 27 Традиционно врачи обращаются в местные аптеки для приготовления основных фармацевтических препаратов, которые либо не предлагаются в концентрации, необходимой для введения пациенту, либо несовместимы с конкретным путем введения. Исторически сложилось так, что аптеки-компаунды имели лицензию на производство этих лекарств для отдельных пациентов в количествах, подходящих для рецепта. 27 Врачи также обращаются к аптекам-рецепторам для производства лекарств для индивидуального введения пациентам, когда лекарства, одобренные FDA, не доступны через традиционные каналы распространения. 27 Такие фармацевтические препараты могут содержать те же активные ингредиенты, что и лекарства, одобренные FDA, но эффективность и концентрации активных ингредиентов сильно различаются (от 68,5% до 265,4%). 27 Хотя FDA рассматривает фармацевтические препараты как неутвержденные новые лекарственные средства из-за их непроверенного характера, недавние проверки аптек-производителей рецептур и соблюдение регулирующих их законов были сосредоточены на аптеках, эффективно действующих как компании-производители лекарственных средств, которые распространяют свои составные фармацевтические препараты по всей стране. а не те, которые обслуживают отдельных пациентов на местном уровне, такие как NECC. 27
Многочисленные сообщения о грибковом менингите, возникшем после эпидуральной инъекции стероидов, вызвали инспекцию FDA аптеки NECC и выявили ряд проблем с производственным процессом и оборудованием, от застойных луж воды в автоклавах до видимого изменения цвета и роста грибков вокруг объектов. 26,28 Исследование 321 отозванного флакона с метилпреднизолона ацетатом показало, что 100 из этих флаконов содержали видимые инородные тела. 28 Это открытие показывает, что, хотя врачи могут не играть непосредственной роли в производстве соединений, вводимых пациентам, они могут играть решающую роль в процессе контроля качества, просто глядя на соединения, которые они дают своим пациентам.
Законы, регулирующие состав аптек и их регулирование, были недавно пересмотрены с принятием Закона о качестве и безопасности лекарств, подписанного 27 ноября 2013 года. С этим новым законом и поправками, внесенными в Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах (раздел 503A при условии освобождения аптек, готовящих рецепты, от соблюдения действующих норм надлежащей производственной практики [CGMP], утверждения FDA перед выпуском на рынок и маркировки с соответствующими инструкциями по применению), аптеки, готовящие рецептуры, могут стать «объектами аутсорсинга» и подпадать под регулирование FDA. 29 Новые законы обязывают аптеки-компаунды соблюдать требования CGMP, проверять их FDA по графику, основанному на оценке рисков, если они являются «аутсорсинговыми учреждениями», а также сообщать в FDA о побочных эффектах. 29
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
С момента своего открытия стероиды проникли почти во все отрасли медицины и могут применяться практически любым доступным путем. Эффекты от использования стероидов могут широко варьироваться, и полный спектр побочных эффектов может присутствовать даже у пациентов, принимающих низкие дозы.Практикующие должны знать, что препарат может усугубить ранее существовавшее состояние или вызвать новое заболевание. Знание клинических последствий назначения этих агентов имеет решающее значение.
Сноски
Авторы не имеют финансовой или имущественной заинтересованности в предмете данной статьи .
Эта статья соответствует требованиям Совета по аккредитации для последипломного медицинского образования и Американского совета по медицинским специальностям, поддерживающим сертификацию компетенций по уходу за пациентами и медицинским знаниям.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
2. Стюарт П.М., Крон Н.П. Кора надпочечников. В: Мелмед С., Полонский К., Ларсен П.Р., Кроненберг Х., редакторы. Учебник эндокринологии Вильямса . 12 -е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс ;; 2011. В. ред. [Google Scholar] 3. Сюй Дж., Винклер Дж., Дерендорф Х. Фармакокинетический / фармакодинамический подход для прогнозирования общих концентраций преднизолона в плазме человека. J Фармакокинет Фармакодин . 2007 июнь; 34 (3): 355–372. Epub 2007 23 февраля [PubMed] [Google Scholar] 4.Кертис Дж. Р., Вестфол А. О., Эллисон Дж. И др. Популяционная оценка побочных эффектов, связанных с длительным применением глюкокортикоидов. Революционный артрит . 15 июня 2006 г.; 55 (3): 420–426. [PubMed] [Google Scholar] 5. Kenna HA, Poon AW, de los Angeles CP, Koran LM. Психиатрические осложнения лечения кортикостероидами: обзор с описанием случая. Психиатрическая клиника Neurosci . 2011 Октябрь; 65 (6): 549–560. [PubMed] [Google Scholar] 6. Уоррингтон Т.П., Боствик Дж. М.. Психиатрические побочные эффекты кортикостероидов. Mayo Clin Proc . 2006 Октябрь; 81 (10): 1361–1367. [PubMed] [Google Scholar] 7. Паттен С.Б., Neutel CI. Побочные психиатрические эффекты, вызванные кортикостероидами: частота, диагностика и лечение. Сейф для наркотиков . 2000 Февраль; 22 (2): 111–122. [PubMed] [Google Scholar] 8. Перейра Р.М., Карвалью Дж. Ф., Каналис Э. Глюкокортикоид-индуцированный остеопороз при ревматических заболеваниях. Clinics (Сан-Паулу) 2010; 65 (11): 1197–1205. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Lansang MC, Hustak LK. Глюкокортикоидный диабет и подавление надпочечников: как их обнаружить и лечить. Клив Клин Дж. Мед . 2011 ноябрь; 78 (11): 748–756. [PubMed] [Google Scholar] 10. Бензон Х.Т., Гиссен А.Дж., Стрихарц Г.Р., Аврам М.Дж., Ковино Б.Г. Влияние полиэтиленгликоля на нервные импульсы млекопитающих. Анест Анальг . 1987 июн; 66 (6): 553–559. [PubMed] [Google Scholar] 11. Craig DB, Habib GG. Вялый парапарез после акушерской эпидуральной анестезии: возможная роль бензилового спирта. Анест Анальг . Март-апрель 1977 г., 56 (2): 219–221. [PubMed] [Google Scholar] 12. Ахадиан Ф.М., МакГриви К., Шультейс Г.Поясничный трансфораминальный эпидуральный дексаметазон: проспективное рандомизированное двойное слепое исследование зависимости реакции от дозы. Рег Анест Пейн Мед . Ноябрь-декабрь 2011 г .; 36 (6): 572–578. [PubMed] [Google Scholar] 13. Дрейфус П., Бейкер Р., Богдук Н. Сравнительная эффективность цервикальных трансфораминальных инъекций с кортикостероидными препаратами в виде частиц и без частиц при шейной корешковой боли. Болеутоляющее . 2006 Май-июнь; 7 (3): 237–242. [PubMed] [Google Scholar] 14. Сомаяджи Х.С., Сайфуддин А., Кейси А.Т., Бриггс Т.В.Инфаркт спинного мозга после инъекции левого нервного корешка L2 под контролем терапевтической компьютерной томографии. Spine (Phila Pa 1976) 2005 15 февраля; 30 (4): E106 – E108. [PubMed] [Google Scholar] 15. McClain RW, Yentzer BA, Feldman SR. Сравнение концентраций в коже после местного и перорального лечения кортикостероидами: пересмотр лечения распространенных воспалительных дерматозов. Дж. Препараты Дерматол . 2009 декабрь; 8 (12): 1076–1079. [PubMed] [Google Scholar] 16. Морли К.В., Динулос Дж. Обновленная информация о местном применении глюкокортикоидов у детей. Curr Opin Pediatr . 2012 февраль; 24 (1): 121–128. [PubMed] [Google Scholar] 17. Busse WW, Bleecker ER, Bateman ED, et al. Флутиказона фуроат демонстрирует эффективность у пациентов с симптомами астмы при лечении средними дозами ингаляционных кортикостероидов: 8-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Грудь . 2012 Янв; 67 (1): 35–41. Epub, 2011 г. 9 августа. [PubMed] [Google Scholar] 18. Доэрти Д.Е., Ташкин Д.П., Кервин Э. и др. Влияние комбинированного препарата мометазона фуроата / формотерола фумарата с фиксированной дозой на хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ): результаты 52-недельного исследования фазы III с участием субъектов с ХОБЛ от умеренной до очень тяжелой степени. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis . 2012; 7: 57–71. Epub 2012 3 февраля. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Taplin CE, Cowell CT, Silink M, Ambler GR. Терапия флудрокортизоном при церебральной солевой недостаточности. Педиатрия . 2006 декабрь; 118 (6): e1904 – e1908. [PubMed] [Google Scholar] 20. Фрейтас Дж., Сантос Р., Азеведо Е., Коста О, Карвалью М., де Фрейтас А.Ф. Клиническое улучшение у пациентов с непереносимостью ортостатической ткани после лечения бисопрололом и флудрокортизоном. Clin Auton Res .2000 Октябрь; 10 (5): 293–299. [PubMed] [Google Scholar] 22. Валлнер Б.П., Матталиано Р.Дж., Хессион С. и др. Клонирование и экспрессия липокортина человека, ингибитора фосфолипазы А2 с потенциальной противовоспалительной активностью. Природа . 6–12 марта 1986 г., 320 (6057): 77–81. [PubMed] [Google Scholar] 23. Rhen T, Cidlowski JA. Противовоспалительное действие глюкокортикоидов — новые механизмы для старых лекарств. N Engl J Med . 2005 20 октября; 353 (16): 1711–1723. [PubMed] [Google Scholar] 24. Блэквелл Г.Дж., Карнуччио Р., Ди Роса М., Флауэр Р.Дж., Паренте Л., Персико П.Макрокортин: полипептид, вызывающий антифосфолипазный эффект глюкокортикоидов. Природа . 1980, 11 сентября; 287 (5778): 147–149. [PubMed] [Google Scholar] 25. Купер М.С., Стюарт П.М. Кортикостероидная недостаточность у больных в острой форме. N Engl J Med . 2003 20 февраля; 348 (8): 727–734. [PubMed] [Google Scholar]Вопросы по фармакологии, осложнениям и практике
Охснер Дж. Лето 2014 г .; 14 (2): 203–207.
William Ericson-Neilsen
1 Отделение анестезиологии, Ochsner Clinic Foundation, Новый Орлеан, Луизиана
Алан Дэвид Кэй
2 Кафедры анестезиологии и фармакологии, Центр медицинских наук Университета штата Луизиана, Новый Орлеан, Луизиана
1 Отделение анестезиологии, Фонд клиники Окснера, Новый Орлеан, Луизиана
2 Кафедры анестезиологии и фармакологии, Центр медицинских наук Университета штата Луизиана, Новый Орлеан, Луизиана
Адресная корреспонденция Алану Дэвиду Кею, доктору медицины, профессору и заведующему кафедрой анестезиологии, профессору кафедры фармакологии Центра медицинских наук Университета штата Луизиана, 1542 Tulane Ave., Room 656, New Orleans, LA 70112, Tel: (504) 568-2319, Email: ude.cshusl@eyaka Copyright © Academic Division of Ochsner Clinic Foundation Эта статья цитируется в других статьях в PMC.Abstract
Предпосылки
С момента своего открытия почти 80 лет назад стероиды сыграли важную роль в лечении многих болезненных состояний. Многие клинические роли стероидов связаны с их мощными противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами.
Методы
В этом обзоре резюмируются основные фармакологические аспекты, осложнения и практические вопросы применения стероидов.
Результаты
Клинически значимые побочные эффекты стероидов являются обычными и проблематичными. Побочные эффекты могут возникать в широком диапазоне доз и варьироваться в зависимости от пути введения. Полный спектр побочных эффектов может присутствовать даже у пациентов, принимающих низкие дозы.
Выводы
Практикующие должны знать, что эти препараты могут усугубить ранее существовавшее состояние или вызвать новое заболевание. Знание клинических последствий назначения этих агентов имеет решающее значение.
Ключевые слова: Гормоны коры надпочечников , сахарный диабет , побочные эффекты и побочные реакции, связанные с лекарствами , глюкокортикоиды , управление медикаментозной терапией , минералокортикоиды
ВВЕДЕНИЕ
С момента их выявления в 1935 г., стероиды нашли широкое применение. Первоначально считалось, что эти изоляты надпочечников могут быть полезны только для пациентов, страдающих болезнью Аддисона. 1 Сегодня многие клинические роли стероидов связаны с их мощными противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами. Клинически значимые побочные эффекты стероидов распространены и проблематичны, от незначительного акне до синдрома Кушинга, который может привести к сахарному диабету и потенциально опасным для жизни сердечным заболеваниям, если их не лечить. 2 Побочные эффекты могут возникать в широком диапазоне доз и варьироваться в зависимости от пути введения. 1
Термин стероид применяется к широкому кругу молекул с различными физиологическими эффектами.В частности, кортикостероиды — это класс химических веществ, включающий как синтезированные в лаборатории, так и производимые естественным путем гормоны. Глюкокортикоиды в целом регулируют метаболизм и воспаление; минералокортикоиды регулируют уровень натрия и воды. Спектр кортикостероидов варьируется от эффектов исключительно глюкокортикоидов до эффектов исключительно минералокортикоидов, и стероидные соединения выбираются на основе их пригодности для данного лечения. Например, хотя соединение может обладать сильными противовоспалительными свойствами, оно может дополнительно обладать минералокортикоидной активностью, которая отрицательно влияет на кровяное давление.
МЕТАБОЛИЗМ КОРТИКОСТЕРОИДОВ И КЛИНИЧЕСКАЯ РОЛЬ
Хотя метаболизм кортикостероидов осложняется индукцией ферментов, связыванием белков, межмолекулярным взаимодействием и взаимодействием с эндогенным кортизолом, кортикостероиды обычно метаболизируются печеночной системой P450. 3 Прямое нанесение (например, местное, внутрисуставное, ингаляционное или эпидуральное) этих агентов на участки воспаления обходит печень и ее эффект первого прохождения.
Хроническое пероральное применение глюкокортикоидов часто встречается у пациентов с ревматоидным артритом, хронической обструктивной болезнью легких, системной красной волчанкой, воспалительным заболеванием кишечника и астмой. 4 Побочные эффекты хронического употребления включают синяки, мышечную слабость, увеличение веса, изменения кожи, нарушения сна, катаракту и патологические переломы. 4 Введение глюкокортикоидов может также иметь побочные психиатрические эффекты: расстройства настроения, тревожность, делирий и паническое расстройство. Для лечения этих симптомов могут потребоваться психотропные препараты, но прогноз благоприятный после снижения или прекращения приема глюкокортикоидов. 5-7 Побочные эффекты возникают у 90% пациентов, принимающих глюкокортикоиды более 60 дней. 4 Эти побочные эффекты, включая более серьезные переломы и катаракту, возникают даже у пациентов, принимающих низкие (≤7,5 мг / сут) дозы. 4,8
Глюкокортикоиды влияют на минерализацию костей, ингибируя абсорбцию кальция в желудочно-кишечном тракте и изменяя продукцию сигнальных молекул, способствуя резорбции кости. 8 Рекомендации по профилактике остеопении, вызванной глюкокортикоидами, и ее последующих осложнений и сопутствующих заболеваний включают добавление кальция с витамином D в дозах глюкокортикоидов ≥5 мг / сут и начало приема бисфосфонатов при показаниях денсиометрической оценки. 8
Из-за своего воздействия на инсулинорезистентность глюкокортикоиды являются наиболее частой причиной медикаментозного сахарного диабета. 9 Рекомендации по скринингу с использованием глюкозы натощак ≥126 мг / дл или HbA1c ≥6,5% подходят для диагностики стероид-индуцированного диабета; однако, согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации, результаты следует подтверждать повторным тестированием. 9 Ведение аналогично таковому при сахарном диабете 2 типа; Варианты лечения прогрессируют от одного агента к двойному агенту, а затем к инсулину ± другому агенту, в зависимости от измерения уровня глюкозы натощак и контроля уровня глюкозы. 9 У пациентов с ранее существовавшим диабетом уровень сахара в крови следует измерять чаще, чем у пациентов без ранее существовавшего диабета, и следует корректировать прием лекарств для поддержания адекватного контроля. 9
Синдром Кушинга и подавление надпочечников наблюдались у пациентов, принимающих пероральные, внутрисуставные, эпидуральные, ингаляционные, назальные, глазные и местные глюкокортикоидные препараты. 8,9 Эти побочные эффекты становятся более вероятными при более продолжительном лечении и более высоких дозировках. 8,9
Минералокортикоидная активность вызывает задержку натрия и свободной воды и выведение калия. 2 Нарушения в производстве минералокортикоидов могут проявляться аномалиями в любой из этих областей. Гипонатриемия, гиперкалиемия и гипотензия в различной степени присутствуют при состояниях дефицита минералокортикоидов (например, различных врожденных гиперплазиях надпочечников и дефиците альдостерон-синтазы), тогда как обратное присутствует при состояниях избытка минералокортикоидов (например, при синдроме Конна).Поскольку эндогенные глюкокортикоиды также обладают активностью в отношении рецепторов минералокортикоидов, признаки и симптомы избытка минералокортикоидов можно увидеть в случаях избыточной продукции глюкокортикоидов (например, синдром Кушинга). 2
КОРТИКОСТЕРОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Инъекции стероидов связаны с побочными эффектами, связанными с дозировкой, продолжительностью приема, добавленными ингредиентами или загрязнителями и размером частиц. Твердые стероиды представляют теоретический риск закупорки сосудов в зависимости от размера агрегатов твердых частиц. 10 Общие добавки к стероидным препаратам, такие как бензиловый спирт и этиленгликоль, упоминались в отчетах о случаях и исследованиях осложнений после эпидурального введения стероидов. 10,11 Дексаметазон и бетаметазон натрия фосфат представляют собой чистые жидкости, тогда как метилпреднизолон, триамцинолон и бетаметазон представляют собой растворы, и размер их частиц зависит от типа препарата и дозировки. Исследования показали, что трансфораминал дексаметазон столь же эффективен в дозе 4 мг, как и в дозах 8 мг и 12 мг, и что нечастичные стероидные препараты столь же эффективны, как и препараты в виде твердых частиц при лечении шейной корешковой боли. 12,13 Метилпреднизолон и триамцинолон — препараты, наиболее часто используемые для эпидуральных инъекций стероидов. Распространенными побочными эффектами эпидуральных инъекций стероидов являются парестезия, боль при инъекции, внутрисосудистая инъекция, кровотечение и дизестезия. 12 Наиболее серьезные осложнения эпидуральных инъекций стероидов связаны с внутрисосудистыми инъекциями. Внутриартериальные инъекции могут происходить даже при отрицательном аспирате и потенциально могут вызывать параплегию. 14 Хотя использование компьютерной томографии вместо традиционной рентгеноскопии обеспечивает лучшее изображение соответствующей анатомии, оно не гарантирует избежания этих побочных эффектов. 14
Кортикостероиды для местного применения (2,5% мазь, 0,1% мазь с триамцинолоном и 0,05% пена клобетазола пропионата) достигают более эффективных концентраций в коже, чем преднизон для перорального применения. 15 Побочные эффекты, включая истончение кожи, изменение цвета и системные эффекты, могут ожидаться при местном применении кортикостероидов и увеличиваться в зависимости от дозы. 16 Ингаляционные кортикостероиды превратились в основу терапии умеренной и тяжелой астмы.Эффективность и системная биодоступность варьируются в зависимости от молекулы кортикостероида и дозировки, но в целом системные эффекты сводятся к минимуму при правильном применении. 17 Общие побочные эффекты ингаляционных кортикостероидов включают раздражение десен и кандидоз полости рта, а также многие системные эффекты, связанные с использованием кортикостероидов. 17,18
Флюдрокортизон — синтетический кортикостероид, обладающий мощным минералокортикоидным действием. 2 Он использовался в клинических условиях для достижения минералокортикоидных эффектов задержки натрия и воды в случаях церебральной солевой недостаточности, ортостатической гипотензии и недостаточности коры надпочечников при болезни Аддисона. 19-21 Потеря калия является частым побочным эффектом при введении флудрокортизона, поэтому следует контролировать уровень электролитов, пока пациенту вводят флудрокортизон. 21
Эффективность кортикостероидов широко варьируется, при этом синтетические соединения обычно сохраняют большую противовоспалительную активность и более слабые солеудерживающие свойства; эти потенции кратко описаны в.
Табл.
Базовая эффективность, продолжительность действия и эквивалентная доза типичных стероидных препаратов
МЕХАНИСТИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ СТЕРОИДОВ
Противовоспалительные свойства стероидов объясняются их ингибирующим действием на действие фосфолипазы А2, критически важного для этого фермента. производство воспалительных соединений. 22 Исследования показали, что стероиды активно влияют на экспрессию генов, трансляцию и активность ферментов. 23 Короче говоря, они вызывают свои физиологические эффекты через множество биохимических путей. 23 Один из таких путей — индукция выработки белков, называемых липокортинами. Глюкокортикоиды препятствуют выработке медиаторов воспаления, таких как лейкотриены и простагландины, и эффективно останавливают каскад воспалительных процессов. 22,24 Как показывают их разнообразные побочные эффекты, глюкокортикоиды могут влиять на многие системы организма.Через регуляцию отрицательной обратной связи оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) экзогенные глюкокортикоиды могут напрямую вызывать гипопитуитаризм (болезнь Аддисона). 2,25 Их действие на метаболизм глюкозы может повышать инсулинорезистентность тканей и повышать уровень глюкозы натощак. 2,25 Глюкокортикоиды могут действовать непосредственно на остеокласты, влиять на резорбцию костей и уменьшать всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте, что приводит к остеопении и остеопорозу. 2,25
Из-за широкомасштабного воздействия глюкокортикоидов на организм пациента и, в частности, на ось HPA, практикующий врач должен соблюдать осторожность при прекращении их приема.Если стероиды применялись менее 1 недели, их можно прекратить без снижения дозы. Для дозировки продолжительностью 1-3 недели постепенное снижение дозы должно основываться на клинических условиях и заболевании, от которого было прописано лекарство. 9 Когда пациент принимал глюкокортикоиды более 3 недель, цель практикующего врача — быстрое снижение дозировки до физиологических, а затем медленное снижение дозировки при оценке функции надпочечников. 4 Для пациентов, принимающих эквивалентные дозы 30 мг гидрокортизона ежедневно или у которых установлена дисфункция оси HPA и которые находятся в состоянии стресса (например, серьезная операция, критическое заболевание, травма), рекомендуется повышенная доза стероидов (внутривенно или внутримышечно гидрокортизон). рекомендуется каждые 6 часов в течение 24 часов с последующим снижением дозы до предыдущей поддерживающей дозы на 50% в день. 25
Минералокортикоиды, эндогенно представленные альдостероном и дезоксикортикостероном, вызывают физиологические изменения, изменяя уровни электролитов (натрия и калия), вызывая изменения объема. 2 Вместо того, чтобы регулироваться осью HPA, как производство глюкокортикоидов, выработка минералокортикоидов в основном регулируется системой ренин-ангиотензин-альдостерон, хотя адренокортикотропный гормон, продукт оси HPA, действительно имеет минимальную активность в стимуляции высвобождения альдостерона. 2
СПОР, СВЯЗАННЫЙ С СТЕРОИДНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
Недавние события, касающиеся как заболеваемости (всего 751 инфекция в 20 штатах по состоянию на октябрь 2013 г.), так и смертности (64 смерти за тот же период времени), связанных со стероидными соединениями, производимыми в Центре компаундирования Новой Англии (NECC) показывают, что побочные эффекты от инъекций стероидов выходят за рамки тех, которые можно объяснить физиологическими и фармакологическими свойствами глюкокортикоидов. 26 Глюкокортикоидные препараты, вызвавшие вспышку грибкового менингита по всей стране, были произведены в аптеке, производящей рецептуры, учреждении, которое не было ни лицензировано, ни проверено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для крупномасштабного фармацевтического производства, но находилось под контролем государственный аптечный совет в Массачусетсе. 27 Традиционно врачи обращаются в местные аптеки для приготовления основных фармацевтических препаратов, которые либо не предлагаются в концентрации, необходимой для введения пациенту, либо несовместимы с конкретным путем введения. Исторически сложилось так, что аптеки-компаунды имели лицензию на производство этих лекарств для отдельных пациентов в количествах, подходящих для рецепта. 27 Врачи также обращаются к аптекам-рецепторам для производства лекарств для индивидуального введения пациентам, когда лекарства, одобренные FDA, не доступны через традиционные каналы распространения. 27 Такие фармацевтические препараты могут содержать те же активные ингредиенты, что и лекарства, одобренные FDA, но эффективность и концентрации активных ингредиентов сильно различаются (от 68,5% до 265,4%). 27 Хотя FDA рассматривает фармацевтические препараты как неутвержденные новые лекарственные средства из-за их непроверенного характера, недавние проверки аптек-производителей рецептур и соблюдение регулирующих их законов были сосредоточены на аптеках, эффективно действующих как компании-производители лекарственных средств, которые распространяют свои составные фармацевтические препараты по всей стране. а не те, которые обслуживают отдельных пациентов на местном уровне, такие как NECC. 27
Многочисленные сообщения о грибковом менингите, возникшем после эпидуральной инъекции стероидов, вызвали инспекцию FDA аптеки NECC и выявили ряд проблем с производственным процессом и оборудованием, от застойных луж воды в автоклавах до видимого изменения цвета и роста грибков вокруг объектов. 26,28 Исследование 321 отозванного флакона с метилпреднизолона ацетатом показало, что 100 из этих флаконов содержали видимые инородные тела. 28 Это открытие показывает, что, хотя врачи могут не играть непосредственной роли в производстве соединений, вводимых пациентам, они могут играть решающую роль в процессе контроля качества, просто глядя на соединения, которые они дают своим пациентам.
Законы, регулирующие состав аптек и их регулирование, были недавно пересмотрены с принятием Закона о качестве и безопасности лекарств, подписанного 27 ноября 2013 года. С этим новым законом и поправками, внесенными в Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах (раздел 503A при условии освобождения аптек, готовящих рецепты, от соблюдения действующих норм надлежащей производственной практики [CGMP], утверждения FDA перед выпуском на рынок и маркировки с соответствующими инструкциями по применению), аптеки, готовящие рецептуры, могут стать «объектами аутсорсинга» и подпадать под регулирование FDA. 29 Новые законы обязывают аптеки-компаунды соблюдать требования CGMP, проверять их FDA по графику, основанному на оценке рисков, если они являются «аутсорсинговыми учреждениями», а также сообщать в FDA о побочных эффектах. 29
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
С момента своего открытия стероиды проникли почти во все отрасли медицины и могут применяться практически любым доступным путем. Эффекты от использования стероидов могут широко варьироваться, и полный спектр побочных эффектов может присутствовать даже у пациентов, принимающих низкие дозы.Практикующие должны знать, что препарат может усугубить ранее существовавшее состояние или вызвать новое заболевание. Знание клинических последствий назначения этих агентов имеет решающее значение.
Сноски
Авторы не имеют финансовой или имущественной заинтересованности в предмете данной статьи .
Эта статья соответствует требованиям Совета по аккредитации для последипломного медицинского образования и Американского совета по медицинским специальностям, поддерживающим сертификацию компетенций по уходу за пациентами и медицинским знаниям.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
2. Стюарт П.М., Крон Н.П. Кора надпочечников. В: Мелмед С., Полонский К., Ларсен П.Р., Кроненберг Х., редакторы. Учебник эндокринологии Вильямса . 12 -е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс ;; 2011. В. ред. [Google Scholar] 3. Сюй Дж., Винклер Дж., Дерендорф Х. Фармакокинетический / фармакодинамический подход для прогнозирования общих концентраций преднизолона в плазме человека. J Фармакокинет Фармакодин . 2007 июнь; 34 (3): 355–372. Epub 2007 23 февраля [PubMed] [Google Scholar] 4.Кертис Дж. Р., Вестфол А. О., Эллисон Дж. И др. Популяционная оценка побочных эффектов, связанных с длительным применением глюкокортикоидов. Революционный артрит . 15 июня 2006 г.; 55 (3): 420–426. [PubMed] [Google Scholar] 5. Kenna HA, Poon AW, de los Angeles CP, Koran LM. Психиатрические осложнения лечения кортикостероидами: обзор с описанием случая. Психиатрическая клиника Neurosci . 2011 Октябрь; 65 (6): 549–560. [PubMed] [Google Scholar] 6. Уоррингтон Т.П., Боствик Дж. М.. Психиатрические побочные эффекты кортикостероидов. Mayo Clin Proc . 2006 Октябрь; 81 (10): 1361–1367. [PubMed] [Google Scholar] 7. Паттен С.Б., Neutel CI. Побочные психиатрические эффекты, вызванные кортикостероидами: частота, диагностика и лечение. Сейф для наркотиков . 2000 Февраль; 22 (2): 111–122. [PubMed] [Google Scholar] 8. Перейра Р.М., Карвалью Дж. Ф., Каналис Э. Глюкокортикоид-индуцированный остеопороз при ревматических заболеваниях. Clinics (Сан-Паулу) 2010; 65 (11): 1197–1205. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Lansang MC, Hustak LK. Глюкокортикоидный диабет и подавление надпочечников: как их обнаружить и лечить. Клив Клин Дж. Мед . 2011 ноябрь; 78 (11): 748–756. [PubMed] [Google Scholar] 10. Бензон Х.Т., Гиссен А.Дж., Стрихарц Г.Р., Аврам М.Дж., Ковино Б.Г. Влияние полиэтиленгликоля на нервные импульсы млекопитающих. Анест Анальг . 1987 июн; 66 (6): 553–559. [PubMed] [Google Scholar] 11. Craig DB, Habib GG. Вялый парапарез после акушерской эпидуральной анестезии: возможная роль бензилового спирта. Анест Анальг . Март-апрель 1977 г., 56 (2): 219–221. [PubMed] [Google Scholar] 12. Ахадиан Ф.М., МакГриви К., Шультейс Г.Поясничный трансфораминальный эпидуральный дексаметазон: проспективное рандомизированное двойное слепое исследование зависимости реакции от дозы. Рег Анест Пейн Мед . Ноябрь-декабрь 2011 г .; 36 (6): 572–578. [PubMed] [Google Scholar] 13. Дрейфус П., Бейкер Р., Богдук Н. Сравнительная эффективность цервикальных трансфораминальных инъекций с кортикостероидными препаратами в виде частиц и без частиц при шейной корешковой боли. Болеутоляющее . 2006 Май-июнь; 7 (3): 237–242. [PubMed] [Google Scholar] 14. Сомаяджи Х.С., Сайфуддин А., Кейси А.Т., Бриггс Т.В.Инфаркт спинного мозга после инъекции левого нервного корешка L2 под контролем терапевтической компьютерной томографии. Spine (Phila Pa 1976) 2005 15 февраля; 30 (4): E106 – E108. [PubMed] [Google Scholar] 15. McClain RW, Yentzer BA, Feldman SR. Сравнение концентраций в коже после местного и перорального лечения кортикостероидами: пересмотр лечения распространенных воспалительных дерматозов. Дж. Препараты Дерматол . 2009 декабрь; 8 (12): 1076–1079. [PubMed] [Google Scholar] 16. Морли К.В., Динулос Дж. Обновленная информация о местном применении глюкокортикоидов у детей. Curr Opin Pediatr . 2012 февраль; 24 (1): 121–128. [PubMed] [Google Scholar] 17. Busse WW, Bleecker ER, Bateman ED, et al. Флутиказона фуроат демонстрирует эффективность у пациентов с симптомами астмы при лечении средними дозами ингаляционных кортикостероидов: 8-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Грудь . 2012 Янв; 67 (1): 35–41. Epub, 2011 г. 9 августа. [PubMed] [Google Scholar] 18. Доэрти Д.Е., Ташкин Д.П., Кервин Э. и др. Влияние комбинированного препарата мометазона фуроата / формотерола фумарата с фиксированной дозой на хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ): результаты 52-недельного исследования фазы III с участием субъектов с ХОБЛ от умеренной до очень тяжелой степени. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis . 2012; 7: 57–71. Epub 2012 3 февраля. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Taplin CE, Cowell CT, Silink M, Ambler GR. Терапия флудрокортизоном при церебральной солевой недостаточности. Педиатрия . 2006 декабрь; 118 (6): e1904 – e1908. [PubMed] [Google Scholar] 20. Фрейтас Дж., Сантос Р., Азеведо Е., Коста О, Карвалью М., де Фрейтас А.Ф. Клиническое улучшение у пациентов с непереносимостью ортостатической ткани после лечения бисопрололом и флудрокортизоном. Clin Auton Res .2000 Октябрь; 10 (5): 293–299. [PubMed] [Google Scholar] 22. Валлнер Б.П., Матталиано Р.Дж., Хессион С. и др. Клонирование и экспрессия липокортина человека, ингибитора фосфолипазы А2 с потенциальной противовоспалительной активностью. Природа . 6–12 марта 1986 г., 320 (6057): 77–81. [PubMed] [Google Scholar] 23. Rhen T, Cidlowski JA. Противовоспалительное действие глюкокортикоидов — новые механизмы для старых лекарств. N Engl J Med . 2005 20 октября; 353 (16): 1711–1723. [PubMed] [Google Scholar] 24. Блэквелл Г.Дж., Карнуччио Р., Ди Роса М., Флауэр Р.Дж., Паренте Л., Персико П.Макрокортин: полипептид, вызывающий антифосфолипазный эффект глюкокортикоидов. Природа . 1980, 11 сентября; 287 (5778): 147–149. [PubMed] [Google Scholar] 25. Купер М.С., Стюарт П.М. Кортикостероидная недостаточность у больных в острой форме. N Engl J Med . 2003 20 февраля; 348 (8): 727–734. [PubMed] [Google Scholar]Вопросы по фармакологии, осложнениям и практике
Охснер Дж. Лето 2014 г .; 14 (2): 203–207.
William Ericson-Neilsen
1 Отделение анестезиологии, Ochsner Clinic Foundation, Новый Орлеан, Луизиана
Алан Дэвид Кэй
2 Кафедры анестезиологии и фармакологии, Центр медицинских наук Университета штата Луизиана, Новый Орлеан, Луизиана
1 Отделение анестезиологии, Фонд клиники Окснера, Новый Орлеан, Луизиана
2 Кафедры анестезиологии и фармакологии, Центр медицинских наук Университета штата Луизиана, Новый Орлеан, Луизиана
Адресная корреспонденция Алану Дэвиду Кею, доктору медицины, профессору и заведующему кафедрой анестезиологии, профессору кафедры фармакологии Центра медицинских наук Университета штата Луизиана, 1542 Tulane Ave., Room 656, New Orleans, LA 70112, Tel: (504) 568-2319, Email: ude.cshusl@eyaka Copyright © Academic Division of Ochsner Clinic Foundation Эта статья цитируется в других статьях в PMC.Abstract
Предпосылки
С момента своего открытия почти 80 лет назад стероиды сыграли важную роль в лечении многих болезненных состояний. Многие клинические роли стероидов связаны с их мощными противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами.
Методы
В этом обзоре резюмируются основные фармакологические аспекты, осложнения и практические вопросы применения стероидов.
Результаты
Клинически значимые побочные эффекты стероидов являются обычными и проблематичными. Побочные эффекты могут возникать в широком диапазоне доз и варьироваться в зависимости от пути введения. Полный спектр побочных эффектов может присутствовать даже у пациентов, принимающих низкие дозы.
Выводы
Практикующие должны знать, что эти препараты могут усугубить ранее существовавшее состояние или вызвать новое заболевание. Знание клинических последствий назначения этих агентов имеет решающее значение.
Ключевые слова: Гормоны коры надпочечников , сахарный диабет , побочные эффекты и побочные реакции, связанные с лекарствами , глюкокортикоиды , управление медикаментозной терапией , минералокортикоиды
ВВЕДЕНИЕ
С момента их выявления в 1935 г., стероиды нашли широкое применение. Первоначально считалось, что эти изоляты надпочечников могут быть полезны только для пациентов, страдающих болезнью Аддисона. 1 Сегодня многие клинические роли стероидов связаны с их мощными противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами. Клинически значимые побочные эффекты стероидов распространены и проблематичны, от незначительного акне до синдрома Кушинга, который может привести к сахарному диабету и потенциально опасным для жизни сердечным заболеваниям, если их не лечить. 2 Побочные эффекты могут возникать в широком диапазоне доз и варьироваться в зависимости от пути введения. 1
Термин стероид применяется к широкому кругу молекул с различными физиологическими эффектами.В частности, кортикостероиды — это класс химических веществ, включающий как синтезированные в лаборатории, так и производимые естественным путем гормоны. Глюкокортикоиды в целом регулируют метаболизм и воспаление; минералокортикоиды регулируют уровень натрия и воды. Спектр кортикостероидов варьируется от эффектов исключительно глюкокортикоидов до эффектов исключительно минералокортикоидов, и стероидные соединения выбираются на основе их пригодности для данного лечения. Например, хотя соединение может обладать сильными противовоспалительными свойствами, оно может дополнительно обладать минералокортикоидной активностью, которая отрицательно влияет на кровяное давление.
МЕТАБОЛИЗМ КОРТИКОСТЕРОИДОВ И КЛИНИЧЕСКАЯ РОЛЬ
Хотя метаболизм кортикостероидов осложняется индукцией ферментов, связыванием белков, межмолекулярным взаимодействием и взаимодействием с эндогенным кортизолом, кортикостероиды обычно метаболизируются печеночной системой P450. 3 Прямое нанесение (например, местное, внутрисуставное, ингаляционное или эпидуральное) этих агентов на участки воспаления обходит печень и ее эффект первого прохождения.
Хроническое пероральное применение глюкокортикоидов часто встречается у пациентов с ревматоидным артритом, хронической обструктивной болезнью легких, системной красной волчанкой, воспалительным заболеванием кишечника и астмой. 4 Побочные эффекты хронического употребления включают синяки, мышечную слабость, увеличение веса, изменения кожи, нарушения сна, катаракту и патологические переломы. 4 Введение глюкокортикоидов может также иметь побочные психиатрические эффекты: расстройства настроения, тревожность, делирий и паническое расстройство. Для лечения этих симптомов могут потребоваться психотропные препараты, но прогноз благоприятный после снижения или прекращения приема глюкокортикоидов. 5-7 Побочные эффекты возникают у 90% пациентов, принимающих глюкокортикоиды более 60 дней. 4 Эти побочные эффекты, включая более серьезные переломы и катаракту, возникают даже у пациентов, принимающих низкие (≤7,5 мг / сут) дозы. 4,8
Глюкокортикоиды влияют на минерализацию костей, ингибируя абсорбцию кальция в желудочно-кишечном тракте и изменяя продукцию сигнальных молекул, способствуя резорбции кости. 8 Рекомендации по профилактике остеопении, вызванной глюкокортикоидами, и ее последующих осложнений и сопутствующих заболеваний включают добавление кальция с витамином D в дозах глюкокортикоидов ≥5 мг / сут и начало приема бисфосфонатов при показаниях денсиометрической оценки. 8
Из-за своего воздействия на инсулинорезистентность глюкокортикоиды являются наиболее частой причиной медикаментозного сахарного диабета. 9 Рекомендации по скринингу с использованием глюкозы натощак ≥126 мг / дл или HbA1c ≥6,5% подходят для диагностики стероид-индуцированного диабета; однако, согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации, результаты следует подтверждать повторным тестированием. 9 Ведение аналогично таковому при сахарном диабете 2 типа; Варианты лечения прогрессируют от одного агента к двойному агенту, а затем к инсулину ± другому агенту, в зависимости от измерения уровня глюкозы натощак и контроля уровня глюкозы. 9 У пациентов с ранее существовавшим диабетом уровень сахара в крови следует измерять чаще, чем у пациентов без ранее существовавшего диабета, и следует корректировать прием лекарств для поддержания адекватного контроля. 9
Синдром Кушинга и подавление надпочечников наблюдались у пациентов, принимающих пероральные, внутрисуставные, эпидуральные, ингаляционные, назальные, глазные и местные глюкокортикоидные препараты. 8,9 Эти побочные эффекты становятся более вероятными при более продолжительном лечении и более высоких дозировках. 8,9
Минералокортикоидная активность вызывает задержку натрия и свободной воды и выведение калия. 2 Нарушения в производстве минералокортикоидов могут проявляться аномалиями в любой из этих областей. Гипонатриемия, гиперкалиемия и гипотензия в различной степени присутствуют при состояниях дефицита минералокортикоидов (например, различных врожденных гиперплазиях надпочечников и дефиците альдостерон-синтазы), тогда как обратное присутствует при состояниях избытка минералокортикоидов (например, при синдроме Конна).Поскольку эндогенные глюкокортикоиды также обладают активностью в отношении рецепторов минералокортикоидов, признаки и симптомы избытка минералокортикоидов можно увидеть в случаях избыточной продукции глюкокортикоидов (например, синдром Кушинга). 2
КОРТИКОСТЕРОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Инъекции стероидов связаны с побочными эффектами, связанными с дозировкой, продолжительностью приема, добавленными ингредиентами или загрязнителями и размером частиц. Твердые стероиды представляют теоретический риск закупорки сосудов в зависимости от размера агрегатов твердых частиц. 10 Общие добавки к стероидным препаратам, такие как бензиловый спирт и этиленгликоль, упоминались в отчетах о случаях и исследованиях осложнений после эпидурального введения стероидов. 10,11 Дексаметазон и бетаметазон натрия фосфат представляют собой чистые жидкости, тогда как метилпреднизолон, триамцинолон и бетаметазон представляют собой растворы, и размер их частиц зависит от типа препарата и дозировки. Исследования показали, что трансфораминал дексаметазон столь же эффективен в дозе 4 мг, как и в дозах 8 мг и 12 мг, и что нечастичные стероидные препараты столь же эффективны, как и препараты в виде твердых частиц при лечении шейной корешковой боли. 12,13 Метилпреднизолон и триамцинолон — препараты, наиболее часто используемые для эпидуральных инъекций стероидов. Распространенными побочными эффектами эпидуральных инъекций стероидов являются парестезия, боль при инъекции, внутрисосудистая инъекция, кровотечение и дизестезия. 12 Наиболее серьезные осложнения эпидуральных инъекций стероидов связаны с внутрисосудистыми инъекциями. Внутриартериальные инъекции могут происходить даже при отрицательном аспирате и потенциально могут вызывать параплегию. 14 Хотя использование компьютерной томографии вместо традиционной рентгеноскопии обеспечивает лучшее изображение соответствующей анатомии, оно не гарантирует избежания этих побочных эффектов. 14
Кортикостероиды для местного применения (2,5% мазь, 0,1% мазь с триамцинолоном и 0,05% пена клобетазола пропионата) достигают более эффективных концентраций в коже, чем преднизон для перорального применения. 15 Побочные эффекты, включая истончение кожи, изменение цвета и системные эффекты, могут ожидаться при местном применении кортикостероидов и увеличиваться в зависимости от дозы. 16 Ингаляционные кортикостероиды превратились в основу терапии умеренной и тяжелой астмы.Эффективность и системная биодоступность варьируются в зависимости от молекулы кортикостероида и дозировки, но в целом системные эффекты сводятся к минимуму при правильном применении. 17 Общие побочные эффекты ингаляционных кортикостероидов включают раздражение десен и кандидоз полости рта, а также многие системные эффекты, связанные с использованием кортикостероидов. 17,18
Флюдрокортизон — синтетический кортикостероид, обладающий мощным минералокортикоидным действием. 2 Он использовался в клинических условиях для достижения минералокортикоидных эффектов задержки натрия и воды в случаях церебральной солевой недостаточности, ортостатической гипотензии и недостаточности коры надпочечников при болезни Аддисона. 19-21 Потеря калия является частым побочным эффектом при введении флудрокортизона, поэтому следует контролировать уровень электролитов, пока пациенту вводят флудрокортизон. 21
Эффективность кортикостероидов широко варьируется, при этом синтетические соединения обычно сохраняют большую противовоспалительную активность и более слабые солеудерживающие свойства; эти потенции кратко описаны в.
Табл.
Базовая эффективность, продолжительность действия и эквивалентная доза типичных стероидных препаратов
МЕХАНИСТИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ СТЕРОИДОВ
Противовоспалительные свойства стероидов объясняются их ингибирующим действием на действие фосфолипазы А2, критически важного для этого фермента. производство воспалительных соединений. 22 Исследования показали, что стероиды активно влияют на экспрессию генов, трансляцию и активность ферментов. 23 Короче говоря, они вызывают свои физиологические эффекты через множество биохимических путей. 23 Один из таких путей — индукция выработки белков, называемых липокортинами. Глюкокортикоиды препятствуют выработке медиаторов воспаления, таких как лейкотриены и простагландины, и эффективно останавливают каскад воспалительных процессов. 22,24 Как показывают их разнообразные побочные эффекты, глюкокортикоиды могут влиять на многие системы организма.Через регуляцию отрицательной обратной связи оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) экзогенные глюкокортикоиды могут напрямую вызывать гипопитуитаризм (болезнь Аддисона). 2,25 Их действие на метаболизм глюкозы может повышать инсулинорезистентность тканей и повышать уровень глюкозы натощак. 2,25 Глюкокортикоиды могут действовать непосредственно на остеокласты, влиять на резорбцию костей и уменьшать всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте, что приводит к остеопении и остеопорозу. 2,25
Из-за широкомасштабного воздействия глюкокортикоидов на организм пациента и, в частности, на ось HPA, практикующий врач должен соблюдать осторожность при прекращении их приема.Если стероиды применялись менее 1 недели, их можно прекратить без снижения дозы. Для дозировки продолжительностью 1-3 недели постепенное снижение дозы должно основываться на клинических условиях и заболевании, от которого было прописано лекарство. 9 Когда пациент принимал глюкокортикоиды более 3 недель, цель практикующего врача — быстрое снижение дозировки до физиологических, а затем медленное снижение дозировки при оценке функции надпочечников. 4 Для пациентов, принимающих эквивалентные дозы 30 мг гидрокортизона ежедневно или у которых установлена дисфункция оси HPA и которые находятся в состоянии стресса (например, серьезная операция, критическое заболевание, травма), рекомендуется повышенная доза стероидов (внутривенно или внутримышечно гидрокортизон). рекомендуется каждые 6 часов в течение 24 часов с последующим снижением дозы до предыдущей поддерживающей дозы на 50% в день. 25
Минералокортикоиды, эндогенно представленные альдостероном и дезоксикортикостероном, вызывают физиологические изменения, изменяя уровни электролитов (натрия и калия), вызывая изменения объема. 2 Вместо того, чтобы регулироваться осью HPA, как производство глюкокортикоидов, выработка минералокортикоидов в основном регулируется системой ренин-ангиотензин-альдостерон, хотя адренокортикотропный гормон, продукт оси HPA, действительно имеет минимальную активность в стимуляции высвобождения альдостерона. 2
СПОР, СВЯЗАННЫЙ С СТЕРОИДНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
Недавние события, касающиеся как заболеваемости (всего 751 инфекция в 20 штатах по состоянию на октябрь 2013 г.), так и смертности (64 смерти за тот же период времени), связанных со стероидными соединениями, производимыми в Центре компаундирования Новой Англии (NECC) показывают, что побочные эффекты от инъекций стероидов выходят за рамки тех, которые можно объяснить физиологическими и фармакологическими свойствами глюкокортикоидов. 26 Глюкокортикоидные препараты, вызвавшие вспышку грибкового менингита по всей стране, были произведены в аптеке, производящей рецептуры, учреждении, которое не было ни лицензировано, ни проверено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для крупномасштабного фармацевтического производства, но находилось под контролем государственный аптечный совет в Массачусетсе. 27 Традиционно врачи обращаются в местные аптеки для приготовления основных фармацевтических препаратов, которые либо не предлагаются в концентрации, необходимой для введения пациенту, либо несовместимы с конкретным путем введения. Исторически сложилось так, что аптеки-компаунды имели лицензию на производство этих лекарств для отдельных пациентов в количествах, подходящих для рецепта. 27 Врачи также обращаются к аптекам-рецепторам для производства лекарств для индивидуального введения пациентам, когда лекарства, одобренные FDA, не доступны через традиционные каналы распространения. 27 Такие фармацевтические препараты могут содержать те же активные ингредиенты, что и лекарства, одобренные FDA, но эффективность и концентрации активных ингредиентов сильно различаются (от 68,5% до 265,4%). 27 Хотя FDA рассматривает фармацевтические препараты как неутвержденные новые лекарственные средства из-за их непроверенного характера, недавние проверки аптек-производителей рецептур и соблюдение регулирующих их законов были сосредоточены на аптеках, эффективно действующих как компании-производители лекарственных средств, которые распространяют свои составные фармацевтические препараты по всей стране. а не те, которые обслуживают отдельных пациентов на местном уровне, такие как NECC. 27
Многочисленные сообщения о грибковом менингите, возникшем после эпидуральной инъекции стероидов, вызвали инспекцию FDA аптеки NECC и выявили ряд проблем с производственным процессом и оборудованием, от застойных луж воды в автоклавах до видимого изменения цвета и роста грибков вокруг объектов. 26,28 Исследование 321 отозванного флакона с метилпреднизолона ацетатом показало, что 100 из этих флаконов содержали видимые инородные тела. 28 Это открытие показывает, что, хотя врачи могут не играть непосредственной роли в производстве соединений, вводимых пациентам, они могут играть решающую роль в процессе контроля качества, просто глядя на соединения, которые они дают своим пациентам.
Законы, регулирующие состав аптек и их регулирование, были недавно пересмотрены с принятием Закона о качестве и безопасности лекарств, подписанного 27 ноября 2013 года. С этим новым законом и поправками, внесенными в Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах (раздел 503A при условии освобождения аптек, готовящих рецепты, от соблюдения действующих норм надлежащей производственной практики [CGMP], утверждения FDA перед выпуском на рынок и маркировки с соответствующими инструкциями по применению), аптеки, готовящие рецептуры, могут стать «объектами аутсорсинга» и подпадать под регулирование FDA. 29 Новые законы обязывают аптеки-компаунды соблюдать требования CGMP, проверять их FDA по графику, основанному на оценке рисков, если они являются «аутсорсинговыми учреждениями», а также сообщать в FDA о побочных эффектах. 29
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
С момента своего открытия стероиды проникли почти во все отрасли медицины и могут применяться практически любым доступным путем. Эффекты от использования стероидов могут широко варьироваться, и полный спектр побочных эффектов может присутствовать даже у пациентов, принимающих низкие дозы.Практикующие должны знать, что препарат может усугубить ранее существовавшее состояние или вызвать новое заболевание. Знание клинических последствий назначения этих агентов имеет решающее значение.
Сноски
Авторы не имеют финансовой или имущественной заинтересованности в предмете данной статьи .
Эта статья соответствует требованиям Совета по аккредитации для последипломного медицинского образования и Американского совета по медицинским специальностям, поддерживающим сертификацию компетенций по уходу за пациентами и медицинским знаниям.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
2. Стюарт П.М., Крон Н.П. Кора надпочечников. В: Мелмед С., Полонский К., Ларсен П.Р., Кроненберг Х., редакторы. Учебник эндокринологии Вильямса . 12 -е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс ;; 2011. В. ред. [Google Scholar] 3. Сюй Дж., Винклер Дж., Дерендорф Х. Фармакокинетический / фармакодинамический подход для прогнозирования общих концентраций преднизолона в плазме человека. J Фармакокинет Фармакодин . 2007 июнь; 34 (3): 355–372. Epub 2007 23 февраля [PubMed] [Google Scholar] 4.Кертис Дж. Р., Вестфол А. О., Эллисон Дж. И др. Популяционная оценка побочных эффектов, связанных с длительным применением глюкокортикоидов. Революционный артрит . 15 июня 2006 г.; 55 (3): 420–426. [PubMed] [Google Scholar] 5. Kenna HA, Poon AW, de los Angeles CP, Koran LM. Психиатрические осложнения лечения кортикостероидами: обзор с описанием случая. Психиатрическая клиника Neurosci . 2011 Октябрь; 65 (6): 549–560. [PubMed] [Google Scholar] 6. Уоррингтон Т.П., Боствик Дж. М.. Психиатрические побочные эффекты кортикостероидов. Mayo Clin Proc . 2006 Октябрь; 81 (10): 1361–1367. [PubMed] [Google Scholar] 7. Паттен С.Б., Neutel CI. Побочные психиатрические эффекты, вызванные кортикостероидами: частота, диагностика и лечение. Сейф для наркотиков . 2000 Февраль; 22 (2): 111–122. [PubMed] [Google Scholar] 8. Перейра Р.М., Карвалью Дж. Ф., Каналис Э. Глюкокортикоид-индуцированный остеопороз при ревматических заболеваниях. Clinics (Сан-Паулу) 2010; 65 (11): 1197–1205. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Lansang MC, Hustak LK. Глюкокортикоидный диабет и подавление надпочечников: как их обнаружить и лечить. Клив Клин Дж. Мед . 2011 ноябрь; 78 (11): 748–756. [PubMed] [Google Scholar] 10. Бензон Х.Т., Гиссен А.Дж., Стрихарц Г.Р., Аврам М.Дж., Ковино Б.Г. Влияние полиэтиленгликоля на нервные импульсы млекопитающих. Анест Анальг . 1987 июн; 66 (6): 553–559. [PubMed] [Google Scholar] 11. Craig DB, Habib GG. Вялый парапарез после акушерской эпидуральной анестезии: возможная роль бензилового спирта. Анест Анальг . Март-апрель 1977 г., 56 (2): 219–221. [PubMed] [Google Scholar] 12. Ахадиан Ф.М., МакГриви К., Шультейс Г.Поясничный трансфораминальный эпидуральный дексаметазон: проспективное рандомизированное двойное слепое исследование зависимости реакции от дозы. Рег Анест Пейн Мед . Ноябрь-декабрь 2011 г .; 36 (6): 572–578. [PubMed] [Google Scholar] 13. Дрейфус П., Бейкер Р., Богдук Н. Сравнительная эффективность цервикальных трансфораминальных инъекций с кортикостероидными препаратами в виде частиц и без частиц при шейной корешковой боли. Болеутоляющее . 2006 Май-июнь; 7 (3): 237–242. [PubMed] [Google Scholar] 14. Сомаяджи Х.С., Сайфуддин А., Кейси А.Т., Бриггс Т.В.Инфаркт спинного мозга после инъекции левого нервного корешка L2 под контролем терапевтической компьютерной томографии. Spine (Phila Pa 1976) 2005 15 февраля; 30 (4): E106 – E108. [PubMed] [Google Scholar] 15. McClain RW, Yentzer BA, Feldman SR. Сравнение концентраций в коже после местного и перорального лечения кортикостероидами: пересмотр лечения распространенных воспалительных дерматозов. Дж. Препараты Дерматол . 2009 декабрь; 8 (12): 1076–1079. [PubMed] [Google Scholar] 16. Морли К.В., Динулос Дж. Обновленная информация о местном применении глюкокортикоидов у детей. Curr Opin Pediatr . 2012 февраль; 24 (1): 121–128. [PubMed] [Google Scholar] 17. Busse WW, Bleecker ER, Bateman ED, et al. Флутиказона фуроат демонстрирует эффективность у пациентов с симптомами астмы при лечении средними дозами ингаляционных кортикостероидов: 8-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Грудь . 2012 Янв; 67 (1): 35–41. Epub, 2011 г. 9 августа. [PubMed] [Google Scholar] 18. Доэрти Д.Е., Ташкин Д.П., Кервин Э. и др. Влияние комбинированного препарата мометазона фуроата / формотерола фумарата с фиксированной дозой на хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ): результаты 52-недельного исследования фазы III с участием субъектов с ХОБЛ от умеренной до очень тяжелой степени. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis . 2012; 7: 57–71. Epub 2012 3 февраля. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Taplin CE, Cowell CT, Silink M, Ambler GR. Терапия флудрокортизоном при церебральной солевой недостаточности. Педиатрия . 2006 декабрь; 118 (6): e1904 – e1908. [PubMed] [Google Scholar] 20. Фрейтас Дж., Сантос Р., Азеведо Е., Коста О, Карвалью М., де Фрейтас А.Ф. Клиническое улучшение у пациентов с непереносимостью ортостатической ткани после лечения бисопрололом и флудрокортизоном. Clin Auton Res .2000 Октябрь; 10 (5): 293–299. [PubMed] [Google Scholar] 22. Валлнер Б.П., Матталиано Р.Дж., Хессион С. и др. Клонирование и экспрессия липокортина человека, ингибитора фосфолипазы А2 с потенциальной противовоспалительной активностью. Природа . 6–12 марта 1986 г., 320 (6057): 77–81. [PubMed] [Google Scholar] 23. Rhen T, Cidlowski JA. Противовоспалительное действие глюкокортикоидов — новые механизмы для старых лекарств. N Engl J Med . 2005 20 октября; 353 (16): 1711–1723. [PubMed] [Google Scholar] 24. Блэквелл Г.Дж., Карнуччио Р., Ди Роса М., Флауэр Р.Дж., Паренте Л., Персико П.Макрокортин: полипептид, вызывающий антифосфолипазный эффект глюкокортикоидов. Природа . 1980, 11 сентября; 287 (5778): 147–149. [PubMed] [Google Scholar] 25. Купер М.С., Стюарт П.М. Кортикостероидная недостаточность у больных в острой форме. N Engl J Med . 2003 20 февраля; 348 (8): 727–734. [PubMed] [Google Scholar]Вопросы по фармакологии, осложнениям и практике
Охснер Дж. Лето 2014 г .; 14 (2): 203–207.
William Ericson-Neilsen
1 Отделение анестезиологии, Ochsner Clinic Foundation, Новый Орлеан, Луизиана
Алан Дэвид Кэй
2 Кафедры анестезиологии и фармакологии, Центр медицинских наук Университета штата Луизиана, Новый Орлеан, Луизиана
1 Отделение анестезиологии, Фонд клиники Окснера, Новый Орлеан, Луизиана
2 Кафедры анестезиологии и фармакологии, Центр медицинских наук Университета штата Луизиана, Новый Орлеан, Луизиана
Адресная корреспонденция Алану Дэвиду Кею, доктору медицины, профессору и заведующему кафедрой анестезиологии, профессору кафедры фармакологии Центра медицинских наук Университета штата Луизиана, 1542 Tulane Ave., Room 656, New Orleans, LA 70112, Tel: (504) 568-2319, Email: ude.cshusl@eyaka Copyright © Academic Division of Ochsner Clinic Foundation Эта статья цитируется в других статьях в PMC.Abstract
Предпосылки
С момента своего открытия почти 80 лет назад стероиды сыграли важную роль в лечении многих болезненных состояний. Многие клинические роли стероидов связаны с их мощными противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами.
Методы
В этом обзоре резюмируются основные фармакологические аспекты, осложнения и практические вопросы применения стероидов.
Результаты
Клинически значимые побочные эффекты стероидов являются обычными и проблематичными. Побочные эффекты могут возникать в широком диапазоне доз и варьироваться в зависимости от пути введения. Полный спектр побочных эффектов может присутствовать даже у пациентов, принимающих низкие дозы.
Выводы
Практикующие должны знать, что эти препараты могут усугубить ранее существовавшее состояние или вызвать новое заболевание. Знание клинических последствий назначения этих агентов имеет решающее значение.
Ключевые слова: Гормоны коры надпочечников , сахарный диабет , побочные эффекты и побочные реакции, связанные с лекарствами , глюкокортикоиды , управление медикаментозной терапией , минералокортикоиды
ВВЕДЕНИЕ
С момента их выявления в 1935 г., стероиды нашли широкое применение. Первоначально считалось, что эти изоляты надпочечников могут быть полезны только для пациентов, страдающих болезнью Аддисона. 1 Сегодня многие клинические роли стероидов связаны с их мощными противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами. Клинически значимые побочные эффекты стероидов распространены и проблематичны, от незначительного акне до синдрома Кушинга, который может привести к сахарному диабету и потенциально опасным для жизни сердечным заболеваниям, если их не лечить. 2 Побочные эффекты могут возникать в широком диапазоне доз и варьироваться в зависимости от пути введения. 1
Термин стероид применяется к широкому кругу молекул с различными физиологическими эффектами.В частности, кортикостероиды — это класс химических веществ, включающий как синтезированные в лаборатории, так и производимые естественным путем гормоны. Глюкокортикоиды в целом регулируют метаболизм и воспаление; минералокортикоиды регулируют уровень натрия и воды. Спектр кортикостероидов варьируется от эффектов исключительно глюкокортикоидов до эффектов исключительно минералокортикоидов, и стероидные соединения выбираются на основе их пригодности для данного лечения. Например, хотя соединение может обладать сильными противовоспалительными свойствами, оно может дополнительно обладать минералокортикоидной активностью, которая отрицательно влияет на кровяное давление.
МЕТАБОЛИЗМ КОРТИКОСТЕРОИДОВ И КЛИНИЧЕСКАЯ РОЛЬ
Хотя метаболизм кортикостероидов осложняется индукцией ферментов, связыванием белков, межмолекулярным взаимодействием и взаимодействием с эндогенным кортизолом, кортикостероиды обычно метаболизируются печеночной системой P450. 3 Прямое нанесение (например, местное, внутрисуставное, ингаляционное или эпидуральное) этих агентов на участки воспаления обходит печень и ее эффект первого прохождения.
Хроническое пероральное применение глюкокортикоидов часто встречается у пациентов с ревматоидным артритом, хронической обструктивной болезнью легких, системной красной волчанкой, воспалительным заболеванием кишечника и астмой. 4 Побочные эффекты хронического употребления включают синяки, мышечную слабость, увеличение веса, изменения кожи, нарушения сна, катаракту и патологические переломы. 4 Введение глюкокортикоидов может также иметь побочные психиатрические эффекты: расстройства настроения, тревожность, делирий и паническое расстройство. Для лечения этих симптомов могут потребоваться психотропные препараты, но прогноз благоприятный после снижения или прекращения приема глюкокортикоидов. 5-7 Побочные эффекты возникают у 90% пациентов, принимающих глюкокортикоиды более 60 дней. 4 Эти побочные эффекты, включая более серьезные переломы и катаракту, возникают даже у пациентов, принимающих низкие (≤7,5 мг / сут) дозы. 4,8
Глюкокортикоиды влияют на минерализацию костей, ингибируя абсорбцию кальция в желудочно-кишечном тракте и изменяя продукцию сигнальных молекул, способствуя резорбции кости. 8 Рекомендации по профилактике остеопении, вызванной глюкокортикоидами, и ее последующих осложнений и сопутствующих заболеваний включают добавление кальция с витамином D в дозах глюкокортикоидов ≥5 мг / сут и начало приема бисфосфонатов при показаниях денсиометрической оценки. 8
Из-за своего воздействия на инсулинорезистентность глюкокортикоиды являются наиболее частой причиной медикаментозного сахарного диабета. 9 Рекомендации по скринингу с использованием глюкозы натощак ≥126 мг / дл или HbA1c ≥6,5% подходят для диагностики стероид-индуцированного диабета; однако, согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации, результаты следует подтверждать повторным тестированием. 9 Ведение аналогично таковому при сахарном диабете 2 типа; Варианты лечения прогрессируют от одного агента к двойному агенту, а затем к инсулину ± другому агенту, в зависимости от измерения уровня глюкозы натощак и контроля уровня глюкозы. 9 У пациентов с ранее существовавшим диабетом уровень сахара в крови следует измерять чаще, чем у пациентов без ранее существовавшего диабета, и следует корректировать прием лекарств для поддержания адекватного контроля. 9
Синдром Кушинга и подавление надпочечников наблюдались у пациентов, принимающих пероральные, внутрисуставные, эпидуральные, ингаляционные, назальные, глазные и местные глюкокортикоидные препараты. 8,9 Эти побочные эффекты становятся более вероятными при более продолжительном лечении и более высоких дозировках. 8,9
Минералокортикоидная активность вызывает задержку натрия и свободной воды и выведение калия. 2 Нарушения в производстве минералокортикоидов могут проявляться аномалиями в любой из этих областей. Гипонатриемия, гиперкалиемия и гипотензия в различной степени присутствуют при состояниях дефицита минералокортикоидов (например, различных врожденных гиперплазиях надпочечников и дефиците альдостерон-синтазы), тогда как обратное присутствует при состояниях избытка минералокортикоидов (например, при синдроме Конна).Поскольку эндогенные глюкокортикоиды также обладают активностью в отношении рецепторов минералокортикоидов, признаки и симптомы избытка минералокортикоидов можно увидеть в случаях избыточной продукции глюкокортикоидов (например, синдром Кушинга). 2
КОРТИКОСТЕРОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Инъекции стероидов связаны с побочными эффектами, связанными с дозировкой, продолжительностью приема, добавленными ингредиентами или загрязнителями и размером частиц. Твердые стероиды представляют теоретический риск закупорки сосудов в зависимости от размера агрегатов твердых частиц. 10 Общие добавки к стероидным препаратам, такие как бензиловый спирт и этиленгликоль, упоминались в отчетах о случаях и исследованиях осложнений после эпидурального введения стероидов. 10,11 Дексаметазон и бетаметазон натрия фосфат представляют собой чистые жидкости, тогда как метилпреднизолон, триамцинолон и бетаметазон представляют собой растворы, и размер их частиц зависит от типа препарата и дозировки. Исследования показали, что трансфораминал дексаметазон столь же эффективен в дозе 4 мг, как и в дозах 8 мг и 12 мг, и что нечастичные стероидные препараты столь же эффективны, как и препараты в виде твердых частиц при лечении шейной корешковой боли. 12,13 Метилпреднизолон и триамцинолон — препараты, наиболее часто используемые для эпидуральных инъекций стероидов. Распространенными побочными эффектами эпидуральных инъекций стероидов являются парестезия, боль при инъекции, внутрисосудистая инъекция, кровотечение и дизестезия. 12 Наиболее серьезные осложнения эпидуральных инъекций стероидов связаны с внутрисосудистыми инъекциями. Внутриартериальные инъекции могут происходить даже при отрицательном аспирате и потенциально могут вызывать параплегию. 14 Хотя использование компьютерной томографии вместо традиционной рентгеноскопии обеспечивает лучшее изображение соответствующей анатомии, оно не гарантирует избежания этих побочных эффектов. 14
Кортикостероиды для местного применения (2,5% мазь, 0,1% мазь с триамцинолоном и 0,05% пена клобетазола пропионата) достигают более эффективных концентраций в коже, чем преднизон для перорального применения. 15 Побочные эффекты, включая истончение кожи, изменение цвета и системные эффекты, могут ожидаться при местном применении кортикостероидов и увеличиваться в зависимости от дозы. 16 Ингаляционные кортикостероиды превратились в основу терапии умеренной и тяжелой астмы.Эффективность и системная биодоступность варьируются в зависимости от молекулы кортикостероида и дозировки, но в целом системные эффекты сводятся к минимуму при правильном применении. 17 Общие побочные эффекты ингаляционных кортикостероидов включают раздражение десен и кандидоз полости рта, а также многие системные эффекты, связанные с использованием кортикостероидов. 17,18
Флюдрокортизон — синтетический кортикостероид, обладающий мощным минералокортикоидным действием. 2 Он использовался в клинических условиях для достижения минералокортикоидных эффектов задержки натрия и воды в случаях церебральной солевой недостаточности, ортостатической гипотензии и недостаточности коры надпочечников при болезни Аддисона. 19-21 Потеря калия является частым побочным эффектом при введении флудрокортизона, поэтому следует контролировать уровень электролитов, пока пациенту вводят флудрокортизон. 21
Эффективность кортикостероидов широко варьируется, при этом синтетические соединения обычно сохраняют большую противовоспалительную активность и более слабые солеудерживающие свойства; эти потенции кратко описаны в.
Табл.
Базовая эффективность, продолжительность действия и эквивалентная доза типичных стероидных препаратов
МЕХАНИСТИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ СТЕРОИДОВ
Противовоспалительные свойства стероидов объясняются их ингибирующим действием на действие фосфолипазы А2, критически важного для этого фермента. производство воспалительных соединений. 22 Исследования показали, что стероиды активно влияют на экспрессию генов, трансляцию и активность ферментов. 23 Короче говоря, они вызывают свои физиологические эффекты через множество биохимических путей. 23 Один из таких путей — индукция выработки белков, называемых липокортинами. Глюкокортикоиды препятствуют выработке медиаторов воспаления, таких как лейкотриены и простагландины, и эффективно останавливают каскад воспалительных процессов. 22,24 Как показывают их разнообразные побочные эффекты, глюкокортикоиды могут влиять на многие системы организма.Через регуляцию отрицательной обратной связи оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) экзогенные глюкокортикоиды могут напрямую вызывать гипопитуитаризм (болезнь Аддисона). 2,25 Их действие на метаболизм глюкозы может повышать инсулинорезистентность тканей и повышать уровень глюкозы натощак. 2,25 Глюкокортикоиды могут действовать непосредственно на остеокласты, влиять на резорбцию костей и уменьшать всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте, что приводит к остеопении и остеопорозу. 2,25
Из-за широкомасштабного воздействия глюкокортикоидов на организм пациента и, в частности, на ось HPA, практикующий врач должен соблюдать осторожность при прекращении их приема.Если стероиды применялись менее 1 недели, их можно прекратить без снижения дозы. Для дозировки продолжительностью 1-3 недели постепенное снижение дозы должно основываться на клинических условиях и заболевании, от которого было прописано лекарство. 9 Когда пациент принимал глюкокортикоиды более 3 недель, цель практикующего врача — быстрое снижение дозировки до физиологических, а затем медленное снижение дозировки при оценке функции надпочечников. 4 Для пациентов, принимающих эквивалентные дозы 30 мг гидрокортизона ежедневно или у которых установлена дисфункция оси HPA и которые находятся в состоянии стресса (например, серьезная операция, критическое заболевание, травма), рекомендуется повышенная доза стероидов (внутривенно или внутримышечно гидрокортизон). рекомендуется каждые 6 часов в течение 24 часов с последующим снижением дозы до предыдущей поддерживающей дозы на 50% в день. 25
Минералокортикоиды, эндогенно представленные альдостероном и дезоксикортикостероном, вызывают физиологические изменения, изменяя уровни электролитов (натрия и калия), вызывая изменения объема. 2 Вместо того, чтобы регулироваться осью HPA, как производство глюкокортикоидов, выработка минералокортикоидов в основном регулируется системой ренин-ангиотензин-альдостерон, хотя адренокортикотропный гормон, продукт оси HPA, действительно имеет минимальную активность в стимуляции высвобождения альдостерона. 2
СПОР, СВЯЗАННЫЙ С СТЕРОИДНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
Недавние события, касающиеся как заболеваемости (всего 751 инфекция в 20 штатах по состоянию на октябрь 2013 г.), так и смертности (64 смерти за тот же период времени), связанных со стероидными соединениями, производимыми в Центре компаундирования Новой Англии (NECC) показывают, что побочные эффекты от инъекций стероидов выходят за рамки тех, которые можно объяснить физиологическими и фармакологическими свойствами глюкокортикоидов. 26 Глюкокортикоидные препараты, вызвавшие вспышку грибкового менингита по всей стране, были произведены в аптеке, производящей рецептуры, учреждении, которое не было ни лицензировано, ни проверено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для крупномасштабного фармацевтического производства, но находилось под контролем государственный аптечный совет в Массачусетсе. 27 Традиционно врачи обращаются в местные аптеки для приготовления основных фармацевтических препаратов, которые либо не предлагаются в концентрации, необходимой для введения пациенту, либо несовместимы с конкретным путем введения. Исторически сложилось так, что аптеки-компаунды имели лицензию на производство этих лекарств для отдельных пациентов в количествах, подходящих для рецепта. 27 Врачи также обращаются к аптекам-рецепторам для производства лекарств для индивидуального введения пациентам, когда лекарства, одобренные FDA, не доступны через традиционные каналы распространения. 27 Такие фармацевтические препараты могут содержать те же активные ингредиенты, что и лекарства, одобренные FDA, но эффективность и концентрации активных ингредиентов сильно различаются (от 68,5% до 265,4%). 27 Хотя FDA рассматривает фармацевтические препараты как неутвержденные новые лекарственные средства из-за их непроверенного характера, недавние проверки аптек-производителей рецептур и соблюдение регулирующих их законов были сосредоточены на аптеках, эффективно действующих как компании-производители лекарственных средств, которые распространяют свои составные фармацевтические препараты по всей стране. а не те, которые обслуживают отдельных пациентов на местном уровне, такие как NECC. 27
Многочисленные сообщения о грибковом менингите, возникшем после эпидуральной инъекции стероидов, вызвали инспекцию FDA аптеки NECC и выявили ряд проблем с производственным процессом и оборудованием, от застойных луж воды в автоклавах до видимого изменения цвета и роста грибков вокруг объектов. 26,28 Исследование 321 отозванного флакона с метилпреднизолона ацетатом показало, что 100 из этих флаконов содержали видимые инородные тела. 28 Это открытие показывает, что, хотя врачи могут не играть непосредственной роли в производстве соединений, вводимых пациентам, они могут играть решающую роль в процессе контроля качества, просто глядя на соединения, которые они дают своим пациентам.
Законы, регулирующие состав аптек и их регулирование, были недавно пересмотрены с принятием Закона о качестве и безопасности лекарств, подписанного 27 ноября 2013 года. С этим новым законом и поправками, внесенными в Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах (раздел 503A при условии освобождения аптек, готовящих рецепты, от соблюдения действующих норм надлежащей производственной практики [CGMP], утверждения FDA перед выпуском на рынок и маркировки с соответствующими инструкциями по применению), аптеки, готовящие рецептуры, могут стать «объектами аутсорсинга» и подпадать под регулирование FDA. 29 Новые законы обязывают аптеки-компаунды соблюдать требования CGMP, проверять их FDA по графику, основанному на оценке рисков, если они являются «аутсорсинговыми учреждениями», а также сообщать в FDA о побочных эффектах. 29
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
С момента своего открытия стероиды проникли почти во все отрасли медицины и могут применяться практически любым доступным путем. Эффекты от использования стероидов могут широко варьироваться, и полный спектр побочных эффектов может присутствовать даже у пациентов, принимающих низкие дозы.Практикующие должны знать, что препарат может усугубить ранее существовавшее состояние или вызвать новое заболевание. Знание клинических последствий назначения этих агентов имеет решающее значение.
Сноски
Авторы не имеют финансовой или имущественной заинтересованности в предмете данной статьи .
Эта статья соответствует требованиям Совета по аккредитации для последипломного медицинского образования и Американского совета по медицинским специальностям, поддерживающим сертификацию компетенций по уходу за пациентами и медицинским знаниям.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
2. Стюарт П.М., Крон Н.П. Кора надпочечников. В: Мелмед С., Полонский К., Ларсен П.Р., Кроненберг Х., редакторы. Учебник эндокринологии Вильямса . 12 -е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс ;; 2011. В. ред. [Google Scholar] 3. Сюй Дж., Винклер Дж., Дерендорф Х. Фармакокинетический / фармакодинамический подход для прогнозирования общих концентраций преднизолона в плазме человека. J Фармакокинет Фармакодин . 2007 июнь; 34 (3): 355–372. Epub 2007 23 февраля [PubMed] [Google Scholar] 4.Кертис Дж. Р., Вестфол А. О., Эллисон Дж. И др. Популяционная оценка побочных эффектов, связанных с длительным применением глюкокортикоидов. Революционный артрит . 15 июня 2006 г.; 55 (3): 420–426. [PubMed] [Google Scholar] 5. Kenna HA, Poon AW, de los Angeles CP, Koran LM. Психиатрические осложнения лечения кортикостероидами: обзор с описанием случая. Психиатрическая клиника Neurosci . 2011 Октябрь; 65 (6): 549–560. [PubMed] [Google Scholar] 6. Уоррингтон Т.П., Боствик Дж. М.. Психиатрические побочные эффекты кортикостероидов. Mayo Clin Proc . 2006 Октябрь; 81 (10): 1361–1367. [PubMed] [Google Scholar] 7. Паттен С.Б., Neutel CI. Побочные психиатрические эффекты, вызванные кортикостероидами: частота, диагностика и лечение. Сейф для наркотиков . 2000 Февраль; 22 (2): 111–122. [PubMed] [Google Scholar] 8. Перейра Р.М., Карвалью Дж. Ф., Каналис Э. Глюкокортикоид-индуцированный остеопороз при ревматических заболеваниях. Clinics (Сан-Паулу) 2010; 65 (11): 1197–1205. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Lansang MC, Hustak LK. Глюкокортикоидный диабет и подавление надпочечников: как их обнаружить и лечить. Клив Клин Дж. Мед . 2011 ноябрь; 78 (11): 748–756. [PubMed] [Google Scholar] 10. Бензон Х.Т., Гиссен А.Дж., Стрихарц Г.Р., Аврам М.Дж., Ковино Б.Г. Влияние полиэтиленгликоля на нервные импульсы млекопитающих. Анест Анальг . 1987 июн; 66 (6): 553–559. [PubMed] [Google Scholar] 11. Craig DB, Habib GG. Вялый парапарез после акушерской эпидуральной анестезии: возможная роль бензилового спирта. Анест Анальг . Март-апрель 1977 г., 56 (2): 219–221. [PubMed] [Google Scholar] 12. Ахадиан Ф.М., МакГриви К., Шультейс Г.Поясничный трансфораминальный эпидуральный дексаметазон: проспективное рандомизированное двойное слепое исследование зависимости реакции от дозы. Рег Анест Пейн Мед . Ноябрь-декабрь 2011 г .; 36 (6): 572–578. [PubMed] [Google Scholar] 13. Дрейфус П., Бейкер Р., Богдук Н. Сравнительная эффективность цервикальных трансфораминальных инъекций с кортикостероидными препаратами в виде частиц и без частиц при шейной корешковой боли. Болеутоляющее . 2006 Май-июнь; 7 (3): 237–242. [PubMed] [Google Scholar] 14. Сомаяджи Х.С., Сайфуддин А., Кейси А.Т., Бриггс Т.В.Инфаркт спинного мозга после инъекции левого нервного корешка L2 под контролем терапевтической компьютерной томографии. Spine (Phila Pa 1976) 2005 15 февраля; 30 (4): E106 – E108. [PubMed] [Google Scholar] 15. McClain RW, Yentzer BA, Feldman SR. Сравнение концентраций в коже после местного и перорального лечения кортикостероидами: пересмотр лечения распространенных воспалительных дерматозов. Дж. Препараты Дерматол . 2009 декабрь; 8 (12): 1076–1079. [PubMed] [Google Scholar] 16. Морли К.В., Динулос Дж. Обновленная информация о местном применении глюкокортикоидов у детей. Curr Opin Pediatr . 2012 февраль; 24 (1): 121–128. [PubMed] [Google Scholar] 17. Busse WW, Bleecker ER, Bateman ED, et al. Флутиказона фуроат демонстрирует эффективность у пациентов с симптомами астмы при лечении средними дозами ингаляционных кортикостероидов: 8-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Грудь . 2012 Янв; 67 (1): 35–41. Epub, 2011 г. 9 августа. [PubMed] [Google Scholar] 18. Доэрти Д.Е., Ташкин Д.П., Кервин Э. и др. Влияние комбинированного препарата мометазона фуроата / формотерола фумарата с фиксированной дозой на хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ): результаты 52-недельного исследования фазы III с участием субъектов с ХОБЛ от умеренной до очень тяжелой степени. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis . 2012; 7: 57–71. Epub 2012 3 февраля. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Taplin CE, Cowell CT, Silink M, Ambler GR. Терапия флудрокортизоном при церебральной солевой недостаточности. Педиатрия . 2006 декабрь; 118 (6): e1904 – e1908. [PubMed] [Google Scholar] 20. Фрейтас Дж., Сантос Р., Азеведо Е., Коста О, Карвалью М., де Фрейтас А.Ф. Клиническое улучшение у пациентов с непереносимостью ортостатической ткани после лечения бисопрололом и флудрокортизоном. Clin Auton Res .2000 Октябрь; 10 (5): 293–299. [PubMed] [Google Scholar] 22. Валлнер Б.П., Матталиано Р.Дж., Хессион С. и др. Клонирование и экспрессия липокортина человека, ингибитора фосфолипазы А2 с потенциальной противовоспалительной активностью. Природа . 6–12 марта 1986 г., 320 (6057): 77–81. [PubMed] [Google Scholar] 23. Rhen T, Cidlowski JA. Противовоспалительное действие глюкокортикоидов — новые механизмы для старых лекарств. N Engl J Med . 2005 20 октября; 353 (16): 1711–1723. [PubMed] [Google Scholar] 24. Блэквелл Г.Дж., Карнуччио Р., Ди Роса М., Флауэр Р.Дж., Паренте Л., Персико П.Макрокортин: полипептид, вызывающий антифосфолипазный эффект глюкокортикоидов. Природа . 1980, 11 сентября; 287 (5778): 147–149. [PubMed] [Google Scholar] 25. Купер М.С., Стюарт П.М. Кортикостероидная недостаточность у больных в острой форме. N Engl J Med . 2003 20 февраля; 348 (8): 727–734. [PubMed] [Google Scholar]стероидов — NHS
Стероиды, также называемые кортикостероидами, представляют собой противовоспалительные препараты, используемые для лечения ряда заболеваний.
Они отличаются от анаболических стероидов, которые некоторые люди часто используют нелегально для увеличения мышечной массы.
Типы стероидов
Стероиды бывают разных форм.
Основные типы:
Большинство стероидов доступны только по рецепту, но некоторые (например, кремы или назальные спреи) можно купить в аптеках и магазинах.
Побочные эффекты стероидов
Стероиды, как правило, не вызывают серьезных побочных эффектов, если их принимают в течение короткого времени или в низких дозах.
Но иногда они могут вызывать неприятные побочные эффекты, такие как повышенный аппетит, изменение настроения и проблемы со сном.Чаще всего это случается со стероидными таблетками.
Побочные эффекты обычно проходят после завершения лечения, но не прекращайте прием лекарства, не посоветовавшись с врачом. Прекращение назначенного курса лекарства может вызвать дальнейшие неприятные побочные эффекты (симптомы отмены).
Подробнее о:
Вы можете сообщать о любых подозреваемых побочных эффектах в Программу желтых карточек.
Применение стероидов
Стероиды можно использовать для лечения широкого спектра заболеваний, в том числе:
Как работают стероиды
Стероиды представляют собой искусственную версию гормонов, обычно вырабатываемых надпочечниками, которые представляют собой 2 небольшие железы, расположенные над почки.
При приеме в дозах, превышающих количество, обычно производимое вашим организмом, стероиды уменьшают покраснение и отек (воспаление). Это может помочь при воспалительных заболеваниях, таких как астма и экзема.
Стероиды также снижают активность иммунной системы, которая является естественной защитой организма от болезней и инфекций.
Это может помочь в лечении аутоиммунных состояний, таких как ревматоидный артрит или волчанка, которые вызваны ошибочной атакой иммунной системы на организм.
Последняя проверка страницы: 14 января 2020 г.
Срок следующего рассмотрения: 14 января 2023 г.
Клиническая фармакология кортикостероидов | Респираторная помощь
Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось Физиология
Производство эндогенного кортизола надпочечниками контролируется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью и происходит в суточном и циркадном ритме каждые 24 часа. Кортикотропин-рилизинг-гормон высвобождается из гипоталамуса и действует на переднюю долю гипофиза, высвобождая адренокортикотропный гормон, который стимулирует выработку кортизола и высвобождение его надпочечниками. 1 Экзогенно вводимый адренокортикотропный гормон приводит к повышению уровня кортизола в сыворотке крови и является устаревшей терапией, имеющей ограниченное клиническое применение в настоящее время. Концентрации кортизола в плазме обычно самые высокие утром (например, 10-15 мкг / мл в 6: 00-8: 00 утра) и самые низкие ночью во время сна. Циркулирующий кортизол оказывает отрицательную обратную связь на выработку адренокортикотропного гормона и кортикотропин-рилизинг-гормона. 2,3 Нормальная функция оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники важна для общего здоровья и благополучия.В условиях отсутствия стресса выработка кортизола у взрослых составляет примерно 20 мг в день.
Помимо нормального производства и контроля секреции кортизола, физический или психологический стресс также связан с повышенным уровнем кортизола. Примеры стресса включают инфекцию, серьезную травму и болезни. Имеются клинические данные о том, что суточная выработка может увеличиваться до 150–200 мг во время физического или психического стресса. 1 При серьезном хроническом заболевании, связанном с воспалением, включая сепсис, способность надпочечников вырабатывать кортизол на максимальных уровнях нарушается.Эта ситуация описывается как относительная недостаточность надпочечников, и может потребоваться дополнительный прием гидрокортизона. 4
Надпочечник состоит из 3 функциональных зон. Кортизол является продуктом метаболизма холестерина в пучковой зоне. 1 Первичный минералокортикоид, альдостерон, вырабатывается в клубочковой зоне, тогда как андрогены и половые гормоны, включая прогестерон, эстрогены и тестостерон, вырабатываются в фасцикулярной и ретикулярной зоне.Функционирующая и неповрежденная ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники важна для поддержания здоровья и метаболических функций. Активность минералокортикоидов через альдостерон в первую очередь контролируется ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, а также концентрацией калия в сыворотке крови. Хотя кортизол и альдостерон контролируют определенные функции, оба агента обладают качествами, влияющими на другие системы, из-за их структурного сходства и потому, что они являются производными холестерина.
Глюкокортикоиды
Эффекты
Как основной эндогенный глюкокортикоид, кортизол оказывает на человека ряд физиологических эффектов.Эти эффекты плейотропны и случайны и влияют почти на все органы и метаболические процессы в организме. Фармакологическое применение кортикостероидов обычно используется для подавления или предотвращения признаков и симптомов аллергических реакций или воспаления или для подавления несоответствующего или нежелательного иммунного ответа. Реже гидрокортизон используется для физиологической замены кортизола, когда присутствует ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники или циркулирующий кортизол недостаточен из-за первичного состояния надпочечников или из-за вторичной недостаточности гипофиза или гипоталамуса, что приводит к дефициту адренокортикотрофов. гормон или кортикотропин-рилизинг-гормон.
Действие кортикостероидов на воспаление и иммунную функцию описано ниже. Кроме того, эти агенты влияют на метаболизм углеводов, белков и липидов, что приводит к глюконеогенезу, катаболизму белков и мобилизации жирных кислот, а также к множеству других эффектов. Кортикостероиды также влияют на метаболизм костей и кальция, сердечно-сосудистый гомеостаз, функцию центральной нервной системы и различные эндокринные эффекты. 2 Есть также эффекты на сердечно-сосудистую функцию и баланс жидкости и электролитов, которые связаны как с глюкокортикоидной, так и с минералокортикоидной активностью.При фармакологическом дозировании кортикостероидов эти эффекты значительны и часто нежелательны, что приводит к физиологическим последствиям, которые описаны в разделе о побочных эффектах и побочных эффектах.
Хотя кортикостероиды используются в основном из-за их противовоспалительного действия, они также связаны с благотворным действием на β 2 -адренергический рецептор. 5 Кортикостероиды связаны с повышающей регуляцией функции β 2 -адренергических рецепторов, а также действуют, чтобы обратить вспять подавление этих рецепторов, связанных с хронической терапией β 2 -адренергических рецепторов.Вероятные механизмы этого эффекта на β 2 -адренергический рецептор заключаются в увеличении связывания β-рецепторов с G-белками, что увеличивает аденилциклазу, а также в увеличении синтеза новых рецепторов. 5
Механизм действия (противовоспалительное и иммунодепрессивное действие)
Кортикостероиды представляют собой важную и жизненно важную терапию, когда необходимы противовоспалительные или иммунодепрессивные эффекты. Кортикостероиды влияют на многие этапы воспалительного процесса, что увеличивает их полезность.Чтобы оказать эффект, молекула стероида диффундирует через клеточные мембраны и связывается с рецепторами глюкокортикоидов, что вызывает изменение конформации рецептора. 6 Комплекс рецептор-глюкокортикоид способен перемещаться в ядро клетки, где он димеризуется и связывается с элементами ответа глюкокортикоидов (рис. 1). Элементы ответа на глюкокортикоиды связаны с генами, которые либо подавляют, либо стимулируют транскрипцию, что приводит к синтезу рибонуклеиновой кислоты и белка; эти эффекты называются трансрепрессией или трансактивацией соответственно. 7 В конечном итоге эти агенты ингибируют факторы транскрипции, которые контролируют синтез провоспалительных медиаторов, включая макрофаги, эозинофилы, лимфоциты, тучные клетки и дендритные клетки. 6,8,9 Другим важным эффектом является ингибирование фосфолипазы А2, ответственной за выработку множества медиаторов воспаления. 10
Рис. 1.Механизм действия кортикостероидов. GRE = глюкоидные ответные элементы.
Кортикостероиды ингибируют гены, ответственные за экспрессию циклооксигеназы-2, индуцибельной синтазы оксида азота и провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа и различные интерлейкины.Напротив, кортикостероиды инициируют повышенную регуляцию липокортина и аннексина A1, белка, который снижает синтез простагландина и лейкотриена, а также ингибирует активность циклооксигеназы-2 и снижает миграцию нейтрофилов к участкам воспаления. Поскольку действие кортикостероидов происходит внутриклеточно, эффекты сохраняются даже при отсутствии обнаружения в плазме.
Структура
Все стероидные гормоны являются производными холестерина. Общая химическая особенность кортизола и синтетических аналогов, включая системные и местные методы лечения, — это 17-углеродная структура андростана, которая возникает в результате метаболизма холестерина.Есть три 6-углеродных гексановых кольца и одно 5-углеродное пентановое кольцо (рис. 2). 11 Ключевой характеристикой стероидных молекул, ответственных за активность глюкокортикоидов, является наличие гидроксильной группы у углерода 11. Агенты, которые имеют 2 атома углерода в положении 17 пентанового кольца и метильные группы в положении углерода 18 и 19, называются глюкокортикоиды из-за их активности в метаболизме глюкозы. Другие модификации структуры могут повысить эффективность или снизить активность минералокортикоидов.
Рис. 2.Молекула кортикостероида.
Два клинически используемых кортикостероидных препарата, кортизон и преднизон, имеют кетонную группу на углероде 11 и требуют активации печени для активации гидроксильных соединений гидрокортизона и преднизолона соответственно. 1 Гидрокортизон — это клиническое название кортизола. Существует множество кортикостероидных агентов, которые были разработаны для местного применения (например, кремы, мази, клизмы, офтальмологические средства, назальные и оральные ингаляции, внутрисуставные инъекции) и являются биологически активными с гидроксильной группой углерода-11.
Добавление сложных эфиров к атомам углерода 16 и 17 и гидрофобных групп к атомам углерода 20 и 21 улучшает сродство к рецептору глюкокортикоидов. Для синтетических агентов добавление галогена и двойной связи 1,2 к атомам углерода 6 и 9 приводит к повышению эффективности и устойчивости к метаболизму. В общем, структурные модификации приводят к улучшенной специфичности рецептора глюкокортикоидов, большей продолжительности занятости рецептора, повышенной липофильности и пониженной растворимости в воде. 12 Эти характеристики являются желательными фармакологическими свойствами для повышения эффективности и безопасности.
Агенты для системной терапии
Системная терапия кортикостероидами обычно назначается перорально, внутривенно или внутримышечно. Кратковременное использование может спасти жизнь. Хроническое употребление, даже в низких дозах, связано со значительными неблагоприятными последствиями, поэтому системные кортикостероиды редко, если вообще когда-либо, являются предпочтительным лечением хронических состояний. Однако их использование иногда неизбежно при иммунологических заболеваниях, которые недостаточно контролируются с помощью альтернативных методов лечения.
Доступные агенты
Клинически значимые системные глюкокортикоиды перечислены в таблице 1. Следует отметить, что преднизон для активации претерпевает превращение в печени в преднизолон. Конверсия в печени составляет почти 100%, даже при наличии значительного нарушения функции печени, поэтому эффекты этих двух агентов практически идентичны. Кортизон также превращается в печени в гидрокортизон, и эта активация нарушается у пациентов со значительным нарушением функции печени, что ограничивает использование этой терапии.Кортикостероидные препараты можно классифицировать по характеристикам, которые включают продолжительность подавления оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. 13
Таблица 1.Свойства системных кортикостероидов
Фармакодинамика и фармакокинетика
Системно используемые кортикостероиды классифицируются в зависимости от активности, минералокортикоидных эффектов и продолжительности подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Эффективность выражается относительно гидрокортизона и используется для определения сравнимых доз.Активность минералокортикоидов также описана по отношению к гидрокортизону, и структурные модификации молекулы стероида предназначены для повышения эффективности, а также для минимизации минералокортикоидных эффектов, когда эти агенты используются в фармакологических дозах для предотвращения или лечения аллергических, воспалительных или иммунных реакций. Хотя более сильнодействующие агенты проявляют меньше минералокортикоидных эффектов, в обычно используемых дозах побочные эффекты являются общими для всех доступных агентов. Наконец, эти агенты классифицируются как краткосрочные, средние или длительные в зависимости от продолжительности подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.Продолжительность действия плохо коррелирует с продолжительностью эффекта, возможно, из-за внутриклеточного механизма. Поскольку механизм кортикостероидов внутриклеточный, эффекты сохраняются даже после того, как кортикостероиды исчезнут из кровотока. Следовательно, продолжительность действия конкретных кортикостероидов часто зависит от того, как долго сохраняется воздействие на ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники, тогда как фактическое терапевтическое действие более длительное. Начало действия системных кортикостероидов часто откладывается на 3–8 ч, независимо от пути введения.Это может быть связано с внутриклеточным и ядерным эффектом этих методов лечения. Когда наблюдается противовоспалительный эффект, он часто бывает драматичным. При опасных для жизни состояниях нельзя откладывать острое применение системных кортикостероидов.
Области применения
Системные кортикостероиды используются для физиологической замены глюкокортикоидов и в фармакологических целях для подавления воспаления и реакций иммунной системы, которые нежелательны или неуместны. Фармакологические дозы кортикостероидов превышают нормальные физиологические дозы.Фармакологические дозы системной терапии кортикостероидами могут быть показаны для краткосрочного применения, когда воспалительный или иммунный ответ представляет серьезный и опасный для жизни риск для пациента, в том числе при обострениях астмы или ХОБЛ. Если это оправдано, системные дозы следует вводить на ранней стадии лечения, учитывая отсроченное начало (3–8 ч) для многих состояний.
Хотя системные кортикостероиды часто рекомендуются при острых обострениях или обострениях серьезных состояний, они не считаются терапией первой линии при хроническом ведении из-за общих и значительных неблагоприятных последствий.Хроническая системная кортикостероидная терапия может потребоваться при заболеваниях, которые не реагируют на терапию первой линии и предпочтительные методы лечения, но требуют тщательного наблюдения за многочисленными побочными эффектами, связанными с постоянным применением. Когда используется фармакологическая терапия, которая является наиболее распространенным применением системных стероидов, предпочтительны синтетические продукты с повышенной эффективностью и минимальной минералокортикоидной активностью.
Физиологическая замена кортизола может потребоваться в случаях подавления или недостаточности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.Цель заместительной терапии — имитировать уровни кортизола в крови, присутствующие в нормальных, стрессовых ситуациях, а также во время физиологического или психического стресса, чтобы предотвратить признаки и симптомы надпочечниковой недостаточности. Когда подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси присутствует в результате длительного применения кортикостероидов, для восстановления нормальной функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и реакции может потребоваться 12 месяцев после отмены кортикостероидов.
Гидрокортизон — средство выбора для физиологической замены.Обычные стратегии дозирования, имитирующие нормальную выработку кортизола, составляют 20 мг каждое утро и 10 мг в 16:00. В периоды стресса могут потребоваться дозы до 300 мг в день для предотвращения признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности, включая гипогликемию, гипотензию и сердечно-сосудистый коллапс. Для предотвращения симптомов может потребоваться титрование дозировки и оптимизация хронической терапии. Флюдрокортизон — это синтетическая форма альдостерона, которая может быть добавлена для улучшения общего контроля надпочечниковой недостаточности и обычно используется при нулевой дозе.1 мг в день.
Неблагоприятные реакции на лекарства и побочные эффекты
Хроническое лечение системными кортикостероидами связано с многочисленными и значительными рисками побочных реакций и токсичности. Эти агенты влияют на все системы органов и метаболические процессы человека. Риск побочных эффектов от терапии кортикостероидами зависит от дозы и продолжительности терапии, а также от конкретного используемого агента. 14 Исторически считалось, что короткие курсы системных кортикостероидов не вызывают значительной длительной токсичности, хотя недавний отчет опровергает это утверждение о безопасности. 15 Хорошо известно, что хроническое введение кортикостероидов, даже в физиологических дозах, может вызывать нежелательные эффекты и токсичность. Наиболее значительным побочным эффектом, связанным с другими токсическими эффектами, является подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Риск и степень подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси зависят от дозы кортикостероидов, продолжительности, времени ежедневного введения, выбранного агента и пути введения.При хронической терапии оправдано лечение местными или местными кортикостероидами, когда это возможно и целесообразно. Это включает лечение дерматологических заболеваний, заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, опорно-двигательного аппарата, глаз, ушей, носа, горла и кишечника.
Кратковременное употребление кортикостероидов было связано с нарушением различных нормальных функций, но не имело долгосрочных последствий. Краткосрочные эффекты включают гипергликемию; нарушения артериального давления; отек; желудочно-кишечные кровотечения и более серьезные осложнения; психиатрические проблемы; плохое заживление ран и повышенный риск инфицирования; и электролитные нарушения, включая гипокалиемию и гиперкалиемию.
Недавний отчет опровергает концепцию относительной безопасности краткосрочного системного применения кортикостероидов. 15 Ретроспективное когортное исследование> 1 миллиона субъектов показало, что 21% из них были прописаны краткосрочный режим пероральной терапии кортикостероидами в течение последнего года. Обычными причинами использования были аллергия, инфекции верхних дыхательных путей и заболевания позвоночника. В течение 30 дней от начала терапии наблюдался повышенный риск различных неблагоприятных исходов, включая повышенный риск сепсиса (5.3), венозная тромбоэмболия (3.33) и перелом (1.87). 15 Хотя эти данные получены в результате наблюдательного исследования, эти риски вызывают тревогу и требуют дальнейшей оценки и изучения.
Нормальная активность глюкокортикоидов играет важную роль в обмене веществ и иммунной функции. Долгосрочные последствия фармакологического использования кортикостероидной терапии тяжелы и предсказуемы и включают несколько проблем, связанных с подавлением оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, остеопорозом, иммуносупрессией, мышечной атрофией и изменениями внешнего вида. 2 Диапазон побочных эффектов и токсичности системной кортикостероидной терапии велик, затрагивая почти все системы органов и метаболические процессы в организме. 14 Многие из побочных эффектов связаны с нарушением нормальной функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Общие побочные эффекты суммированы в таблице 2.
Таблица 2.Побочные эффекты кортикостероидов
Пациенты, получающие постоянную терапию системными кортикостероидами, должны находиться под наблюдением на предмет побочных эффектов. 14 У взрослых это включает периодический мониторинг метаболических профилей, в том числе липидов и гематологии. Необходимо периодически проводить обследование минеральной плотности костной ткани и офтальмологическое обследование. У детей и подростков следует контролировать скорость роста с помощью ростометра. 14
Минимизация подавления оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники
По возможности следует использовать режимы дозирования кортикостероидов, чтобы минимизировать риск подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.Риск связан с суточной дозой кортикостероида, количеством ежедневных доз, временем дня приема, продолжительностью терапии и конкретным используемым агентом (в зависимости от короткой, средней или длительной продолжительности действия). Хотя признано, что некоторые состояния могут иметь хронобиологию, которая предполагает дозирование определенное количество раз в день или в определенное время суток, в целом стратегии дозирования должны разрабатываться так, чтобы минимизировать подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Многократные дневные дозы кортикостероидов для фармакологического воздействия обычно требуются только в острых интенсивных ситуациях.
Более высокие суточные дозы кортикостероидов связаны с более высоким риском подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси по сравнению с более низкими суточными дозами. Когда используется одна и та же суточная доза, многократные дозы имеют более высокий риск подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (например, 10 мг три раза в день имеют больший риск, чем 15 мг два раза в день, что имеет больший риск, чем 30 мг. ежедневно). Ежедневные дозы, которые вводятся не рано утром, имеют более высокий риск подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (например, 20 мг преднизона в полдень или 15:00 имеют более высокий риск, чем дозировка в 8:00).Более длительная терапия представляет более высокий риск подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси по сравнению с более короткими курсами, а агенты с большей продолжительностью действия (например, связанные с подавлением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси) имеют более высокий риск по сравнению с препаратами средней продолжительности. или терапии короткого действия.
Снижение терапии кортикостероидами
При системном применении кортикостероидов в качестве интенсивной терапии или для длительных курсов рекомендуется постепенное снижение дозы для предотвращения признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности из-за подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.Общие рекомендации относительно необходимости рассмотреть возможность постепенного снижения дозы: (1) преднизон ≥30 мг в день (или эквивалент) в течение не менее 2 недель, (2) любая доза любого системного кортикостероида в течение не менее 1 месяца или (3) при появлении признаков и симптомы подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси уже присутствуют. Некоторые врачи также используют постепенное снижение дозы, чтобы избежать обострения или обострения состояния, которое лечится. Хотя среди сотен воспалительных и иммунных состояний могут быть примеры, при которых используются кортикостероиды, в целом обострение, которое возникает в результате резкого прекращения терапии кортикостероидами (при необходимости), встречается редко.
В клинической практике клиницисты используют постепенное снижение дозы чаще, чем ситуации, описанные выше. Вероятно, есть несколько причин для этого решения, включая опасения по поводу подавления оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники и его последствий. Как правило, нет необходимости снижать дозу у пациентов, получающих кортикостероиды в течение 5–10 дней, что является одной из наиболее распространенных схем, используемых для лечения острых состояний. К сожалению, постепенное снижение дозы в таких ситуациях может привести к более длительному воздействию кортикостероидов, чем необходимо, и сопутствующим рискам, связанным с продолжением использования.
Снижение дозы кортикостероидов, когда это уместно, — это скорее искусство, чем наука, и может потребоваться частая корректировка графика снижения дозы, в зависимости от того, как пациент переносит снижение. Хотя не существует единой правильной стратегии для постепенного снижения дозы, на рассмотрение представлены общие рекомендации, основанные на клиническом опыте. Во-первых, клиническая бригада должна определить, желателен ли график постепенного или медленного снижения дозы. Как правило, более короткое применение кортикостероидов может быть быстро сокращено, тогда как более длительное лечение требует более медленного снижения.Общее наблюдение состоит в том, что продолжительность постепенного снижения дозы должна составлять 33–100% от курса лечения.
При использовании в качестве примера преднизона снижение суточных доз> 20 мг может производиться с шагом 10 мг с корректировкой каждые несколько дней или недель, в зависимости от продолжительности снижения (таблица 3). Когда достигается суточная доза 20 мг в день, пациенту полезно посетить клинициста для оценки переносимости режима постепенного снижения дозы. На этом этапе снижают суточную дозу в 2 раза.Шаги по 5 или 5 мг по расписанию часто бывают успешными. Если на любом этапе режима постепенного снижения дозы у пациента развиваются признаки надпочечниковой недостаточности, его можно остановить или замедлить до тех пор, пока состояние пациента не станет стабильным.
Таблица 3.Примеры снижения
Лекарственные взаимодействия
Лекарственные взаимодействия с системными кортикостероидами распространены повсеместно и имеют фармакодинамическую и фармакокинетическую основу. Многие из них связаны со сходными профилями нежелательных реакций с сопутствующей терапией, тогда как фармакокинетические взаимодействия часто основаны на взаимодействиях изоферментов цитохрома P450 3A4.Кортикостероиды являются метаболическими субстратами для цитохрома 3A4, поэтому любые агенты, которые ингибируют или индуцируют активность 3A4, будут либо увеличивать, либо уменьшать активность кортикостероидов. 16 Национальный институт здравоохранения и передового опыта Великобритании ведет исчерпывающий список соответствующих взаимодействий. 17 Избранные примеры взаимодействующих агентов и характер взаимодействия приведены в таблице 4.
Таблица 4.Возможные лекарственные взаимодействия с системной кортикостероидной терапией
Ингаляционные кортикостероиды
Ингаляционные кортикостероиды (ICS) являются синтетическими аналогами, созданными из основных молекула стероида.ICS — это галогенированные молекулы, что увеличивает их эффективность. Механизм лечения ICS идентичен системным агентам в том, что молекула должна проникать в ядро клетки и влиять на транскрипцию гена. 18 Первым кортикостероидом, разработанным в качестве терапевтического аэрозоля, был беклометазон дипропионат в 1972 году. 12
Фармакокинетика и фармакодинамика
Составы продуктов ICS были сосредоточены на нескольких свойствах, которые улучшают местную активность и снижают системное воздействие. 19 Первоначальные усилия по разработке включали попытки повысить противовоспалительную активность путем модификации молекулы стероида (рис. 2). 11 Например, дополнительная двойная связь в положении 1, 2 на ядре и добавление 6α фторо, 6α метильной или 9 α фторгруппы в молекуле были связаны с повышенной эффективностью. 18 Хотя эти изменения были эффективными, они также усиливали нежелательные минералокортикоидные эффекты, которым противодействовали добавлением различных групп в положении 16, включая α-гидроксил, α-метил или β-метил.Было обнаружено, что добавление сложноэфирных групп также способствует снижению системного воздействия.
Отдельные молекулы ICS обладают специфическими и уникальными свойствами, которые влияют на их состав и использование. С точки зрения фармакологии они различаются по физико-химическим свойствам, селективности в отношении рецептора глюкокортикоидов, активности и фармакокинетике. Влияние фармакологических свойств на эффективность и безопасность различных продуктов ICS является предметом серьезных дискуссий в течение последних двух десятилетий. Фактически, для клинициста взаимодействие и сочетание положительных и отрицательных атрибутов конкретных молекул создает проблемы при определении того, предлагает ли отдельный агент значительные преимущества с точки зрения эффективности или безопасности.
Агенты ICS эффективны в борьбе с астмой при дозировании один или два раза в день, в зависимости от конкретного агента и тяжести астмы. Прерывистое применение может быть полезным для некоторых пациентов, но не является стандартом медицинской помощи в США. Исторически считалось, что терапия ИКС при астме дает отсроченный эффект. Анализ имеющихся данных о применяемых в настоящее время эффективных методах лечения ИКС показывает, что значительный терапевтический эффект проявляется в течение 1-2 недель после начала. 20
Сродство рецептора, липофильность и биодоступность
Фармацевтические разработки были сосредоточены на повышении липофильности и снижении пероральной биодоступности продуктов ICS. Усилия также были направлены на улучшение сродства к рецепторам и продление связывания с легочными рецепторами. Улучшения в технологии ингаляторов способствовали развитию продуктов ICS, включая вспомогательные устройства, которые могут улучшить доставку в легкие и снизить внелегочное воздействие.Результатом стали новые агенты с улучшенной селективностью рецепторов, эффективностью и нацеливанием на легкие, со сниженной пероральной биодоступностью и высоким системным клиренсом. По состоянию на 2017 год для ингаляций доступно 8 кортикостероидов (таблица 5). Среди доступных агентов беклометазона дипропионат и циклесонид являются пролекарствами, которые превращаются в свои активные формы эстеразами в легких и других тканях. 12
Таблица 5.Ингаляционные кортикостероидные соединения и продукты
Одной из характеристик ICS, на которую часто обращают внимание, является аффинность связывания рецептора, предполагающая, что желательна более высокая аффинность.Рецепторы кортикостероидов в легких подобны рецепторам во всем теле; следовательно, высокое сродство к рецепторам кортикостероидов в легких также будет проявляться у системных рецепторов. В результате высокое сродство к системным рецепторам будет связано с повышенным риском нежелательных системных эффектов. Отличительной особенностью продуктов ICS может быть высокое сродство связывания рецептора с пониженной системной биодоступностью. 21 Абсорбция в легких и абсорбция в желудочно-кишечном тракте способствуют системной биодоступности; таким образом, проблема остается сложной в зависимости от степени абсорбции на 2 участках.В одном более раннем исследовании ICS, доставленный через ингалятор сухого порошка (DPI), приводил к системным концентрациям, связанным с абсорбцией в легких (32%) и желудочно-кишечной абсорбцией (6%). 22 Когда одно и то же лекарство и доза вводились через ингалятор с отмеренной дозой под давлением (pMDI), 15% приписываемой концентрации приходилось на легкие и 11% — на абсорбцию в желудочно-кишечном тракте. 22
Флутиказона пропионат имеет высокое сродство к рецепторам, но есть данные о системных эффектах, которые вызывают подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники в высоких дозах.Пропионат флутиказона также обладает высокой липофильностью, но не конъюгирован с жирными кислотами, что обеспечивает большее время пребывания на легочном рецепторе. Мометазон проявляет высокую аффинность связывания рецептора и связывания с белком; он липофильный и подвергается высокому метаболизму при первом прохождении. Однако на его системные эффекты могут влиять активные метаболиты. Будесонид действительно образует конъюгаты жирных кислот, но из-за более низкой липофильности задержка в легких может быть ниже. 6
Циклесонид — это ICS, который заявляет об активации в легких, высоком легочном отложении и низком системном воздействии.Предполагается, что эта молекула имеет высокое сродство к рецептору глюкокортикоидов, высокую липофильность и конъюгацию жирных кислот, а также высокое связывание с белками и системный клиренс. 6 В сравнительных исследованиях с другими ИКС результаты показали улучшение различных исходов эффективности и безопасности и предпочтений пациентов. 23 Однако циклесонид не имеет значительных преимуществ на рынке, что свидетельствует о том, что его характеристики также более важны с точки зрения маркетинга и их труднее дифференцировать клинически.Кокрановский обзор циклезонида по сравнению с другими видами терапии ИКС не выявил значительных преимуществ этого агента. 24
В целом фармакодинамические и фармакокинетические свойства ICS влияют на эффективность и безопасность; однако, поскольку существует множество характеристик отдельных агентов, которые влияют на эти свойства, общее воздействие иногда остается неясным и часто спорным. 6 Оптимальным ICS будет агент, который проявляет значительные местные и устойчивые эффекты в дыхательных путях и минимальные системные эффекты, основанные на ограниченной биодоступности и быстром системном клиренсе. 25,26 Предпочтительная терапия будет оказывать селективное местное действие с минимальной системной абсорбцией или быстрой инактивацией после абсорбции. 16 Различные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики ICS, которые, как было установлено, играют роль в общем профиле эффективности и безопасности, обобщены в таблице 6.
Таблица 6.Характеристики идеального ингаляционного кортикостероида
Благодаря многочисленным свойствам и характеристик, которые влияют на действия и безопасность ICS, трудно измерить влияние отдельного свойства, потому что каждое из них может иметь разные эффекты.Например, сродство связывания рецептора доступных агентов ICS варьируется в 10–100 раз, а биодоступность при пероральном введении — в 20 раз. Однако связывание с белками доступных агентов относительно стабильно, в пределах от 71% до 99%, липофильность варьируется в ~ 4 раза, а период полураспада обычно составляет ≤5 часов, за исключением флутиказона пропионата ~ 14 часов. Возможно, из-за сходства или многочисленных различий между агентами ни один агент не имеет значительных преимуществ или создает дополнительные риски в клинической практике.Следует отметить, что ингаляционное устройство, используемое для введения терапевтического агента, также оказывает значительное влияние на местные и системные эффекты, поскольку эти характеристики могут различаться между устройствами.
Эффективность
Преимуществом ICS является их высокая эффективность, которая позволяет задействовать глюкокортикоидный рецептор при более низкой дозе по сравнению с менее сильнодействующими агентами. Эффективность местных кортикостероидов варьируется в зависимости от конкретного агента, и характеристика относительной эффективности среди доступных методов лечения является сложной и несовершенной.Относительно плоская кривая доза-ответ ICS также затрудняет оценку относительной эффективности доступных агентов. 27 Исторически тест кожного вазоконстриктора использовался для описания относительной эффективности местных методов лечения, хотя он имеет множество ограничений при использовании для оценки ингаляционной терапии. 28 Сообщалось также о потенции, основанной на аффинности связывания с рецептором глюкокортикоидов, хотя известно, что многие другие факторы также влияют на эффективность. 29 Совсем недавно концентрация оксида азота в выдыхаемом воздухе использовалась в качестве инструмента для оценки противовоспалительного действия. Хотя фракция выдыхаемого оксида азота является многообещающей для оценки относительной активности, ее чаще всего используют для оценки контроля над астмой. 7
На эффективность отдельного агента влияет множество факторов, включая аффинность связывания с рецептором глюкокортикоидов. Основываясь на этих критериях, одна группа исследователей предполагает, что относительная эффективность доступных агентов (от высокой до низкой): флутиказона фуроат> мометазон> флутиказона пропионат> беклометазон> циклесонид> будесонид> триамцинолон> флунизолид. 9 Однако нет единого мнения относительно относительной эффективности. Другие исследователи предполагают, что ингаляционное устройство, используемое для доставки ICS, также влияет на относительную эффективность. 7 При использовании этого метода относительная эффективность: беклометазон (pMDI) = циклесонид (pMDI)> пропионат флутиказона (pMDI)> пропионат флутиказона (DPI)> мометазон (DPI)> флунизолид (pMDI)> будесонид (DPI)> (распылитель). 7
Доза-реакция
Доза-реакция на ICS относительно плоская, при этом большая часть эффекта проявляется в нижней части диапазона доз. 30 Отсутствие линейной зависимости реакции от дозы было проблемой для ICS. Доза-реакция происходит по логарифмической линейной схеме, так что удвоение дозы часто не приводит к значительным улучшениям в параметре результата. 7 В целом пациенты получают пользу от низких доз, но дополнительную пользу от увеличения доз было трудно оценить. 12 Достигнуты большие успехи в оценке реакции на дозу между низкими и средними дозами. Фактически, в некоторых клинических испытаниях не удалось установить зависимость доза-реакция, а в других было трудно определить различия в зависимости доза-реакция между агентами. 31 Кажется, более очевиден риск зависимости от дозы, связанный с побочными эффектами, включая подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, с резким увеличением, связанным с более высокими дозами. 9 Зависимость доза-ответ дополнительно осложняется тем фактом, что она может различаться в зависимости от оцениваемого параметра, включая спирометрию, контроль симптомов, обострения и различные маркеры воспаления. Один чувствительный показатель, гиперчувствительность бронхов, может быть более чувствительным, чем другие параметры. 32
Терапевтический индекс
Терапевтический индекс молекулы описывает взаимосвязь между эффективностью и безопасностью или риск побочных реакций. Терапевтический индекс обычно представляет собой соотношение доз, связанных с этими двумя параметрами, при этом более высокий терапевтический индекс считается желательным. Свойства, связанные с более высоким терапевтическим индексом, включают повышенную эффективность, длительное удерживание в легких, сниженную пероральную биодоступность и высокий системный клиренс. 29 Для продуктов ICS терапевтический индекс варьируется в зависимости от дозы, причем наиболее желательный индекс связан с более низкими дозами. 12 Терапевтический индекс ИКС снижается с увеличением дозы. Однако терапевтический индекс для продуктов ICS благоприятен по сравнению с терапевтическим индексом для системных кортикостероидов, например, преднизона. Согласно одному отчету, ингаляционные агенты с наивысшим терапевтическим индексом включают 2 соли флутиказона, мометазон и циклесонид, с более низкими терапевтическими индексами для беклометазона, триамцинолона и будесонида. 12
Утилизация
Утилизация ингаляционной дозы ICS была описана (рис.3). 6 Часть дозы попадает в дыхательные пути, где и откладывается. Лекарства, попадающие в дыхательные пути, в значительной степени ответственны за терапевтический эффект при заболеваниях легких. Часть этой дозы попадет в системный кровоток через абсорбцию, в зависимости от характеристик молекулы. Другая часть вдыхаемой дозы либо откладывается в ротоглотке, либо проглатывается. В зависимости от ингаляционного устройства 40–90% дозы можно депонировать в ротоглотке или проглотить. 9 Часть этой дозы также всасывается в системный кровоток. Абсорбированная часть вдыхаемой дозы (из легких или желудочно-кишечного тракта) проходит через печень, где часть удаляется в результате метаболизма первого прохождения. Остальная доза остается в системном кровотоке до тех пор, пока не будет выведена в результате последующего метаболизма в печени или с помощью других механизмов.
Рис. 3.Схема действия ингаляционного кортикостероида. Из ссылки 6, с разрешения.
Использование дополнительных устройств для доставки (например, спейсеров и удерживающей камеры) может по-разному влиять на распределение лекарств. Как правило, эти устройства увеличивают долю дозы, попадающую в дыхательные пути, и уменьшают долю дозы, которая откладывается в ротоглотке или проглатывается. Это может повлиять на системную абсорбцию через легочные или внелегочные ткани, что повлияет на общую биодоступность. Такие маневры, как полоскание рта и плевание, уменьшат внелегочное всасывание доз ICS и уменьшат системное воздействие.
Неблагоприятные реакции на лекарства и побочные эффекты
Обеспокоенность по поводу побочных эффектов лечения ИКС может быть препятствием для соблюдения режима лечения. Существуют значительные препятствия на пути к соблюдению режима лечения ICS. 26,28,29 Есть побочные эффекты, связанные с терапией; однако многие опасения, выражаемые пациентами, не соответствуют действительности и отражают мифы о риске, связанном с этими методами лечения. Наиболее частыми местными эффектами ИКС являются кандидоз полости рта и дисфония. 16,31
Посев из горла часто может быть положительным на Candida, , хотя симптомы проявляются у <5% пациентов.Риск возникновения ротоглоточного кандидоза можно снизить с помощью использования спейсера и / или камеры для выдержки, а также полоскания рта после вдыхания доз. Дисфония зависит от дозы и чаще всего выявляется у пациентов, которым требуется сильное использование голоса, в том числе у певцов или ораторов. Камеры для выдержки и полоскание рта также могут ограничить эту проблему. 31
Соотношение риск / польза для ICS значительно лучше по сравнению с системными кортикостероидами, но риски присутствуют при длительном применении и зависят от дозы. 31 ICS может влиять на функцию оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, метаболизм костей, а также на эндокринную и гематологическую функцию. Также были опасения по поводу связи с катарактой и истончением кожи. Имеются анекдотические сообщения и сообщения о случаях, касающихся этих эффектов, и, похоже, существует зависимость от дозы. Сообщается, что риск подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси увеличивается при относительных дозах беклометазона ≥800 мкг. 33 Однако результаты исследований противоречивы, и связь с ICS было трудно определить.Ясно, что риск этих побочных реакций и токсичности значительно меньше, чем при системной терапии.
Подавление роста у детей и подростков действительно происходит при терапии ИКС и зависит от дозы. Эффект временный и не накапливается при продолжительном использовании. Результаты исследований показывают, что у детей, получавших ICS, может наблюдаться временное снижение скорости роста, но совокупный эффект на рост взрослого составляет примерно полдюйма. 9,34,35 Детей и подростков, получающих лечение с помощью ИКС, следует периодически контролировать на предмет темпа роста.Влияние ICS на минеральную плотность костной ткани неоднозначно и может зависеть от исследуемой популяции. Нет никаких доказательств эффекта у детей и подростков, 9 , тогда как исследования взрослых дали разные результаты. 7 Опять же, если эффект присутствует, он, по-видимому, зависит от дозы.
Хотя ИКС является эффективной терапией для снижения риска обострений (в сочетании с агонистами β 2 длительного действия), их применение также связано с повышенным риском пневмонии. 36 Доказательства повышенного риска инфекций дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ, получавших лечение ICS, появились несколько лет назад и были подтверждены в различных исследованиях. 37,38 В одном большом когортном исследовании наблюдали> 160 000 пациентов с ХОБЛ в течение> 5 лет и определили относительный риск пневмонии 1,69 при использовании ICS. 37 Риск сохранялся в течение периода использования и постепенно снижался в течение 6 месяцев после прекращения. Причина повышенного риска пневмонии неясна, особенно в свете пользы от уменьшения обострений.По-видимому, нет повышенного риска смертности, связанной с пневмонией, у пользователей ИКС. 38 Пациенты с ХОБЛ, получающие терапию ICS, должны находиться под наблюдением на предмет пневмонии.
На сегодняшний день сообщается о повышенном риске респираторных инфекций и пневмонии у пациентов с ХОБЛ. Более недавнее исследование с использованием квазикогортного дизайна пришло к выводу, что пациенты с астмой подвергались большему риску пневмонии, если они использовали терапию ICS. 39 Общий риск, связанный с текущим использованием ICS, составлял 1.83. Относительный риск зависел от дозы (1,6 для низкой дозы и 1,96 для высокой дозы) и был выше для будесонида и флутиказона по сравнению с другими агентами (2,67 и 1,93 соответственно). Дизайн исследования имеет ряд ограничений, но это открытие требует дальнейшего изучения.
Лекарственные взаимодействия
Как уже отмечалось, потенциал лекарственного взаимодействия с системной терапией кортикостероидами является значительным. Точно так же существует риск лекарственного взаимодействия с ИКС и другими методами лечения. Большинство взаимодействий ICS связано с фармакокинетическими взаимодействиями, которые включают метаболизм.Метаболизм ICS происходит посредством биотрансформации цитохрома P450 3A4 CYP3A4. 19 Путь 3A4 индуцируется кортикостероидами и представляет собой источник лекарственных взаимодействий. 16 Сообщалось о наиболее значительных взаимодействиях с сильными ингибиторами CPY3A4, такими как ритонавир, кетоконазол и итраконазол; однако могут возникнуть проблемы и с другими методами лечения (Таблица 7). Когда эти агенты используются с терапией ИКС, пациенты подвергаются риску клинического подавления надпочечников и синдрома Кушинга.Имеются многочисленные сообщения о случаях, связанных с ритонавиром и ИКС, вызывающими эти эффекты). 40 Совсем недавно появились сообщения об аналогичных взаимодействиях с будесонидом, флутиказоном и мометазоном при использовании с кобицистатом. 41 Путь 3A4 является общим для многих ICS, включая будесонид и флутиказон. Каждый из других продуктов ICS, включая беклометазон, циклесонид, флунизолид, мометазон и триамцинолон, также является субстратом для 3A4, но меньше всего может пострадать беклометазон.Беклометазон использует путь CPY3A4 в своем метаболизме до более активного метаболита; однако основной путь инактивации — гидролиз эстеразами. В результате беклометазон является предпочтительным ИКС для пациентов, принимающих сильный ингибитор CYP3A4. 42
Таблица 7.Ингибиторы цитохрома P450 3A4, которые могут увеличивать риск побочных реакций на лекарства и токсичность при терапии ингаляционными кортикостероидами
Преднизон: информация о лекарствах MedlinePlus
Преднизон выпускается в форме таблетки с отсроченным высвобождением (жидкость) и в виде концентрированного раствора для приема внутрь.Преднизон обычно принимают во время еды от одного до четырех раз в день или один раз через день. Ваш врач, вероятно, посоветует вам принимать дозу преднизона каждый день в определенное время дня. Ваш личный график дозирования будет зависеть от вашего состояния и от того, как вы реагируете на лечение. Тщательно следуйте инструкциям на этикетке рецепта и попросите своего врача или фармацевта объяснить любую часть, которую вы не понимаете. Принимайте преднизон точно в соответствии с указаниями. Не принимайте больше или меньше, а также чаще или дольше, чем предписано вашим доктором.
Если вы принимаете концентрированный раствор, используйте специальную помеченную капельницу, которая идет в комплекте с лекарством, для измерения дозы. Вы можете смешать концентрированный раствор с соком, другими ароматизированными жидкостями или мягкими продуктами, такими как яблочное пюре.
Проглотить таблетку с отсроченным выпуском целиком; не жуйте и не раздавливайте его.
Ваш врач может часто менять дозу преднизона во время лечения, чтобы быть уверенным, что вы всегда принимаете самую низкую дозу, которая подходит вам. Вашему врачу также может потребоваться изменить дозу, если вы испытываете необычный стресс для своего тела, такой как операция, болезнь, инфекция или тяжелый приступ астмы.Сообщите своему врачу, если ваши симптомы улучшатся или ухудшатся, или если вы заболели или изменилось состояние вашего здоровья во время лечения.
Если вы принимаете преднизон для лечения длительного заболевания, это лекарство может помочь контролировать ваше состояние, но не вылечит его. Продолжайте прием преднизона, даже если чувствуете себя хорошо. Не прекращайте прием преднизона, не посоветовавшись с врачом. Если вы внезапно перестанете принимать преднизон, вашему организму может не хватить натуральных стероидов для нормального функционирования. Это может вызвать такие симптомы, как сильная усталость, слабость, замедленные движения, расстройство желудка, потеря веса, изменение цвета кожи, язвы во рту и тяга к соли.Позвоните своему врачу, если вы испытываете эти или другие необычные симптомы во время приема уменьшающихся доз преднизона или после прекращения приема лекарства.