Витамины являются незаменимыми элементами, необходимыми для роста, развития и жизнедеятельности человека. Большинство витаминов в организме не синтезируется, источником их обычно является внешняя среда (пищевые продукты растительного и животного происхождения, микроорганизмы — нормальные обитатели ЖКТ). Недостаток витаминов в организме (витаминная недостаточность) может быть следствием низкого содержания витаминов в пище, нарушения их всасывания (при патологических изменениях пищеварительного тракта). Повышенная потребность в витаминах возникает в период интенсивного роста, в пожилом возрасте, при беременности, кормлении грудью, тяжелом физическом труде, при интенсивных занятиях спортом. В таких случаях необходимо употреблять витаминные препараты — лекарственные средства, действующим началом которых являются витамины или их более активные аналоги (коферменты). Витаминные препараты получают из природного сырья или синтетическим путем. Витамины подразделяют на две группы — водорастворимые и жирорастворимые. К водорастворимым витаминам относятся: аскорбиновая кислота (витамин С), витамины группы В — тиамин (витамин В1), рибофлавин (витамин В2), пиридоксин (витамин В6), никотиновая кислота (витамин РР), цианокобаламин (витамин В12), биофлавоноиды (витамин Р), фолиевая кислота (витамин Вс, витамин В9), пантотеновая (витамин В5) и пангамовая (витамин В15) кислоты. Витамин В1 (тиамин) содержится в дрожжах, зародышах и оболочках пшеницы, овса, гречихи, а также в хлебе, изготовленном из муки простого помола. Суточная потребность взрослого человека в витамине В Витамин В12 (цианокобаламин) тканями животных не образуется. Его синтез в природе осуществляется только микроорганизмами. Потребности человека и животных в нем обеспечиваются микрофлорой кишечника, откуда цианокобаламин поступает в органы, накапливаясь в наибольших количествах в почках, печени, стенке кишечника. Биологически активными (коферментными) формами витамина В Витамин В2 (рибофлавин) в организм человека поступает, главным образом, с мясными и молочными продуктами. Он широко распространен в растительном и животном мире и содержится в дрожжах, молочной сыворотке, яичном белке, мясе, рыбе, печени, горохе, зародышах и оболочках зерновых культур. Получен также синтетически. Суточная потребность в витамине В Активностью витамина В6 обладают производные пиридина: пиридоксин, пиридоксаль, пиридоксамин, отличающиеся друг от друга заместителями в положении 4 (соответственно метоксил, формил, метиламин). Витамин В6 содержится в растениях и органах животных, особенно в неочищенных зернах злаковых культур, в овощах, мясе, рыбе, молоке, печени трески и крупного рогатого скота, яичном желтке, дрожжах. Суточная потребность взрослого человека в нем составляет 2 мг и удовлетворяется частично продуктами питания, частично синтезом микрофлоры кишечника. Пиридоксин (пиридоксаль, пиридоксамин), поступая в организм, фосфорилируется, превращается в пиридоксаль−5-фосфат и в этой форме катализирует декарбоксилирование и переаминирование аминокислот. Он необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. Применяют витамин В Фолиевая кислота (Витамин Bc, витамин B9) входит в группу витаминов В. Она содержится в свежих овощах (бобах, шпинате, томатах и др.), а также в печени и почках животных. В организме человека, кроме того, образуется микрофлорой кишечника. Для медицинских целей (в т.ч. при интоксикации, вызванной противоопухолевыми препаратами) используют синтетическую фолиевую кислоту. Сама фолиевая кислота неактивна. В организме она восстанавливается до тетрагидрофолиевой, являющейся коферментом многих метаболических процессов. В первую очередь она катализирует перенос одноуглеродистых фрагментов в синтезе пуринов и пиримидинов, а значит необходима для образования РНК и ДНК. Ее дефицит нарушает митотическое деление клеток, их созревание и функционирование. Недостаточность фолиевой кислоты (и витамина В Аскорбиновая кислота (витамин С) содержится в значительных количествах в плодах шиповника, капусте, лимонах, апельсинах, хрене, ягодах, хвое и др. Небольшое ее количество содержится в печени, мозге, мышцах животных. Для медицинских целей витамин С получают синтетическим путем. В обычных условиях суточная потребность взрослого человека в аскорбиновой кислоте составляет 70–100 мг, основные ее эффекты обусловлены участием в регуляции окислительно-восстановительных процессов, поскольку аскорбиновая кислота легко переходит в дегидроаскорбиновую и обратно, донируя или акцептируя два протона (окисляя или восстанавливая соответствующие субстраты). Витамин С активирует деятельность желез внутренней секреции, регулирует все виды обмена, свертываемость крови, регенерацию тканей, образование стероидных гормонов, синтез коллагена, проницаемость капилляров и др. Аскорбиновая кислота, оказывая стимулирующее влияние на организм в целом, повышает его адаптационные возможности, резистентность к инфекциям. Витамин С добавляют к некоторым противовоспалительным и другим готовым лекарственным формам (Аспирин-С, Упсарин УПСА с витамином С, Эффералган с витамином С и др.). Группа жирорастворимых витаминов объединяет витамины А, D, Е и К. Биологическая роль жирорастворимых витаминов в значительной степени обусловлена их участием в обеспечении нормального функционального состояния клеточных, цитоплазматических мембран. Витамин А и его синтетические аналоги и гомологи относят к ретиноидам — производным ретиноевой кислоты. Биологически активными формами витамина А являются ретинол, ретиналь и сама ретиноевая кислота. Витамин А (ретинол) содержится в продуктах животного происхождения — рыбьем жире, сливочном масле, яичном желтке, печени некоторых рыб (треска, морской окунь и др.) и морских животных (кит, морж, тюлень). В растительных пищевых продуктах ретинол не встречается. Однако многие из них (морковь, шпинат, салат, петрушка, зеленый лук, щавель, красный перец, черная смородина, черника, крыжовник, персики, абрикосы и др.) содержат каротин, являющийся провитамином А, из которого в организме образуется ретинол. Витамин А регулирует процессы ороговения, образование и выделение сала в коже (секрет сальных желез), необходим для нормального роста волос, поддержания иммунитета, участвует в противоопухолевой защите организма. Ретиналь обеспечивает процессы свето- и цветовосприятия, ретинол и ретиноевая кислота участвуют в синтезе витамин А-зависимых гликопротеинов. В медицинской практике применяют препараты, содержащие витамин А, природного происхождения (например, Рыбий жир) и синтетические (Ретинола ацетат и Ретинола пальмитат). Препараты витамина А назначают в профилактических и лечебных дозах. Профилактическую дозу устанавливают исходя из суточной потребности организма человека: для взрослых — 1 мг, для беременных и кормящих женщин — 1,2–1,4 мг, для детей в зависимости от возраста — от 0,4 до 1 мг, лечебные — по показаниям. Основными показаниями являются гипо- и авитаминоз А, некоторые заболевания глаз, заболевания и поражения кожи (обморожения, ожоги, раны и др.). Применяют их также в комплексной терапии рахита, гипотрофии, острых респираторных заболеваний, для профилактики образования конкрементов в ЖКТ и мочевыводящих путях и др. Витамином D в настоящее время называют два жирорастворимых, близких по химическому строению и действию вещества — эргокальциферол (витамин D2) и колекальциферол (витамин D3). Основным свойством этих соединений является способность предупреждать и лечить рахит, в связи с чем их иногда называют противорахитическими витаминами. Витамин D2 в небольшом количестве содержится в пищевых продуктах: рыбьем жире, печени, икре, яичном желтке, сливочном масле, молоке, сыре, а также в растениях (люцерна, хвощ, крапива, петрушка). Витамин D3 образуется в клетках кожи человека под воздействием ультрафиолетовых лучей солнечного света. Провитамином колекальциферола является 7-дегидрохолестерол. Количество синтезируемого витамина D3 зависит от длины волны света (наиболее эффективен средний спектр волн, характерный для света солнца утром и на закате), пигментации кожи (у людей с темным цветом кожи вырабатывается меньше витамина D), возраста (с возрастом синтез снижается), экологической обстановки (промышленные выбросы и пыль задерживают УФ-лучи). По биологической активности витамины D2 и D3 практически не различаются, поскольку в организме оба, вероятно, превращаются в кальцитриол — активный метаболит витамина D. Доказано наличие в тканях специфических рецепторов, лигандом для которых является кальцитриол. Основным свойством витамина D является его участие в метаболизме кальция. Он способствует всасыванию кальция в пищеварительном тракте, активирует его отложение в костях и препятствует резорбции из костной ткани. В настоящее время витамин D рассматривают не только как витамин, но и как гормон, регулирующий вместе с гормоном паращитовидной железы концентрацию ионов кальция в плазме крови. Витамин D регулирует также содержание фосфора в организме. Применяют витамин D для профилактики и лечения рахита и заболеваний костей, вызванных нарушениями обмена кальция (остеомаляция и некоторые формы остеопороза). Под названием «Витамин Е» известен ряд соединений (токоферолов), близких по химической природе и биологическому действию. Наиболее активным из них является D-альфа-токоферол. Токоферолы содержатся в зеленых частях растений, особенно в молодых ростках злаков, богаты токоферолами растительные масла (подсолнечное, хлопковое, кукурузное, арахисовое, соевое, облепиховое). Некоторое количество их содержится также в мясе, жире, яйцах, молоке. Витамин Е является эндогенным противоокислительным фактором (антиоксидантом), тормозящим перекисное окисление липидов клеточных мембран. Участвует в биосинтезе гема и белков, пролиферации клеток, в тканевом дыхании и других важнейших процессах клеточного метаболизма. Синтетический препарат витамина Е (токоферола ацетат), наряду с другими антиоксидантами (эмоксипин и др.), используют в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, глазных болезней и др. Широкое применение нашел токоферола ацетат в гериатрической практике. Витамин Е назначают при мышечных дистрофиях, дерматомиозитах, амиотрофическом боковом склерозе, нарушениях менструального цикла, угрозе прерывания беременности и др. Под общим названием «Витамин К» объединяют ряд веществ, в т.ч. витамины К1 (содержится в листьях шпината, капусте, томатах, салате) и К2 (синтезируется бактериями в тонком кишечнике человека, а также клетками печени животных). Витамин К является жирорастворимым витамином, который называют противогеморрагическим или коагуляционным (участвует в биосинтезе протромбинового комплекса и способствует нормальному свертыванию крови). При его недостаточности развивается повышенная кровоточивость, геморрагический синдром (см. Коагулянты (в т.ч. факторы свертывания крови), гемостатики). По последним данным, витамин К играет также важную роль в регуляции уровня белков костной и других тканей организма, активирует синтез остеокальцина (неколлагенового белка), присутствующего в костной ткани и синтезирующегося остеобластами (клетками, отвечающими за формирование кости). Поэтому снижение уровня витамина К может отражаться на плотности костной ткани и привести к снижению прочности костей и остеопорозу. В ряде случаев витамины взаимно усиливают оказываемые ими физиологические эффекты; так, снижение под влиянием витамина Р проницаемости сосудов потенцируется аскорбиновой кислотой, взаимно усиливается стимуляция кроветворения цианокобаламином и фолиевой кислотой. В некоторых случаях при комбинированном применении уменьшается токсичность витаминов, например, витамин D лучше переносится на фоне витамина А. Вместе с тем витамины могут проявлять и антагонистические свойства: никотиновая кислота тормозит липотропное действие холина. Активно участвуя в различных биохимических процессах, витамины при их сочетании оказывают более сильное и разностороннее биологическое действие. Выпускается большое количество отечественных и зарубежных комбинированных витаминных препаратов в разных лекарственных формах: таблетки, шипучие таблетки, драже, капсулы, сиропы. Многие из них являются многокомпонентными, содержащими большой набор не только витаминов, но и разнообразных макро- и микроэлементов (медь, железо, цинк, кобальт, марганец, молибден, селен, хром и др.). Препараты этой группы
|
Витаминные и антивитаминные препараты. Коферментные препараты.
Витаминные препараты – это лекарственные средства, содержащие природные витамины или их синтетические аналоги или их изомеры (витамеры).
Витаминоподобные соединения – это группа условно незаменимых факторов питания, напоминающие по физиологическому действию витамины , но при дефиците которых не наблюдается развития витаминной недостаточности. Лекарственные препараты из таких соединений называются витаминоподобными препаратами.
Коферментные препараты – это лекарственные средства, содержащие синтетические аналоги коферментов и применяемые для коррекции различнызх метаболических процессов в организме. Коферментные препараты делятся на 2 группы:
Антивитамины – это производные витаминов с замещенными функциональными группами, оказывающие противоположное витамину действие и частично или полностью выключающие витамины из обменных реакций организма.
Классификация витаминных и коферментных препаратов:
Препараты жирорастворимых витаминов.
Препараты витамина А(ретинол):
Препараты витамина Д (кальциферола):
Препараты витамина Е (токоферола):
Препараты витамина К (картохиноны):
витамин К1
конахион
викасол
Препараты водорастворимых витаминов и их коферментов
Препараты витамина В1 (тиамина):
Коферментный препарат:
Производные тиамина:
фосфотиамин
бенфотиамин
Препараты витамина В2 (рибофлавина):
Коферментные препараты :
Препараты витамина В3 (пантотеновая кислота):
Препараты витамина В5 (РР ниацина):
Коферментные препараты:
Препараты витамина В6 (пиродоксина):
Коферментные препараты:
Препараты витамина В9(Вс) (фолиевое кислоты):
Преараты витамина В12 (цианкобаламины):
Препараты витамина С (аскорбиновой кислоты):
Коферментные препараты невитаимнного происхождения
Поливитаминные препараты
ундевит
декамевит
гендевит
макровит
Комплексные препараты поливитаминов с макро- и микроэлементами
глутамевит
компливит
дуовит
юникап Т, М
Типовые механизмы действия витаминных препаратов:
Большинство витаминов превращается в организме в коферменты и входят в состав ферментов. Таким образом, они участвуют в углеводном, жировом, белковом и других видах обмена. Например, витамин В1 (тиамин) в виде активной формы входит в состав кокарбоксиназы. Кокарбоксиназа является коферментом: дегидрогеназы пировиноградной и кетоглютаровой кислоты.
Благодаря этому препараты тиамина участвуют в углеводном обмене, в образовании жирных кислот, в синтезе а/холино нуклеиновых кислот; НАД, НАДФ.
Еще один типовой механизм действия витаминных препаратов заключается в том, что витамины могут быть донорами ил акцепторами различных химических групп и таким образом участвует в биохимических реакциях.
Например, аскорбиновая кислота – донатор протонов водорода и участвует в окислительно-восстановительных процессах в организме.
Некоторые витамины обладают гормоноподобным действием. Так активная форма витамина Д вместе с гормоном паращитовидных желез регулирует обмен Са и Р.
Можно выделить следующие основные виды витаминотерапии.
Профилактическая – назначение витаминных препаратов, если есть опасность развития гиповитаминоза. Например, в зимне-весенний период. В этих случаях доза препарата соответствует суточной потребности организма. Назначаю препараты энтерально.
В последнее время начали выделять адаптационную витаминотерапию – это назначение витаминных препаратов для облегчения адаптации к неблагоприятным и тяжелым условиям. В таких ситуациях по требность в витаминах резко возрастает, поэтому, если они поступают в обычных количествах – может развиться гиповитаминоз. В этих случаях применяются дозы, в 2-3 раза превышающие суточную потребность.
Заместительная витаминотерапия (этиотропная) – назначение витаминных препаратов для устранения и развития гипо- и авитаминозов. Дозы превышают суточную потребность. Способ введения – энтеральный.
Следующий вид витаминортерапии – применение витаминов для ликвидации или уменьшения отрицательного действия других лекарственных средств. Например, пиридоксина гидрохлорид – устраняет побочное нейротоксическое действие препарата фтивазида.
Неспецифическая (фармакодинамическая) – это применение витаминов в высоких дозах с целью воздействия на обмен веществ и другие процессы организма больного. В этом случае витаминный препарат назначают не для восполнения дефицита (его у таких больных нет). Витаминные препараты назначают в качестве лекарственных средств, которые имеют определенную фармакодинамику и витаминотерапия носит характер обычной фармакотерапии.
Остановимся подробнее на некоторых видах витаминотерапии. К сожалению, приходится признать, что проблема профилактики и лечения гипо- и даже авитаминоза вновь стала актуальной в наши дни.
Гиповитаминоз последних лет характеризуется 2 особенностями:
1 им подвержены все возрастные группы
2 гиповитаминозы сохраняются в летне-осенний период.
Основная причина гиповитаминоза в нашей стране известна – это низкое качество питания и недостаточное потребление свежих овощей и фруктов.
Для профилактики и лечения гиповитаминозов используют поливитаминные препараты «Ундевит», «Декамевит», «Макровит» и др. При профилактике витаминозов доза близка к суточной потребности. Принимают поливитамины обычно в зимне-весеннее время курсом от 3-8 недель до нескольких месяцев. При заместительной витаминотерапии доза обычно превышают суточную потребность. Курс зависит от исчезновения клинических признаков; при возможности скрытого гиповитаминоза курс также от 1 до нескольких месяцев.
Адаптационная витаминотерапия. Существует множество ситуаций, в которых потребность в витаминах, особенно водорастворимых возрастает в несколько раз, это прежде всего:
периоды адаптации к новым или усложненным условиям жизни
повышенные физические и умственные нагрузки.
В таких условиях все ферментные системы начинают функционировать с повышенной интенсивностью. Вследствие этого утилизация витаминов возрастает и потребность в них становится выше, чем обычно. Недостаточное поступление витаминов приводит к серьезным сдвигам в обмене веществ. Развивается стойкое утомление, снижается иммунитет, проявляются различные патологические состояния. Чтобы этого не произошло, проводится так называемая витаминотерапия. При этом применяются дозы, в 2-3 раза превышающие суточную потребность здорового человека. Терапия проводится курсами от 3до 8 недель. Но возможно и дольше. При необходимости курсы повторяются через 3-5 месяцев.
Потребность в витаминах повышается и при беременности (в 2 раза). Для беременных разработан специальный специальный комплекс витаминов, который содержит витамин Д, фолиевую кислоту, например, «Гендевит».
Повышенная потребность в витаминах отмечается в пожилом возрасте. Витамины в этом случае используют для стимуляции ферментных систем стареющего организма. Показаны также поливитаминные препараты как «Ундевит», «Аэровит», «Декамевиит».
Фармакодинамическая витаминотерапия – это использование витаминов как лекарственных средств при заболеваниях, которые не относятся к гипо- или авитаминозу. Это первое отличие фармакодинамической витаминотерапии от заместительной и адаптационной. Второе существенное отличие – в дозировании. При заместительной и адаптационной терапии доза витаминов в целом соответствует суточной потребности и превышает ее не более, чем в 2-3 раза, т. е. остается в пределах физиологической нормы поступления витаминов в организм. Для того, чтобы получить определенный фармакологический эффект витамины принимают в дозах, в десятки, а иногда и в сотни раз превышающих суточную норму. Фармакодинамические свойства витаминов проявляются именно при назначении высоких, нефизиологических доз.
Наконец, третья особенность фармакологической витаминотерапии – это назначение одного какого-то витамина, который обладает нужным фармакологическим эффектом.
Поливитаминные средства
В естественных услових, в продуктах питания витамины встречаются не изолированно, а в виде различных сочетаний друг с другом и различными макро- и микроэлементами. Такие сочетания витаминов позволяют, иногда, взаимно усилить оказываемые ими эффекты, улучшить биодоступность и уменьшить нежелательное воздействие на организм человека. Такие особенности действия сочетания витаминов послужили основанием для разработки комплексных препаратов, содержащих витамины, неорганические минералы и некоторые другие вещества.
Создание таких препаратов должно базироваться на рекомендациях Национальных институтов питания или других уполномоченных организаций по разработке национальных норм питания. В настоящее время выделяют несколько видов витамин-содержащих средств: витаминные комплексы, поливитаминные препараты и биологически активные добавки (БАД).
Витаминные комплексы– препараты, содержащие не более 3 витаминов, не обязательно из разных групп. Примерами витаминных комплексов являютсяаевит (витамины А и Е), антиоксикапс (витамины А, Е, С)и др.
Поливитамнные препараты– лекарственные комплексы витаминов, содержащие не менее 4 витаминов и включающие как жирорастворимые, так и водорастворимые витамины.
Биологически активные добавки к пище– композиции натуральных или идентичных натуральным биологически активных веществ, предназначенных для непосредственного приема с пищей или введения в состав пищевых продуктов с целью обогащения рациона отдельными пищевыми или биологически активными веществами и их комплексами3. Все биологически активные добавки к пище могут быть разделены на три группы:
Нутрицевтики – биологически активные добавки к пище, применяемые для коррекции химического состава пищи человека (дополнительные источники нутриентов: белков, аминокислот, жиров, углеводов, витаминов, минеральных веществ или пищевых волокон).
Парафармацевтики – биологически активные добавки к пище, применяемые для профилактики, вспомогательной терапии и поддержки в физиологических границах функциональной активности органов и систем.
Эубиотики – биологически активные добавки к пище в состав которых входят живые микроорганизмы и/или их метаболиты, оказывающие нормализующее действие на состав и биологическую активность микрофлоры пищевого тракта (синоним эубиотиков – пробиотики).
Хотелось бы особо отметить, что ни в одной из приведенных формулировок не фигурирует понятие лечения заболеваний, поэтому не следует прибегать к приему БАДов в надежде излечить ту или иную патологию. Биологически активные добавки – «лекарства» для здорового организма. В настоящее время от производителей БАДов не требуют предоставления доказательств заявленных в аннотациях к препаратам положительных эффектов добавок, поэтому относиться к сведениям, которые сообщают производители необходимо весьма взвешено и объективно.
Классификация витамин-содержащих препаратов
Витаминные комплексы: аевит, антиоксикапс, мильгамма.
Поливитаминные препараты:
Поливитамины без минеральных добавок: аэровит (Россия), ундевит (Россия), гендевит (Россия), декамевит (Россия), макровит (Словения), пиковит (Словения).
Поливитамины с микро- и макроэлементами: матерна (Канада), дуовит (Словения), мульти-табс классик, макси, малыш, юниор (Дания), олиговит (США, Россия), прегнавит (Герамния), гравитус (Белоруссия).
Поливитамины с микроэлементами и БАД:
Авитон – витамины группы В, С, микроэлементы, гидролизат дрожжей;
Амитон – витамины группы В, С, микроэлементы, гидролизат кератина;
Инолтра – витамины группы В, С, D, Е, микроэлементы, гидролизат хряща;
Потенциал-Форте – витамины группы В, Е, гидролизат моллюсков, экстракты трав (жень-шень, йохимбе, дамиана, корейский перец и др.);
Супер Система-Шесть – витамины группы В, А, С, микроэлементы, экстракты зеленого чая, колы, спирулины, бромелайна и др.
Цыгапан – витамины группы В, А, С, микроэлементы, порошок рогов северного оленя.
Необходимо придерживаться следующих принципов применения витаминных препаратов:
Моновитаминотерапию и терапию витаминными комплексами следует проводить строго по научно обоснованным показаниям, для лечения авитаминозов. Недопустимо применять эти средства с целью «стимуляции иммунитета, повышения общего тонуса, улучшения самочувствия или работоспособности».
Поливитаминные препараты должны использоваться для профилактики гиповитаминозов у здоровых или больных лиц только при том условии, что рацион их питания в силу объективных причин нельзя сделать полноценным. Т.е. дефицит витаминов и профилактика гиповитаминоза должны проводится путем нормализации рациона питания и только в том случае, если сделать это невозможно, могут быть применены поливитамины. К таким группам относятся:
Лица, которые получают с пищей менее 1500 ккал/сут и недостаточное количество витаминов.
Лица, страдающие воспалительными заболеваниями кишечника или принимающих лекарственные средства, которые нарушают абсорбцию витаминов.
Лица, злоупотребляющих алкоголем (он вызывает уменьшение содержания в организме витаминов В1, В2, В6, ВС, С).
Лица со строгой вегетарианской диетой.
Витамины следует вводить энтерально. Витамины – естественные компоненты продуктов питания и в ходе эволюции для их усвоения сформировались специальные механизмы, которые обеспечивают включение витаминов в обмен веществ с минимальными потерями и максимально быстро. Парентеральное введение витаминов нефизиологично и должно применяться только в том случае, если энтеральный путь введения недоступен или не принесет желаемого эффекта.
Витаминные препараты лучше принимать во время еды, тем самым будет обеспечено введение витаминов одновременно с их естественными спутниками – природными питательными веществами. Кроме того, при этом будет снижаться риск развития реакций гиперчувствительности.
Препараты поливитаминов должны содержать не менее 5-6 витаминов, взятых в их суточной норме. Чрезмерно заниженные дозировки витаминов не дадут желаемого эффекта, а чрезмерно завышенные дозировки жирорастворимых витаминов могут оказать токсическое действие (у водорастворимых – бессмысленны, т.к. за редким исключением не будут усваиваться организмом). Следует помнить и объяснять пациентам, что нельзя, приняв одну таблетку витаминного препарата «получить запас витамина на месяц».
Например, весьма популярный витаминный комплекс аевитсодержит дозы витаминов А и Е, которые в 30 и 10 раз соответственно превышают суточную норму. У беременных женщин такие мега-дозы витамина А могут привести к тератогенному воздействию на плод.
Рекламируемый как средство для снижения массы тела комплекс Супер Система-Шесть содержит 5 суточных норм витамина В6, 2 суточных нормы витамина ВС, 3 суточных нормы биотина. Избыточные количества витаминов будут выводиться с мочой и фактически пациент будет нерационально расходовать финансовые средства. Липолитическое же действие препарата отчасти объясняется просто содержанием экстракта орехов колы и чая, которые включают кофеин, теобромин и коланин.
Поливитаминные комплексы предпочтительнее приобретать у производителей, страны которых расположены в том же климатическом поясе, что и страна в которой проживает потребитель. Это связано с тем, что суточные нормы витаминов у жителей тропического и умеренного поясов значительно отличаются. Для жителей Беларуси наиболее адекватными будут комплексы разработанные фармацевтическими концернами России, Украины, стран Восточной Европы, Скандинавии, Канады.
Каждые 3-6 месяцев следует проводить смену витаминного препарата. Это связано с тем, что при длительном регулярном приеме биодоступность витаминов данного комплекса постепенно снижается, вследствие привыкания к нему.
В таблице 5 представлена сравнительная характеристика поливитаминных препаратов по их витаминному, минеральному компоненту и стоимости суточной дозы.
ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Противоподагрическими называют лекарственные средства, которые применяют для купирования приступов подагры, а также для их предупреждения в межприступный период.
Подагра – наследственное метаболическое заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена, накоплением мочевой кислоты в организме и проявляющеся повторными приступами артрита, вследствие отложения уратов в суставах и хрящах. Иногда подагра не носит наследственного характера и может быть связана с периодом интенсивного распада нуклеиновых кислот в организме (например, при распаде опухоли вследствие цитостатической терапии или радиотерапии).
Фармакологические подходы к коррекции нарушений пуринового обмена
Мочевая кислота – конечный продукт пуринового обмена у человека. Увеличение ее уровня в организме может быть обусловлено 2 процессами:
Образование мочевой кислоты в организме.Основная часть пуринов в организме образуется за счет синтезаde novoв печени (см. схему 1). Источником синтеза являются рибозо-5-фосфат, АТФ и аминокислоты. Вначале образуется фосфорибозил-пирофосфат (ФРПФ), затем из него через ряд стадий клетка получает ИМФ, который трансформируется в АТФ и ГТФ. Ключевым ферментом синтеза на этой стадии является фосфорибозил-пирофосфат синтаза (ФРПФ-С).
По мере выполнения своей функции АТФ и ГТФ подвергаются разрушению, при этом из АТФ в итоге образуется гипоксантин, а из ГТФ – гуанин. Именно гипоксантин и гуанин выступают в роли метаболических предшественников мочевой кислоты. Эти азотистые основания окисляются до ксантина, который в дальнейшем подвергается окислительной трансформации в мочевую кислоту. Ключевым ферментом окисления служит ксантин-оксидаза. Однако, в мочевую кислоту окисляются не все азотистые основания. Часть клеток, не имея возможности синтезировать достаточное количество пуринов de novo, приспособилась регенерировать пурины из продуктов их распада. Особый фермент гипоксантин-гуанин фосфорибозил трансфераза (HG-PRT) способен восстанавливать гипоксантин и гуанин до ИМФ и обеспечивать тем самым ресинтез АТФ и ГТФ.
Полагают, что повышение образования мочевой кислоты при подагре, таким образом может быть следствием 2 генетических дефектов:
Резкого повышения активности фосфорибозил-пирофосфат синтазы – при этом во много раз увеличивается синтез пуринов, а значит и их распад.
Утраты активности HG-PRT– при этом нарушается ресинтез пуринов из гипоксантина и гуанина и они способны только окисляться с образованием мочевой кислоты.
Выведение мочевой кислоты из организма.95% мочевой кислоты выделяется в мочу путем фильтрации в клубочках почек, однако, практически вся мочевая кислота в последующем подвергается реабсорбции в проксимальных отделах канальца. Затем, она вновь секретируется в дистальных канальцах в мочу и далее 80% кислоты окончательно реабсорбируется в кровь, а 20% — выводится с мочой. Всего за сутки экскретируется 300-600 мг (1,8-3,6 ммоль) мочевой кислоты.
Полагают, что повышение уровня мочевой кислоты при подагре может быть связано со снижением ее выведения, например, при чрезвычайно высокой реабсорбции кислоты из мочи в кровь.
Накопление мочевой кислоты в организме не может быть беспредельным. При физиологическом рН максимальная концентрация растворимой формы мочевой кислоты составляет 7,0 мг/100 мл. Если ее уровень превышает эту границу, мочевая кислота начинает кристаллизоваться и выпадать на поверхности синовиальных (внутренних) оболочек суставов. Клетки синовиальной оболочки поглощают кристаллы уратов и выделяют хемотаксичесике вещества:
Простагландины – они привлекают в очаг воспаления лейкоциты и вызывают их размножение.
IL-1 – он привлекает в очаг воспаления макрофаги.
Макрофаги и нейтрофилы фагоцитируют кристаллы уратов и это вызывает выделение из них повреждающих факторов:
LTB4– вызывает отек и боль.
Гликопротеинов – вызывают продукцию молочной кислоты, которая снижает рН менее 7,0 и растворимость мочевой кислоты понижается еще более, образование кристаллов уратов интенсифицируется.
Лизосомальных ферментов – вызывают повреждение суставного хряща.
Клинически это состояние проявляется внезапным приступом болей в суставах (обычно это сустав большого пальца ноги, голеностопный сустав). Боли невыносимы, сустав опухает и малейшее прикосновение к нему приносит неизъяснимые страдания. Приступы подагры вначале редки, но постепенно все учащаются, а «светлые» (безболевые) промежутки между ними становятся все короче.
По мере прогрессирования заболевания мочевая кислота откладывается вдоль канальцев и клубочков нефронов почек, вызывая их разрушение подобно суставам. Развивается хроническая почечная недостаточность, от которой и погибает пациент.
Таким образом, современные подходы к лечению подагры включают 2 принципиальных направления: урикостатическую и урикозурическую терапию.
Урикозурическиминазывают лекарственные средства, которые усиливают выведение мочевой кислоты из организма и применяются в межприступный период.
Урикостатическиминазывают лекарственные средства, которые тормозят синтез мочевой кислоты в организме. Их также применяют в межприступный период.
Классификация средств, применяемых для лечения подагры
Средства, для купирования приступов подагры: колхицин, пироксикам, индометацин, фенилбутазон, диклофенак.
Средства, для профилактики приступов подагры:
Урикостатические средства: аллопуринол.
Урикозурические средства: пробенецид, сульфинпиразон, бензбромарон.
Комбинированные средства: уродан, алломарон.
Колхицин (Colchicine)Алкалоид, содержащийся в безвременнике великолепном (Colchicum speciosum Stev.) и крокусе осеннем (Colchicum automnale).
МД: Колхицин связывается с особыми рецепторами на поверхности димеров молекул тубулина макрофагов и нейтрофилов и нарушает их полимеризацию в микротрубочки.
Микротрубочки – особые клеточные органеллы. Они представляют собой цилиндр из полимеризованных -димеров тубулина. При этом на каждой микротрубочке непрерывно протекает 2 процесса – с одного конца идет полимеризация и пристройка все новых и новых молекул тубулина, с другого конца трубочка также непрерывно деполимеризуется. Если преобладает полимеризация – трубочка растет и выполняет в клетке следующие специфические функции:
Микротрубочки формируют веретено деления и обеспечивает транспорт генетического материала при делении клетки.
Микротрубочки обеспечивают транспорт везикул в цитоплазме клетки к ее мембране, для последующего выделения.
Поскольку колхицин блокирует полимеризацию тубулина, в микротрубочках макрофагов и лейкоцитов начинает преобладать процесс деполимеризации и они разрушаются. Это приводит к нескольким следствиям:
Нарушается деление макрофагов и нейтрофилов в очаге воспаления, а значит уменьшается размер поражения.
Разрушение микротрубочек вызывает прекращение экзоцитоза везикул и выделения их содержимого из клетки. Не выделяется LTB4из макрофагов и нейтрофилов, а значит, уменьшаются боль и отек. Не выделяется гликопротеин, а значит, уменьшается образование молочной кислоты и рН смещается в более щелочную сторону. Это повышает растворимость уратов и замедляет образование новых кристаллов. Наконец, не выделяются лизосомальные ферменты, которые повреждают сустав.
ФК: Колхицин после перорального применения хорошо всасывается и его концентрация в плазме крови достигает пика в течение 2 часов. Однако, следует помнить, что уровень колхицина в плазме не позволяет контролировать его эффективность – действие колхицина определяется исключительно его концентрацией в лейкоцитах. Метаболизм колхицина протекает в печени.
ФЭ: Колхицин облегчает боль и воспаление при приступе подагрического артрита. Действие колхицина уникально по своей точности и избирательности – он устраняет боль и воспаление, которые вызваны исключительно подагрой и не способен купировать суставные боли другого происхождения. Иногда эту избирательность действия колхицина используют с диагностическими целями для терапии ex juvantibus.
Эффект колхицина развивается у 75% лиц в течение 12-24 часов и выражен тем сильнее, чем раньше после начала приступа был введен колхицин.
Для колхицина характерны и некоторые другие эффекты:
Он снижает температуру тела.
Колхицин нарушает синтез амилоида и коллагена в соединительной ткани.
Показания к применению и режимы дозирования:
Купирование острого приступа подагры. Колхицин назначают внутрь. Первая доза 0,5 мг, затем по 0,25-0,5 мг каждые 2 часа, но не более 6 мг/сут. Следует помнить, что летальная доза колхицина составляет 8 мг/сут. Как правило, у 95% пациентов, достаточной оказывается доза 0,5-1,0 мг/сут.
Длительное лечение подагры (профилактика приступа подагры). Используют минимально возможные дозы, т.е. такие дозы, которые еще позволяют предотвратить возникновение приступов. Эти дозы могут составлять от 0,5 мг 2 раза в неделю, до 0,5-1,0 мг/сут. Больным подагрой следует помнить, что при любом плановом хирургическом вмешательстве для профилактики приступа подагры им следует принимать колхицин по 0,5 мг 3 раза в день за 3 суток до операции и в течение 3 суток после нее.
Колхицин применяется также для лечения периодической болезни (семейной средиземноморской лихорадки). Периодическая болезнь – наследственное заболевание, связанное с рецессивным геном в 16 хромосоме. Оно возникает преимущественно у представителей «древних наций» — армян, арабов, евреев и проявляется приступами болей в грудной клетке и животе, повышением температуры и артралгиями. Таких пациентов часто ошибочно оперируют по несколько раз по поводу аппендицита, холецистита, панкреатита и т.п. Однако, приступы заболевания спонтанно разрешаются. По мере течения периодической болезни в почках начинает откладываться особый белок – амилоид, который приводит к развитию тяжелой ХПН.
Причина заболевания до конца не установлена. Полагают, что у пациента имеется аномально высокая активность фермента дофамин--гидроксилазы, которая приводит к избыточному образованию у них норадреналина и октопамина, способствующих синтезу амилоида.
Прием колхицина в дозе 0,5 мг/сут позволяет резко снизить активность дофамин--гидроксилазы и остановить синтез амилоида.
В дозе 0,5 мг/сут колхицин применяют для лечения билиарного цирроза печени. Он позволяет замедлить развитие соединительной ткани в печени и прогрессирование цирроза.
НЭ: Колхицин останавливает деление всех быстро пролиферирующих клеток: кроветворных, эпителия ЖКТ, волосяных луковиц. Это может привести к развитию анемии, тяжелой диареи и язвенно-некротическому поражению ЖКТ. Диарея, вызванная повреждением эпителия, усиливается за счет влияния колхицина на моторные центры ЖКТ и стимуляции его перистальтики.
Колхицин проникает через ГЭБ и оказывает влияние на ЦНС:
Угнетает дыхательный центр;
Повышает активность вазоконстрикторного отдела сосудодвигательного центра и уровень АД;
Усиливает действие веществ, угнетающих ЦНС.
Отравление колхицином развивается при его приеме в дозе более 8 мг/сут. Проявляется геморрагическим энтеритом (боли в животе, кровавая рвота и диарея), жжением кожи, тяжелой дегидратацией и развитием острой почечно-печеночной недостаточности. Весьма характерным признаком является появление восходящего паралича мышц. В тяжелых случаях смерть наступает от угнетения дыхания или острой сердечной недостаточности. Лечение отравления симптоматическое, антидотов нет, гемодиализ неэффективен.
ФВ: драже по 0,5 мг.
Для купирования приступов подагры также используют некоторые НПВС: индометацин, диклофенак, пироксикам, фенилбутазон или прибегают к парентеральному введению глюкокортикостероидов. Данные методы лечения приступа более безопасны, по сравнению с колхицином, хотя их эффективность и несколько ниже.
Аллопуринол (Allopurinol, Purinol)Является изомером гипоксантина. МД: Аллопуринол является конкурентным ингибитором ксантиноксидазы. Он связывается с активным центром фермента и не позволяет ему окислить гипоксантин и ксантин до мочевой кислоты. Сам аллопуринол окисляется чрезвычайно медленно, в процессе его окисления образуется аллоксантин (оксипуринол). Аллоксантин также, подобно аллопуринолу, инигибирует ксантиноксидазу, при этом он выступает в роли неконкурентного ингибитора – соединяется с аллостерическим центром фермента и снижает его сродство к гипоксантину и ксантину.
Т.о. аллопуринол выступает не просто в роли ингибитора фермента, а в роли субстрата «летального синтеза»: ксантиноксидаза сама синтезирует из аллопуринола вещество, которое угнетает ее активность.
После применения аллопуринола синтез мочевой кислоты прекращается и метаболизм пуринов заканчивается на стадии гипоксантина и ксантина. При физиологических значениях рН растворимость ксантина в 3 раза, а растворимость гипоксантина – в 30 раз выше, чем у мочевой кислоты. Т.о. у пациента прекращается образование кристаллов уратов в суставах и прогрессирование болезни останавливается.
ФК: Аллопуринол хорошо всасывается после приема внутрь (абсорбция 80-90%). Период полуэлиминации аллопуринола составляет 1-2 часа, при этом он трансформируется в аллоксантин, период полуэлиминации которого 18-30 часов. По своему урикостатическому эффекту аллоксантин несколько уступает аллопуринолу.
Аллопуринол равномерно распределяется по тканям организма за исключением ЦНС (в головном мозге его уровень составляет ⅓ от уровня других тканей). Интересно отметить, что уровень аллопуринола и аллоксантина в плазме абсолютно не коррелирует с его терапевтическим эффектом.
ФЭ:
Урикостатический эффект. Аллопуринол останавливает синтез мочевой кислоты в течение 24 часов после однократного приема. После прекращения курсового лечения эффект сохраняется 3-4 дня. Аллопуринол особенно показан тем пациентам, у которых экскреция уратов с мочой превышает 600 мг/сут (это указывает на избыточное их образование).
Антиоксидантный эффект. Аллопуринол блокирует ксантиноксидазу в ишемизированных тканях и не позволяет в них генерироваться активным формам кислорода (супероксидному и гидроксидному радикалам). Т.о. аллопуринол защищает ишемизированные ткани от повреждения.
Показания для применения. Аллопуринол применяют для планового лечения подагры (профилактика приступов), а также для профилактики развития подагры при цитостатической и лучевой терапии опухолевых заболеваний (т.к. при этом у пациента происходит интенсивный распад нуклеиновых кислот и пуринов с образованием большого количества мочевой кислоты).
Иногда аллопуринол назначают пациентам с мочекаменной болезнью при уратных камнях. Применение аллопуринола позволяет замедлить рост уратных камней, т.к. снижается синтез мочевой кислоты.
Режим дозирования. Прием аллопуринола начинают со 100 мг/сут и при хорошей переносимости каждую неделю дозу увеличивают на 100 мг. Оптимальные дозы составляют:
При легком течении подагры – 100-300 мг/сут;
При среднетяжелом течении – 300-600 мг/сут;
При тяжелой подагре – 700-900 мг/сут.
На фоне лечения аллопуринолом рекомендуется обеспечить суточный диурез на уровне 2 литров, при этом рН мочи желательно удерживать нейтральной или слабощелочной, т.к. это будет способствовать переходу уратов в растворимую форму.
Для профилактики гиперурикемии при лечении опухолевых заболеваний аллопуринол назначают в дозе 600-800 мг за 2-3 дня до начала лечения и продолжают прием в течение всего курса терапии.
НЭ: В целом аллопуринол хорошо переносится и достаточно редко вызывает нежелательные эффекты (3% пациентов).
Аллергические реакции (экзантема, лихорадка) – наиболее часто развиваются в первые 2 месяца лечения.
Диспепсические явления – тошнота, рвота, боли в животе, диарея, повышение уровня ферментов печени.
Транзиторная тромбоцитопения, лейкопения или лейкоцитоз, апластическая анемия.
Провокация острого приступа подагры в начале лечения. Прием аллопуринола приводит к падению уровня уратов в крови, при этом начинается мобилизация мочевой кислоты из подагрических узелков в суставах и других депо. Это вызывает приступ подагры. В связи с такой особенностью лечение аллопуринолом рекомендуют начинать только после ликвидации острого приступа подагры и в первые 2-3 месяца лечения применять НПВС для профилактики острого приступа подагры.
Поскольку аллопуринол блокирует ксантиноксидазу, он будет замедлять метаболизм противоопухолевых средств из группы аналогов пуринов (меркаптопурин, тиогуанин и др.) и увеличивать их терапевтическое и токсическое действие. Поэтому если пациент принимает аллопуринол, то доза таких лекарств должна быть снижена на 25-30%.
Аллопуринол усиливает нежелательные эффекты непрямых антикоагулянтов, фенитоина, теофиллина, т.к. замедляет их метаболизм. Усиливает депонирование железа в печени.
ФВ: таблетки по 100 и 300 мг.
Пробенецид (Probenecid)Является слабой органической кислотой. МД: Как уже было упомянуто выше, выведение мочевой кислоты в почках после ее фильтрации связано с 2 процессами – реабсорбцией и последующей секрецией.
Пробенецид после введения в организм поступает в кровь и доставляется в почки. Там, путем секреции он поступает в мочу, где переходит в ионизированную форму. Молекулы пробенецида связываются с белками-переносчиками анионов слабых кислот, которые обеспечивают процесс реабсорбции и секреции в мочу органических кислот. После связывания с пробенецидом эти переносчики теряют свою активность.
В малых дозах пробенецид блокирует те переносчики, которые осуществляют процесс секреции мочевой кислоты (они более чувствительны). При этом выделение кислоты в мочу снижается а ее абсорбция из мочи остается высокой. В итоге, уровень мочевой кислоты в организме может повыситься.
В больших дозах пробенецид блокирует переносчики которые осуществляют и реабсорбцию мочевой кислоты. В итоге, после того, как мочевая кислота путем фильтрации попадает в мочу, она уже не способна ее покинуть и экскреция мочевой кислоты возрастает.
ФЭ:
Урикозурическое действие. Пробенецид увеличивает выделение с мочой уратов, поэтому он особенно показан тем пациентам с подагрой, у которых экскреция уратов ниже нормы (менее 300 мг/сут). Поскольку выделение мочевой кислоты увеличивается, запасы уратов и их уровень в крови понижаются.
Пробенецид нарушает выведение лекарственных средств, которые, будучи слабыми кислотами, удаляются путем секреции в мочу или желчь. К таким лекарственным средствам относятся -лактамные антибиотики, рифампицин. Поэтому, если применять пробенецид вместе с этими антибиотиками их концентрация в организме и противомикробное действие усиливаются.
Показания к применению и режим дозирования:
Профилактика приступов подагры у пациентов, со сниженной секрецией уратов (менее 300 мг/сут). Лечение начинают с приема в дозе 250 мг 2 раза в день. При хорошей переносимости дозу повышают до 500 мг 2 раза в день. В последующем дозу повышают на 500 мг каждый месяц (максимально допустимая доза 2000 мг/сут). Если в течение 6 месяцев приступов подагры не было, дозу пробенецида можно понижать на 500 мг каждые полгода до минимально эффективной.
Для усиления антибактериального эффекта пенициллиновой или рифампициновой терапии, продления эффекта антибиотиков (удлинения интервала между введением антибиотика) пробенецид принимают по 500 мг 4 раза в сутки у взрослых и в дозе 25 мг/кг веса у детей массой менее 50 кг.
НЭ:
Диспепсические расстройства: тошнота, рвота, анорексия, болезненность десен. Возникают у 2% пациентов.
Аллергические реакции в виде лихорадки, зуда, крапивницы. Возникают у 2-4% пациентов.
У 10% пациентов развивается обострение подагры в начале терапии.
Пробенецид нарушает транспорт анионов через ГЭБ, в т.ч. и моноаминов, -лактамных антибиотиков. Поэтому применять его для продления действия антибиотиков у лиц с инфекционными поражениями ЦНС нерационально.
ФВ: таблетки по 500 мг.
Сульфинпиразон (Sulfinpyrazone, Anturan)Является производным НПВС фенилбутазона. Обладает урикозурическим действием (механизм которого идентичен действию пробенецида), а также антиагрегантным эффектом. Более подробно о данном лекарственном средстве будет рассказано в разделе, посвященном антиагрегантным средствам.
Сульфинпиразон применяется для лечения подагры в дозе 100-200 мг 2 раза в день. Каждую неделю дозу повышают на 100 мг. Эффективная доза составляет 200-800 мг/сут. Интересно отметить, что сульфинпиразон оказывает аддитивный эффект в отношении урикозурического действия пробенецида, но антагонистический в отношении урикозурического эффекта высоких доз салицилатов.
ФВ: драже по 200 мг; таблетки по 100 мг.
Бензбромарон (Benzbromarone)МД: По своему действию бензбромарон отличается от вышеописанных урикозурических средств:
Бензбромарон высокоизбирательно блокирует уратный транспортер, который обеспечивает реабсорбцию уратов. Он не влияет на секрецию уратов и не нарушает ее в отличие от пробенецида и сульфинпиразона. Кроме того, бензбромарон не влияет на секрецию и абсорбцию других анионов.
Бензбромарон в высоких дозах блокирует активность фосфорибозил пирофосфат синтазы, что приводит к снижению синтеза пуринов denovo, а значит и уменьшает, в конечном итоге, образование мочевой кислоты.
Полагают, что в печени бензбромарон образует активные метаболиты – бензурон и бромбензарон, с которыми связан основной терапевтический эффект лекарства.
ФЭ: Бензбромарон сочетает в себе урикозурическое и урикостатическое действие. Эффект лекарства развивается только через 24 ч, что связано с необходимостью синтеза в печени фармакологически активных метаболитов лекарства.
Применение и режимы дозирования. Для профилактики приступов подагры у лиц со сниженной секрецией уратов бензбромарон применяют по 50-200 мг/сут. По эффективности урикозурического действия бензбромарон превосходит эффект пробенецида и сульфинпиразона.
НЭ: Возможно развитие кожных аллергических реакций, обострение течения подагры в начале лечения.
При лечении урикозурическими средствами следует помнить о том, что повышение секреции уратов с мочой приводит к тому, что они могут выпадать в ней в виде кристаллов и провоцировать рост уратных камней. Поэтому в течении всего периода лечения пациент должен поддерживать суточный диурез не менее 2 литров, а реакцию мочи в пределах 6,4-6,8 (это будет способствовать лучшей растворимости уратов).
ФВ: таблетки по 100 мг.
Комбинированные препараты
Алломарон (Allomarone)– комбинорованный препарат, представляет собой сочетание урикостатического средства аллопуринола и урикозурического средства бензбромарона.
Уродан (Urodanum)Соль, представляющая собой смесь пиперазина фосфата, гексаметилентетрамина, натрия и лития бензоата, натрия гидрофосфата, натрия гидрокарбоната, кислоты виннокаменной и сахара. Полагают, что пиперазин и литий образуют с мочевой кислотой легкорастворимые мицеллы и способствуют ее выделению. Применяют внутрь по 1 чайной ложке порошка, растворенного в ½ стакана возы 3-4 раза в день перед едой.
1Подробнее о классификации поливитаминных средств и определении понятий, используемых для этой группы лекарств будет рассказано в соответствующем разделе.
2То есть исследование в котором ни пациент, ни врач до окончания эксперимента не знали, какое лекарство принимал пациент – аскорбиновую кислоту или плацебо.
3
20
Витаминоподобные препараты Витамины и их аналоги
Метаболизм › Витамины › Витаминоподобные препаратыПриведенная информация не предназначена для назначения лечения без участия врача.
Описание фармакологической группы
Витаминоподобные препараты
Витаминоподобные вещества — это группа органических соединений, котoрые подобны витаминам, но не обладают всеми их свойствами. В отличие от истинных витаминов, большинство из них может синтезироваться в необходимых количествах в организме человека в процессе нормального метаболизма.
Витаминоподобные соединения по своим биологическим свойствам схoдны с витаминами, но требуются обычно в более значительных количествах. Кроме того, недостаточность витаминоподобных веществ наблюдается крайне редко, так как их содержание в повседневной пище таково, что даже в случае очень несбалансированного питания человек получает почти вce из них в достаточном объеме.
Краткое описание витаминоподобных препаратов
Кальция пангамат (кальгам) применяют для лечения атеросклероза, эмфиземы легких, пневмонии, хронического гепатита, зудящих дерматозов, интоксикаций.
Липамид (тиоктовая кислота) применяют для лечения атеросклероза, заболеваний печени (гепатит, цирроз, вирусный гепатит А), диабетического полиневрита, интоксикаций.
Липоевая кислота (тиоктовая кислота, липамид) применяют для лечения атеросклероза, заболеваний печени (гепатит, цирроз, вирусный гепатит А), диабетического полиневрита, интоксикаций.
Метионин применяют при лечении язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, хронического гастрита с нормальной, пониженной и повышенной секреторной функцией желудка, гастралгии.
Холина хлорид применяют для лечения хронического алкоголизма, жировой дистрофии печени, цирроза печени, гипотиреоза, цистинурии, атеросклероза.
Описание группы витаминов. Большинство витаминоподобных веществ может синтезироваться в необходимых количествах в организме человека в процессе нормального метаболизма.
Поливитаминные средства
В естественных услових, в продуктах питания витамины встречаются не изолированно, а в виде различных сочетаний друг с другом и различными макро- и микроэлементами. Такие сочетания витаминов позволяют, иногда, взаимно усилить оказываемые ими эффекты, улучшить биодоступность и уменьшить нежелательное воздействие на организм человека. Такие особенности действия сочетания витаминов послужили основанием для разработки комплексных препаратов, содержащих витамины, неорганические минералы и некоторые другие вещества.
Создание таких препаратов должно базироваться на рекомендациях Национальных институтов питания или других уполномоченных организаций по разработке национальных норм питания. В настоящее время выделяют несколько видов витамин-содержащих средств: витаминные комплексы, поливитаминные препараты и биологически активные добавки (БАД).
Витаминные комплексы– препараты, содержащие не более 3 витаминов, не обязательно из разных групп. Примерами витаминных комплексов являютсяаевит (витамины А и Е), антиоксикапс (витамины А, Е, С)и др.
Поливитамнные препараты– лекарственные комплексы витаминов, содержащие не менее 4 витаминов и включающие как жирорастворимые, так и водорастворимые витамины.
Биологически активные добавки к пище– композиции натуральных или идентичных натуральным биологически активных веществ, предназначенных для непосредственного приема с пищей или введения в состав пищевых продуктов с целью обогащения рациона отдельными пищевыми или биологически активными веществами и их комплексами3. Все биологически активные добавки к пище могут быть разделены на три группы:
Нутрицевтики – биологически активные добавки к пище, применяемые для коррекции химического состава пищи человека (дополнительные источники нутриентов: белков, аминокислот, жиров, углеводов, витаминов, минеральных веществ или пищевых волокон).
Парафармацевтики – биологически активные добавки к пище, применяемые для профилактики, вспомогательной терапии и поддержки в физиологических границах функциональной активности органов и систем.
Эубиотики – биологически активные добавки к пище в состав которых входят живые микроорганизмы и/или их метаболиты, оказывающие нормализующее действие на состав и биологическую активность микрофлоры пищевого тракта (синоним эубиотиков – пробиотики).
Хотелось бы особо отметить, что ни в одной из приведенных формулировок не фигурирует понятие лечения заболеваний, поэтому не следует прибегать к приему БАДов в надежде излечить ту или иную патологию. Биологически активные добавки – «лекарства» для здорового организма. В настоящее время от производителей БАДов не требуют предоставления доказательств заявленных в аннотациях к препаратам положительных эффектов добавок, поэтому относиться к сведениям, которые сообщают производители необходимо весьма взвешено и объективно.
Классификация витамин-содержащих препаратов
Витаминные комплексы: аевит, антиоксикапс, мильгамма.
Поливитаминные препараты:
Поливитамины без минеральных добавок: аэровит (Россия), ундевит (Россия), гендевит (Россия), декамевит (Россия), макровит (Словения), пиковит (Словения).
Поливитамины с микро- и макроэлементами: матерна (Канада), дуовит (Словения), мульти-табс классик, макси, малыш, юниор (Дания), олиговит (США, Россия), прегнавит (Герамния), гравитус (Белоруссия).
Поливитамины с микроэлементами и БАД:
Авитон – витамины группы В, С, микроэлементы, гидролизат дрожжей;
Амитон – витамины группы В, С, микроэлементы, гидролизат кератина;
Инолтра – витамины группы В, С, D, Е, микроэлементы, гидролизат хряща;
Потенциал-Форте – витамины группы В, Е, гидролизат моллюсков, экстракты трав (жень-шень, йохимбе, дамиана, корейский перец и др.);
Супер Система-Шесть – витамины группы В, А, С, микроэлементы, экстракты зеленого чая, колы, спирулины, бромелайна и др.
Цыгапан – витамины группы В, А, С, микроэлементы, порошок рогов северного оленя.
Необходимо придерживаться следующих принципов применения витаминных препаратов:
Моновитаминотерапию и терапию витаминными комплексами следует проводить строго по научно обоснованным показаниям, для лечения авитаминозов. Недопустимо применять эти средства с целью «стимуляции иммунитета, повышения общего тонуса, улучшения самочувствия или работоспособности».
Поливитаминные препараты должны использоваться для профилактики гиповитаминозов у здоровых или больных лиц только при том условии, что рацион их питания в силу объективных причин нельзя сделать полноценным. Т.е. дефицит витаминов и профилактика гиповитаминоза должны проводится путем нормализации рациона питания и только в том случае, если сделать это невозможно, могут быть применены поливитамины. К таким группам относятся:
Лица, которые получают с пищей менее 1500 ккал/сут и недостаточное количество витаминов.
Лица, страдающие воспалительными заболеваниями кишечника или принимающих лекарственные средства, которые нарушают абсорбцию витаминов.
Лица, злоупотребляющих алкоголем (он вызывает уменьшение содержания в организме витаминов В1, В2, В6, ВС, С).
Лица со строгой вегетарианской диетой.
Витамины следует вводить энтерально. Витамины – естественные компоненты продуктов питания и в ходе эволюции для их усвоения сформировались специальные механизмы, которые обеспечивают включение витаминов в обмен веществ с минимальными потерями и максимально быстро. Парентеральное введение витаминов нефизиологично и должно применяться только в том случае, если энтеральный путь введения недоступен или не принесет желаемого эффекта.
Витаминные препараты лучше принимать во время еды, тем самым будет обеспечено введение витаминов одновременно с их естественными спутниками – природными питательными веществами. Кроме того, при этом будет снижаться риск развития реакций гиперчувствительности.
Препараты поливитаминов должны содержать не менее 5-6 витаминов, взятых в их суточной норме. Чрезмерно заниженные дозировки витаминов не дадут желаемого эффекта, а чрезмерно завышенные дозировки жирорастворимых витаминов могут оказать токсическое действие (у водорастворимых – бессмысленны, т.к. за редким исключением не будут усваиваться организмом). Следует помнить и объяснять пациентам, что нельзя, приняв одну таблетку витаминного препарата «получить запас витамина на месяц».
Например, весьма популярный витаминный комплекс аевитсодержит дозы витаминов А и Е, которые в 30 и 10 раз соответственно превышают суточную норму. У беременных женщин такие мега-дозы витамина А могут привести к тератогенному воздействию на плод.
Рекламируемый как средство для снижения массы тела комплекс Супер Система-Шесть содержит 5 суточных норм витамина В6, 2 суточных нормы витамина ВС, 3 суточных нормы биотина. Избыточные количества витаминов будут выводиться с мочой и фактически пациент будет нерационально расходовать финансовые средства. Липолитическое же действие препарата отчасти объясняется просто содержанием экстракта орехов колы и чая, которые включают кофеин, теобромин и коланин.
Поливитаминные комплексы предпочтительнее приобретать у производителей, страны которых расположены в том же климатическом поясе, что и страна в которой проживает потребитель. Это связано с тем, что суточные нормы витаминов у жителей тропического и умеренного поясов значительно отличаются. Для жителей Беларуси наиболее адекватными будут комплексы разработанные фармацевтическими концернами России, Украины, стран Восточной Европы, Скандинавии, Канады.
Каждые 3-6 месяцев следует проводить смену витаминного препарата. Это связано с тем, что при длительном регулярном приеме биодоступность витаминов данного комплекса постепенно снижается, вследствие привыкания к нему.
В таблице 5 представлена сравнительная характеристика поливитаминных препаратов по их витаминному, минеральному компоненту и стоимости суточной дозы.
ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Противоподагрическими называют лекарственные средства, которые применяют для купирования приступов подагры, а также для их предупреждения в межприступный период.
Подагра – наследственное метаболическое заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена, накоплением мочевой кислоты в организме и проявляющеся повторными приступами артрита, вследствие отложения уратов в суставах и хрящах. Иногда подагра не носит наследственного характера и может быть связана с периодом интенсивного распада нуклеиновых кислот в организме (например, при распаде опухоли вследствие цитостатической терапии или радиотерапии).
Фармакологические подходы к коррекции нарушений пуринового обмена
Мочевая кислота – конечный продукт пуринового обмена у человека. Увеличение ее уровня в организме может быть обусловлено 2 процессами:
Образование мочевой кислоты в организме.Основная часть пуринов в организме образуется за счет синтезаde novoв печени (см. схему 1). Источником синтеза являются рибозо-5-фосфат, АТФ и аминокислоты. Вначале образуется фосфорибозил-пирофосфат (ФРПФ), затем из него через ряд стадий клетка получает ИМФ, который трансформируется в АТФ и ГТФ. Ключевым ферментом синтеза на этой стадии является фосфорибозил-пирофосфат синтаза (ФРПФ-С).
По мере выполнения своей функции АТФ и ГТФ подвергаются разрушению, при этом из АТФ в итоге образуется гипоксантин, а из ГТФ – гуанин. Именно гипоксантин и гуанин выступают в роли метаболических предшественников мочевой кислоты. Эти азотистые основания окисляются до ксантина, который в дальнейшем подвергается окислительной трансформации в мочевую кислоту. Ключевым ферментом окисления служит ксантин-оксидаза. Однако, в мочевую кислоту окисляются не все азотистые основания. Часть клеток, не имея возможности синтезировать достаточное количество пуринов de novo, приспособилась регенерировать пурины из продуктов их распада. Особый фермент гипоксантин-гуанин фосфорибозил трансфераза (HG-PRT) способен восстанавливать гипоксантин и гуанин до ИМФ и обеспечивать тем самым ресинтез АТФ и ГТФ.
Полагают, что повышение образования мочевой кислоты при подагре, таким образом может быть следствием 2 генетических дефектов:
Резкого повышения активности фосфорибозил-пирофосфат синтазы – при этом во много раз увеличивается синтез пуринов, а значит и их распад.
Утраты активности HG-PRT– при этом нарушается ресинтез пуринов из гипоксантина и гуанина и они способны только окисляться с образованием мочевой кислоты.
Выведение мочевой кислоты из организма.95% мочевой кислоты выделяется в мочу путем фильтрации в клубочках почек, однако, практически вся мочевая кислота в последующем подвергается реабсорбции в проксимальных отделах канальца. Затем, она вновь секретируется в дистальных канальцах в мочу и далее 80% кислоты окончательно реабсорбируется в кровь, а 20% — выводится с мочой. Всего за сутки экскретируется 300-600 мг (1,8-3,6 ммоль) мочевой кислоты.
Полагают, что повышение уровня мочевой кислоты при подагре может быть связано со снижением ее выведения, например, при чрезвычайно высокой реабсорбции кислоты из мочи в кровь.
Накопление мочевой кислоты в организме не может быть беспредельным. При физиологическом рН максимальная концентрация растворимой формы мочевой кислоты составляет 7,0 мг/100 мл. Если ее уровень превышает эту границу, мочевая кислота начинает кристаллизоваться и выпадать на поверхности синовиальных (внутренних) оболочек суставов. Клетки синовиальной оболочки поглощают кристаллы уратов и выделяют хемотаксичесике вещества:
Простагландины – они привлекают в очаг воспаления лейкоциты и вызывают их размножение.
IL-1 – он привлекает в очаг воспаления макрофаги.
Макрофаги и нейтрофилы фагоцитируют кристаллы уратов и это вызывает выделение из них повреждающих факторов:
LTB4– вызывает отек и боль.
Гликопротеинов – вызывают продукцию молочной кислоты, которая снижает рН менее 7,0 и растворимость мочевой кислоты понижается еще более, образование кристаллов уратов интенсифицируется.
Лизосомальных ферментов – вызывают повреждение суставного хряща.
Клинически это состояние проявляется внезапным приступом болей в суставах (обычно это сустав большого пальца ноги, голеностопный сустав). Боли невыносимы, сустав опухает и малейшее прикосновение к нему приносит неизъяснимые страдания. Приступы подагры вначале редки, но постепенно все учащаются, а «светлые» (безболевые) промежутки между ними становятся все короче.
По мере прогрессирования заболевания мочевая кислота откладывается вдоль канальцев и клубочков нефронов почек, вызывая их разрушение подобно суставам. Развивается хроническая почечная недостаточность, от которой и погибает пациент.
Таким образом, современные подходы к лечению подагры включают 2 принципиальных направления: урикостатическую и урикозурическую терапию.
Урикозурическиминазывают лекарственные средства, которые усиливают выведение мочевой кислоты из организма и применяются в межприступный период.
Урикостатическиминазывают лекарственные средства, которые тормозят синтез мочевой кислоты в организме. Их также применяют в межприступный период.
Классификация средств, применяемых для лечения подагры
Средства, для купирования приступов подагры: колхицин, пироксикам, индометацин, фенилбутазон, диклофенак.
Средства, для профилактики приступов подагры:
Урикостатические средства: аллопуринол.
Урикозурические средства: пробенецид, сульфинпиразон, бензбромарон.
Комбинированные средства: уродан, алломарон.
Колхицин (Colchicine)Алкалоид, содержащийся в безвременнике великолепном (Colchicum speciosum Stev.) и крокусе осеннем (Colchicum automnale).
МД: Колхицин связывается с особыми рецепторами на поверхности димеров молекул тубулина макрофагов и нейтрофилов и нарушает их полимеризацию в микротрубочки.
Микротрубочки – особые клеточные органеллы. Они представляют собой цилиндр из полимеризованных -димеров тубулина. При этом на каждой микротрубочке непрерывно протекает 2 процесса – с одного конца идет полимеризация и пристройка все новых и новых молекул тубулина, с другого конца трубочка также непрерывно деполимеризуется. Если преобладает полимеризация – трубочка растет и выполняет в клетке следующие специфические функции:
Микротрубочки формируют веретено деления и обеспечивает транспорт генетического материала при делении клетки.
Микротрубочки обеспечивают транспорт везикул в цитоплазме клетки к ее мембране, для последующего выделения.
Поскольку колхицин блокирует полимеризацию тубулина, в микротрубочках макрофагов и лейкоцитов начинает преобладать процесс деполимеризации и они разрушаются. Это приводит к нескольким следствиям:
Нарушается деление макрофагов и нейтрофилов в очаге воспаления, а значит уменьшается размер поражения.
Разрушение микротрубочек вызывает прекращение экзоцитоза везикул и выделения их содержимого из клетки. Не выделяется LTB4из макрофагов и нейтрофилов, а значит, уменьшаются боль и отек. Не выделяется гликопротеин, а значит, уменьшается образование молочной кислоты и рН смещается в более щелочную сторону. Это повышает растворимость уратов и замедляет образование новых кристаллов. Наконец, не выделяются лизосомальные ферменты, которые повреждают сустав.
ФК: Колхицин после перорального применения хорошо всасывается и его концентрация в плазме крови достигает пика в течение 2 часов. Однако, следует помнить, что уровень колхицина в плазме не позволяет контролировать его эффективность – действие колхицина определяется исключительно его концентрацией в лейкоцитах. Метаболизм колхицина протекает в печени.
ФЭ: Колхицин облегчает боль и воспаление при приступе подагрического артрита. Действие колхицина уникально по своей точности и избирательности – он устраняет боль и воспаление, которые вызваны исключительно подагрой и не способен купировать суставные боли другого происхождения. Иногда эту избирательность действия колхицина используют с диагностическими целями для терапии ex juvantibus.
Эффект колхицина развивается у 75% лиц в течение 12-24 часов и выражен тем сильнее, чем раньше после начала приступа был введен колхицин.
Для колхицина характерны и некоторые другие эффекты:
Он снижает температуру тела.
Колхицин нарушает синтез амилоида и коллагена в соединительной ткани.
Показания к применению и режимы дозирования:
Купирование острого приступа подагры. Колхицин назначают внутрь. Первая доза 0,5 мг, затем по 0,25-0,5 мг каждые 2 часа, но не более 6 мг/сут. Следует помнить, что летальная доза колхицина составляет 8 мг/сут. Как правило, у 95% пациентов, достаточной оказывается доза 0,5-1,0 мг/сут.
Длительное лечение подагры (профилактика приступа подагры). Используют минимально возможные дозы, т.е. такие дозы, которые еще позволяют предотвратить возникновение приступов. Эти дозы могут составлять от 0,5 мг 2 раза в неделю, до 0,5-1,0 мг/сут. Больным подагрой следует помнить, что при любом плановом хирургическом вмешательстве для профилактики приступа подагры им следует принимать колхицин по 0,5 мг 3 раза в день за 3 суток до операции и в течение 3 суток после нее.
Колхицин применяется также для лечения периодической болезни (семейной средиземноморской лихорадки). Периодическая болезнь – наследственное заболевание, связанное с рецессивным геном в 16 хромосоме. Оно возникает преимущественно у представителей «древних наций» — армян, арабов, евреев и проявляется приступами болей в грудной клетке и животе, повышением температуры и артралгиями. Таких пациентов часто ошибочно оперируют по несколько раз по поводу аппендицита, холецистита, панкреатита и т.п. Однако, приступы заболевания спонтанно разрешаются. По мере течения периодической болезни в почках начинает откладываться особый белок – амилоид, который приводит к развитию тяжелой ХПН.
Причина заболевания до конца не установлена. Полагают, что у пациента имеется аномально высокая активность фермента дофамин--гидроксилазы, которая приводит к избыточному образованию у них норадреналина и октопамина, способствующих синтезу амилоида.
Прием колхицина в дозе 0,5 мг/сут позволяет резко снизить активность дофамин--гидроксилазы и остановить синтез амилоида.
В дозе 0,5 мг/сут колхицин применяют для лечения билиарного цирроза печени. Он позволяет замедлить развитие соединительной ткани в печени и прогрессирование цирроза.
НЭ: Колхицин останавливает деление всех быстро пролиферирующих клеток: кроветворных, эпителия ЖКТ, волосяных луковиц. Это может привести к развитию анемии, тяжелой диареи и язвенно-некротическому поражению ЖКТ. Диарея, вызванная повреждением эпителия, усиливается за счет влияния колхицина на моторные центры ЖКТ и стимуляции его перистальтики.
Колхицин проникает через ГЭБ и оказывает влияние на ЦНС:
Угнетает дыхательный центр;
Повышает активность вазоконстрикторного отдела сосудодвигательного центра и уровень АД;
Усиливает действие веществ, угнетающих ЦНС.
Отравление колхицином развивается при его приеме в дозе более 8 мг/сут. Проявляется геморрагическим энтеритом (боли в животе, кровавая рвота и диарея), жжением кожи, тяжелой дегидратацией и развитием острой почечно-печеночной недостаточности. Весьма характерным признаком является появление восходящего паралича мышц. В тяжелых случаях смерть наступает от угнетения дыхания или острой сердечной недостаточности. Лечение отравления симптоматическое, антидотов нет, гемодиализ неэффективен.
ФВ: драже по 0,5 мг.
Для купирования приступов подагры также используют некоторые НПВС: индометацин, диклофенак, пироксикам, фенилбутазон или прибегают к парентеральному введению глюкокортикостероидов. Данные методы лечения приступа более безопасны, по сравнению с колхицином, хотя их эффективность и несколько ниже.
Аллопуринол (Allopurinol, Purinol)Является изомером гипоксантина. МД: Аллопуринол является конкурентным ингибитором ксантиноксидазы. Он связывается с активным центром фермента и не позволяет ему окислить гипоксантин и ксантин до мочевой кислоты. Сам аллопуринол окисляется чрезвычайно медленно, в процессе его окисления образуется аллоксантин (оксипуринол). Аллоксантин также, подобно аллопуринолу, инигибирует ксантиноксидазу, при этом он выступает в роли неконкурентного ингибитора – соединяется с аллостерическим центром фермента и снижает его сродство к гипоксантину и ксантину.
Т.о. аллопуринол выступает не просто в роли ингибитора фермента, а в роли субстрата «летального синтеза»: ксантиноксидаза сама синтезирует из аллопуринола вещество, которое угнетает ее активность.
После применения аллопуринола синтез мочевой кислоты прекращается и метаболизм пуринов заканчивается на стадии гипоксантина и ксантина. При физиологических значениях рН растворимость ксантина в 3 раза, а растворимость гипоксантина – в 30 раз выше, чем у мочевой кислоты. Т.о. у пациента прекращается образование кристаллов уратов в суставах и прогрессирование болезни останавливается.
ФК: Аллопуринол хорошо всасывается после приема внутрь (абсорбция 80-90%). Период полуэлиминации аллопуринола составляет 1-2 часа, при этом он трансформируется в аллоксантин, период полуэлиминации которого 18-30 часов. По своему урикостатическому эффекту аллоксантин несколько уступает аллопуринолу.
Аллопуринол равномерно распределяется по тканям организма за исключением ЦНС (в головном мозге его уровень составляет ⅓ от уровня других тканей). Интересно отметить, что уровень аллопуринола и аллоксантина в плазме абсолютно не коррелирует с его терапевтическим эффектом.
ФЭ:
Урикостатический эффект. Аллопуринол останавливает синтез мочевой кислоты в течение 24 часов после однократного приема. После прекращения курсового лечения эффект сохраняется 3-4 дня. Аллопуринол особенно показан тем пациентам, у которых экскреция уратов с мочой превышает 600 мг/сут (это указывает на избыточное их образование).
Антиоксидантный эффект. Аллопуринол блокирует ксантиноксидазу в ишемизированных тканях и не позволяет в них генерироваться активным формам кислорода (супероксидному и гидроксидному радикалам). Т.о. аллопуринол защищает ишемизированные ткани от повреждения.
Показания для применения. Аллопуринол применяют для планового лечения подагры (профилактика приступов), а также для профилактики развития подагры при цитостатической и лучевой терапии опухолевых заболеваний (т.к. при этом у пациента происходит интенсивный распад нуклеиновых кислот и пуринов с образованием большого количества мочевой кислоты).
Иногда аллопуринол назначают пациентам с мочекаменной болезнью при уратных камнях. Применение аллопуринола позволяет замедлить рост уратных камней, т.к. снижается синтез мочевой кислоты.
Режим дозирования. Прием аллопуринола начинают со 100 мг/сут и при хорошей переносимости каждую неделю дозу увеличивают на 100 мг. Оптимальные дозы составляют:
При легком течении подагры – 100-300 мг/сут;
При среднетяжелом течении – 300-600 мг/сут;
При тяжелой подагре – 700-900 мг/сут.
На фоне лечения аллопуринолом рекомендуется обеспечить суточный диурез на уровне 2 литров, при этом рН мочи желательно удерживать нейтральной или слабощелочной, т.к. это будет способствовать переходу уратов в растворимую форму.
Для профилактики гиперурикемии при лечении опухолевых заболеваний аллопуринол назначают в дозе 600-800 мг за 2-3 дня до начала лечения и продолжают прием в течение всего курса терапии.
НЭ: В целом аллопуринол хорошо переносится и достаточно редко вызывает нежелательные эффекты (3% пациентов).
Аллергические реакции (экзантема, лихорадка) – наиболее часто развиваются в первые 2 месяца лечения.
Диспепсические явления – тошнота, рвота, боли в животе, диарея, повышение уровня ферментов печени.
Транзиторная тромбоцитопения, лейкопения или лейкоцитоз, апластическая анемия.
Провокация острого приступа подагры в начале лечения. Прием аллопуринола приводит к падению уровня уратов в крови, при этом начинается мобилизация мочевой кислоты из подагрических узелков в суставах и других депо. Это вызывает приступ подагры. В связи с такой особенностью лечение аллопуринолом рекомендуют начинать только после ликвидации острого приступа подагры и в первые 2-3 месяца лечения применять НПВС для профилактики острого приступа подагры.
Поскольку аллопуринол блокирует ксантиноксидазу, он будет замедлять метаболизм противоопухолевых средств из группы аналогов пуринов (меркаптопурин, тиогуанин и др.) и увеличивать их терапевтическое и токсическое действие. Поэтому если пациент принимает аллопуринол, то доза таких лекарств должна быть снижена на 25-30%.
Аллопуринол усиливает нежелательные эффекты непрямых антикоагулянтов, фенитоина, теофиллина, т.к. замедляет их метаболизм. Усиливает депонирование железа в печени.
ФВ: таблетки по 100 и 300 мг.
Пробенецид (Probenecid)Является слабой органической кислотой. МД: Как уже было упомянуто выше, выведение мочевой кислоты в почках после ее фильтрации связано с 2 процессами – реабсорбцией и последующей секрецией.
Пробенецид после введения в организм поступает в кровь и доставляется в почки. Там, путем секреции он поступает в мочу, где переходит в ионизированную форму. Молекулы пробенецида связываются с белками-переносчиками анионов слабых кислот, которые обеспечивают процесс реабсорбции и секреции в мочу органических кислот. После связывания с пробенецидом эти переносчики теряют свою активность.
В малых дозах пробенецид блокирует те переносчики, которые осуществляют процесс секреции мочевой кислоты (они более чувствительны). При этом выделение кислоты в мочу снижается а ее абсорбция из мочи остается высокой. В итоге, уровень мочевой кислоты в организме может повыситься.
В больших дозах пробенецид блокирует переносчики которые осуществляют и реабсорбцию мочевой кислоты. В итоге, после того, как мочевая кислота путем фильтрации попадает в мочу, она уже не способна ее покинуть и экскреция мочевой кислоты возрастает.
ФЭ:
Урикозурическое действие. Пробенецид увеличивает выделение с мочой уратов, поэтому он особенно показан тем пациентам с подагрой, у которых экскреция уратов ниже нормы (менее 300 мг/сут). Поскольку выделение мочевой кислоты увеличивается, запасы уратов и их уровень в крови понижаются.
Пробенецид нарушает выведение лекарственных средств, которые, будучи слабыми кислотами, удаляются путем секреции в мочу или желчь. К таким лекарственным средствам относятся -лактамные антибиотики, рифампицин. Поэтому, если применять пробенецид вместе с этими антибиотиками их концентрация в организме и противомикробное действие усиливаются.
Показания к применению и режим дозирования:
Профилактика приступов подагры у пациентов, со сниженной секрецией уратов (менее 300 мг/сут). Лечение начинают с приема в дозе 250 мг 2 раза в день. При хорошей переносимости дозу повышают до 500 мг 2 раза в день. В последующем дозу повышают на 500 мг каждый месяц (максимально допустимая доза 2000 мг/сут). Если в течение 6 месяцев приступов подагры не было, дозу пробенецида можно понижать на 500 мг каждые полгода до минимально эффективной.
Для усиления антибактериального эффекта пенициллиновой или рифампициновой терапии, продления эффекта антибиотиков (удлинения интервала между введением антибиотика) пробенецид принимают по 500 мг 4 раза в сутки у взрослых и в дозе 25 мг/кг веса у детей массой менее 50 кг.
НЭ:
Диспепсические расстройства: тошнота, рвота, анорексия, болезненность десен. Возникают у 2% пациентов.
Аллергические реакции в виде лихорадки, зуда, крапивницы. Возникают у 2-4% пациентов.
У 10% пациентов развивается обострение подагры в начале терапии.
Пробенецид нарушает транспорт анионов через ГЭБ, в т.ч. и моноаминов, -лактамных антибиотиков. Поэтому применять его для продления действия антибиотиков у лиц с инфекционными поражениями ЦНС нерационально.
ФВ: таблетки по 500 мг.
Сульфинпиразон (Sulfinpyrazone, Anturan)Является производным НПВС фенилбутазона. Обладает урикозурическим действием (механизм которого идентичен действию пробенецида), а также антиагрегантным эффектом. Более подробно о данном лекарственном средстве будет рассказано в разделе, посвященном антиагрегантным средствам.
Сульфинпиразон применяется для лечения подагры в дозе 100-200 мг 2 раза в день. Каждую неделю дозу повышают на 100 мг. Эффективная доза составляет 200-800 мг/сут. Интересно отметить, что сульфинпиразон оказывает аддитивный эффект в отношении урикозурического действия пробенецида, но антагонистический в отношении урикозурического эффекта высоких доз салицилатов.
ФВ: драже по 200 мг; таблетки по 100 мг.
Бензбромарон (Benzbromarone)МД: По своему действию бензбромарон отличается от вышеописанных урикозурических средств:
Бензбромарон высокоизбирательно блокирует уратный транспортер, который обеспечивает реабсорбцию уратов. Он не влияет на секрецию уратов и не нарушает ее в отличие от пробенецида и сульфинпиразона. Кроме того, бензбромарон не влияет на секрецию и абсорбцию других анионов.
Бензбромарон в высоких дозах блокирует активность фосфорибозил пирофосфат синтазы, что приводит к снижению синтеза пуринов denovo, а значит и уменьшает, в конечном итоге, образование мочевой кислоты.
Полагают, что в печени бензбромарон образует активные метаболиты – бензурон и бромбензарон, с которыми связан основной терапевтический эффект лекарства.
ФЭ: Бензбромарон сочетает в себе урикозурическое и урикостатическое действие. Эффект лекарства развивается только через 24 ч, что связано с необходимостью синтеза в печени фармакологически активных метаболитов лекарства.
Применение и режимы дозирования. Для профилактики приступов подагры у лиц со сниженной секрецией уратов бензбромарон применяют по 50-200 мг/сут. По эффективности урикозурического действия бензбромарон превосходит эффект пробенецида и сульфинпиразона.
НЭ: Возможно развитие кожных аллергических реакций, обострение течения подагры в начале лечения.
При лечении урикозурическими средствами следует помнить о том, что повышение секреции уратов с мочой приводит к тому, что они могут выпадать в ней в виде кристаллов и провоцировать рост уратных камней. Поэтому в течении всего периода лечения пациент должен поддерживать суточный диурез не менее 2 литров, а реакцию мочи в пределах 6,4-6,8 (это будет способствовать лучшей растворимости уратов).
ФВ: таблетки по 100 мг.
Комбинированные препараты
Алломарон (Allomarone)– комбинорованный препарат, представляет собой сочетание урикостатического средства аллопуринола и урикозурического средства бензбромарона.
Уродан (Urodanum)Соль, представляющая собой смесь пиперазина фосфата, гексаметилентетрамина, натрия и лития бензоата, натрия гидрофосфата, натрия гидрокарбоната, кислоты виннокаменной и сахара. Полагают, что пиперазин и литий образуют с мочевой кислотой легкорастворимые мицеллы и способствуют ее выделению. Применяют внутрь по 1 чайной ложке порошка, растворенного в ½ стакана возы 3-4 раза в день перед едой.
1Подробнее о классификации поливитаминных средств и определении понятий, используемых для этой группы лекарств будет рассказано в соответствующем разделе.
2То есть исследование в котором ни пациент, ни врач до окончания эксперимента не знали, какое лекарство принимал пациент – аскорбиновую кислоту или плацебо.
3
20
Витаминоподобные вещества
Витамин B11 является производным от аминокислоты, ее белковой части. Название карнитин происходит от того, что он был впервые выделен из мяса (Carnis) в 1905 году. Отношение левокорнитина к группе витаминов достаточно условно, поскольку человеческий организм синтезирует его самостоятельно. Только во время некоторых заболеваний или патологических состояний появляется потребность в этом микроэлементе.
В современной медицине витамин B17 (Лаетраль, Амигдалин) применяется в альтернативных методах борьбы с онкозаболеваниями. Амигдалин – это природное вещество, содержащееся в пищевых продуктах. Его действие распространяется на раковые клетки, уничтожая их.
Витамин B15 (пангамовая кислота) была впервые выделена из семян абрикоса в 1938 году Эрнстом Кребсом. В 1943 году в описании к фармацевтическому препарату было указано, что пангамовая кислота имеет детоксикационное действие и полезна для кожи, дыхательной системы, нервной системы и суставов. Братья Кребс назвали это соединение пангамовой кислотой, потому что это было вездесущим веществом и сконцентрированным в семенах (пан означает «универсальный» и gamic означает «семя»).
Витамин B13 имеет химическое название оротовая кислота и синтезируется природной флорой кишечника. На сегодняшний день этот витамин еще полностью не изучен. Оротовая кислота является одним из промежуточных соединений в пирамидиновом метаболизме. Витамин B13 принимает участие в образовании нерастворимых неорганических солей – оротатов.
Витамин B8 (инозитол, инозит, мезоинозит) представляет собой химическое соединение, которое широко вырабатывается в фармацевтической промышленности для использования в медицине. Это соединение имеет важное значение для различных процессов в организме. Хотя организм и способен производить инозитол, но при определенных обстоятельствах эффективность этого процесса может понижаться. Потому рекомендуется получать витамин B8 из внешних источников.
Примечательно, что витамин P по многим причинам не является витамином сам по себе. Он включает в себя разные биофлавоноидов. Это говорит о широком действии витамина.
Витамин Р был обнаружен ученым Альберт Сент-Дьердьи в 1936 году, получившим Нобелевскую премию за это открытие. Витамин Р также известен как флавоноиды.
Витамин N (липоевая кислота, тиоктовая кислота) является мощным средством для выведения свободных радикалов, которая изучается и исследуется для лечения и предотвращения развития заболеваний. Научные труды описывают, что снижение окислительного стресса приводит к удалению из организма токсинов, вызванных химическим воздействием, радиацией, и алкоголем.
Полиненасыщенные жиры (витамин F) могут оказывать благоприятное воздействие на сердце, когда употребляются в умеренных количествах и когда используется для замены насыщенных жиров и транс-жиров в ежедневном рационе. Маслосодержащие полиненасыщенные жирные кислоты, как правило, сохраняются в жидком состоянии при комнатной температуре, но при охлаждении начинают светиться. Оливковое масло является примером такого типа масла, которое содержит мононенасыщенные жиры.